亲核加成反应

亲核加成反应 　　亲核加成反应是由亲核试剂与底物发生的加成反应。反应发生在碳氧双键、碳氮叁键、碳碳叁键等等不饱和的化学键上。最有代性的反应是醛或酮的羰基与格氏试剂加成的反应。 　　RC=O + R'MgCl → RR'C-OMgCl 　　再水解得醇，这是合成醇的良好办法。在羰基中，O稍显电负性；在格氏试剂中，C-Mg相连，Mg稍显电正性，C是亲核部位。于是格式试剂的亲核碳进攻亲电的羰基碳，双键打开，新的C-C键形成。 　　水、醇、胺类以及含有氰离子的物质都可以与羰基加成。碳氮叁键(氰基)的亲核加成主要表现为水解生成羧基。 　　此外，端炔的碳碳叁键也可以与HCN等亲核试剂发生亲核加成，如乙炔和氢氰酸反应生成丙烯腈(CH2=CH-CN)。 　　其他重要的亲核加成反应有：麦克尔加成、醇醛加成/缩合、Mukaiyama反应等等。 麦克尔加成（Michael reaction） 碳负离子和α,β-不饱和羰基化合物的共轭加成。 最有价值的有机合成反应之一，是构筑碳-碳键的最常用方法之一。有时也称为1，4-加成、共轭加成。是亲核试剂对α,β-不饱和羰基化合物发生的β位碳原子发生的加成反应。在逆合成中属于亲核试剂对a3合成子发生的反应。 历史 麦克尔加成反应是有机化学中的经典反应。由旅欧的美国留学生阿瑟·麦克尔于1887年发现并做了系统研究。在二十世纪前半叶的合成实践中被大量运用于天然产物和药物的合成。 反应机理 麦克尔加成在立体化学上属于区域选择性反应。亲核试剂2优先进攻β-的碳原子，生成一个烯醇盐中间体4，后者在后处理步骤中被质子化，生成一个新的饱和的羰基化合物。 应用 在有机合成中利用不同的亲核试剂，可以方便的生成碳碳键，碳氧键，碳氮键，碳硫键，碳硒键，等等。当麦克尔加成与羟醛反应串联起来的时候就产生了有机合成上著名的“罗宾逊成环反应”。后者最大的用处是用来合成维兰德-米歇尔酮。这个酮则是类固醇类药物人工合成的基础，也是近现代许许多多萜类天然产物人工合成的重要原料。比如可以用来合成抗癌药物紫杉醇。 Aldol反应（Aldol Reaction)即羟醛缩合/醇醛缩合反应。 具有α-Ｈ的醛，在碱催化下生成碳负离子，然后碳负离子作为亲核试剂对醛酮进行亲核加成，生成β－羟基醛，β－羟基醛受热脱水成不饱和醛。在稀碱或稀酸的作用下，两分子的醛或酮可以互相作用，其中一个醛（或酮）分子中的α-氢加到另一个醛（或酮）分子的羰基氧原子上，其余部分加到羰基碳原子上，生成一分子β-羟基醛或一分子β-羟基酮。这个反应叫做羟醛缩合或醇醛缩合。通过醇醛缩合，可以在分子中形成新的碳碳键，并增长碳链。 分子间的羟醛缩合经常被用来合成一些β-羟基化合物，如1，3-丙二醇、l，3-丁二醇和新戊二醇等。其可作为进一步生产香料、药物等多聚物或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)和聚对苯二甲酸丙二醇酯(PTT)等高聚物的单体；缩合脱水产物α，β-不饱和醛氧化得到相应的可广泛用作精细化工生产原料的羧酸，如2，2-二羟甲基丙酸可用作水性氨脂扩链剂以及制备聚酯、光敏树脂和液晶，2-甲基-2-戊烯酸是具有水果香味的食用香料，可广泛用于食品加工业和其它日化香精产业；此外，α，β-不饱和醛完全氢化时得到饱和伯醛，可用作溶剂或制造洗涤剂、增塑剂。 羟醛缩合反应的机理 羟醛缩合反应是指含有活性α氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯等，在催化剂的作用下与羰基化合物发生亲核加成，得到α-羟基醛或酸。有α氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯分子中，由于羰基的吸电子诱导作用以及碳氧双键和α碳上碳氢σ键之间的σ-π超共轭效应，使得α碳上氢上的电子云密度较低，具有较强的酸性和活性。 羟醛缩合反应既可以在酸催化下反应，也可以在碱催化下反应。 在酸催化下，羰基转变成烯醇式，然后烯醇对质子化的羰基进行亲核加成，得到质子化的β-羟基化合物。由于α氢同时受两个官能团的影响，其化学性质活泼，在经质子转移、消除可得α，β-不饱和醛酮或酸酯。 在碱性催化剂下，首先生成烯醇负离子，然后烯醇负离子再对羰基发生亲核加成，加成产物再从溶剂中夺取一个质子生成β-羟基化合物。得到的β-羟基化合物在碱作用下可失水生成α，β-不饱和醛酮或酸酯。 故羟醛缩合从机理上讲，是碳负离子对羰基碳的亲核加成。烯醇负离子具有两位反应性能，一种是碳负离子进行亲核加成，另一种是氧负离子进行亲核加成。一般来说，碳负离子的亲核性能强，氧负离子的碱性强，故在亲核反应是，主要是碳负离子作为亲核试剂去进攻。 羟醛缩合反应的分类 羟醛缩合反应可分为自身缩合和交叉缩合。 自身缩合可以是分子间的，也可以是分子内的。醛分子间的自身缩合平衡常数较大，故反应可顺利进行，反应条件也较温和，故可用于合成特定的醛。酮分子间的自身缩合平衡常数很小，故需要采用特殊的方法是反应向右推动，如加入催化剂、强碱环境，或是用索氏提取器分离产物。一般来说，此类反应的产率较低，应用不多。 当分子内既有羰基又有烯醇负离子时，可发生分子内的羟醛缩合反应，得到关环产物。特别是合成五、六元环时，反应顺利，产率较高。该反应被广泛用于制备α，β-不饱和环酮。 有机合成中应用最多的是交叉羟醛缩合，即利用两个不同的醛或酮进行混合羟醛缩合反应，可得到α，β-不饱和醛酮。如果两反应物都有活泼的α氢，将得到四种混合产物，若产物难以分离，这就没有多大的利用价值。为了解决这个问题，一般是使其中一种不含有活泼的α氢。 另外当发生的是不对称的羟醛缩合反应时，一般有两种反应进行定向缩合。一种是将底物酮转变成烯醇的形式进行反烯醇负离子应，如Mukaiyama反应，即三甲基氯硅烷与烯醇形成硅醚，把烯醇的双键固定，分离后再与醛或酮反应。或者用LDA将不对称酮大部分转变成动力学控制的烯醇负离子，再用三甲基氯硅烷分离。另一种是有机小分子的不对称催化反应，催化剂的选择至关重要，选择合适的催化剂可以大大提高反应的选择性。对于反应所使用的催化剂,根据其所具有的酸碱活性中心,可分为酸性催化剂、碱性催化剂、酸碱催化剂。 除了醛酮外，其他含有活泼α氢的化合物也能形成碳负离子，从而与醛酮的羰基发生亲核加成。如：Perkin反应，即在碱性催化剂的作用下，芳香醛与酸酐在相应的羧酸钠(钾)盐存在下生成α，β-不饱和芳香酸。如：Knoevenagel反应和Darzen反应。 常用的催化剂 常用的酸性催化剂有(VO)2P2O7、α-VOPO4、铌酸和MFI沸石等。在酸性催化剂的阳离子活性中心醛羰基活化形成烯醇正碳离子从而发生缩合反应。 羟醛缩合反应中经常采用的碱性催化剂,其包括碱性化合物(碱金属或碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐和羧酸盐)、有机胺类化合物以及阴离子交换树脂等。羟醛缩合反应所选用的碱性催化剂,可以是弱碱(如碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠),也可以是强碱(如氢氧化钠、氢氧化钙、氢化钠、醇钠等)。前者一般用于活性较大的醛之间的缩合,产物多为β 羟基化合物;后者则用于活性较小、空间位阻大的醛或酮之间的缩合,且反应多在非质子极性溶剂中进行。 酸碱催化剂同时具有酸性碱性活性中心,如一些二元氧化物或者水滑石等,适用于气相羟醛缩合反应,也可用于液相羟醛缩合反应,近年来随着其相关研究的发展,酸 碱催化剂在羟醛缩合反应中的应用越来越受到重视。Ai在用各种氧化物催化气相羟醛缩合反应的研究过程中,发现催化剂的活性和选择性是由催化剂的酸碱平衡所决定的,认为羟醛缩合反应主要是由碱性活性中心催化的,同时需要有酸性活性中心促进缩合反应的进行。但是如果催化剂中所含酸性氧化物比例过高,会降低催化剂的碱性,导致催化剂失活,如何合理选择酸碱活性中心的数目比例是应用两性催化剂的关键。 缩合反应 羟醛缩合反应 为醛、酮或羧酸衍生物等羰基化合物在羰基旁形成新的碳-碳键,从而把两个分子结合起来的反应。这些反应通常在酸或碱的催化作用下进行。一个羰基化合物在反应中生成烯醇或烯醇负离子后进攻另一个羰基的碳原子,从而生成新的碳-碳键。最简单的例子是乙醛的羟醛缩合反应，产物3-羟基丁醛有可能进一步失水而成2－丁烯醛,酸催化有利于失水反应的进行。由乙醛生成 2－丁烯醛的反应是羰基与亚甲基发生缩合的例子，这类缩合都以羟醛缩合的形式开始，并随即失水而得碳－碳双键的产物。 克莱森缩合反应 含有α-活泼氢的酯类在醇钠、三苯甲基钠等碱性试剂的作用下，发生缩合反应形成β-酮酸酯类化合物，称为克莱森缩合反应，反应可在不同的酯之间进行，称为交叉酯缩合；也可将本反应用于二元羧酸酯的分子内环化反应，这时反应又称为迪克曼反应(Dieckmann reaction)。例如 ， 乙酸乙酯在乙醇钠作用下生成乙酰乙酸乙酯。 珀金缩合反应 芳香醛与脂肪族羧酸酐在相应羧酸钠作用下生成肉桂酸型化合物。 苯偶姻缩合反应 芳香族醛在氰化钾作用下发生两分子缩合，生成苯偶姻类化合物。 斯托贝缩合反应 醛或酮与丁二酸酯在强碱作用下生成2-亚烷基丁二酸衍生物。 偶姻缩合反应 羧酸酯与钠发生双分子还原，生成偶姻类化合物。如以适当的链状二元羧酸酯为原料，通过这个反应，使发生分子内偶姻缩合，能制得中环化合物。 曼尼希反应 醛或酮与甲醛和二级胺或一级胺在弱酸性条件下发生氨甲基化反应。应用这个反应可在很温和的条件下合成一些复杂的、原仅天然存在的有机含氮化合物。例如，用等摩尔的丁二醛 、 3-戊酮二酸和甲胺的稀溶液 ， 在35℃、pH＝5的条件下缩合，生成托品酮。 维蒂希反应 醛或酮与维蒂希试剂发生缩合，是合成烯烃的重要方法。 乌尔曼缩合反应 　　    INCLUDEPICTURE "http://imgsrc.baidu.com/baike/abpic/item/245e8bca6a504ebcc8176870.jpg" \* MERGEFORMATINET 苯偶姻缩合反应 卤代芳烃在铜粉(或氯化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜等)存在下与芳胺反应，生成高一级芳胺。当卤代芳烃有吸电子基团和芳胺有给电子基团，则有利于反应进行。除芳胺外，其他的亲核试剂如酚、硫酚等也能参与本反应。可利用本法由芳胺制备高一级的芳胺。 罗宾森增环反应 烯醇负离子或其他负碳离子（如CN-）在碱性条件下进攻α，β－不饱和羰基化合物或 α，β-不饱和腈等亲电共轭体系时，负碳离子进攻β-碳原子并发生 1,4－加成。这类反应称为迈克尔加成反应    HYPERLINK "http://baike.baidu.com/image/c87c6ecff95c7607f9dc6173" \t "_blank" INCLUDEPICTURE "http://imgsrc.baidu.com/baike/abpic/item/c87c6ecff95c7607f9dc6173.jpg" \* MERGEFORMATINET 偶姻缩合反应 通过迈尔克反应得到的产物为1,5－二酮时,可使之发生分子内羟醛缩合，从而形成一个环己烯酮环系，称为罗宾森增环反应。 达村斯缩合反应 醛或酮与 α－卤代羧酸酯在强碱作用下发生类似于羟醛缩合的反应后，失去卤离子而得到α,β-环氧羧酸酯。它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。    HYPERLINK "http://baike.baidu.com/image/8759287aca18a3d72f73b34c" \t "_blank" INCLUDEPICTURE "http://imgsrc.baidu.com/baike/abpic/item/8759287aca18a3d72f73b34c.jpg" \* MERGEFORMATINET