“生物靶区”对肿瘤放射治疗带来的新希望与挑战

*:通讯作者，wenhuili64@yahoo.com.cn 云南省肿瘤医院、昆明医学院第三附属医院 云南昆明 650118 1 “生物靶区”对肿瘤放射治疗带来的新希望与挑战 昆明医学院第三附属医院、云南省肿瘤医院云南昆明 650118 李文辉* 隋军 秦继勇 关键词：放射治疗 生物靶区 生物学影像 正电子断层扫描 New Hopes and Challenges from Biological Target Volume for Radiation Therapy Li Wenhui, Sui Jun, Qin Jiyong （Yunnan Cancer Hospital、The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical College, Kunming Yunnan 650118, China） Key Words: Radiation Therapy; Biological Target Volume; Biological Imaging; Positron Emission Tomography 传统的放射治疗学，从诊断、分期、治疗、监测和预后评估均建立在 X 线、 CT、MRI、B 超等影像检查基础之上。由于影像学和数字化技术的进步，高清晰度检查 和三维重建已经能够真实地再现肿瘤 GTV（Gross Tumor Volume）及其解剖比邻和空间 关系，这既是所谓的“解剖影像”。 随着分子生物学对肿瘤生物学行为研究的日益深入，核医学和显像技术的发展，产 生了对组织和细胞代谢、增殖、乏氧状态乃至基因表型提供更好影像的手段，如单光子 发射计算机断层(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)、正电子断层扫 描（Positron Emission Tomography，PET）、核磁波谱（Magnetic Resonance Spectroscopy ， MRS）等等，可以更全面地了解肿瘤和正常组织的功能状态，即功能影像或生物学影像， 导致了“生物靶区(Biological Target Volume, BTV)”及肿瘤生物靶向放射治疗（Tumor Biology-Guided Radiotherapy）等概念形成[1]，势必给肿瘤放射治疗，乃至综合治疗、评 估及预后带来新的方向。 一、 以解剖影像为基础的放射治疗的新突破和问题 *:通讯作者，wenhuili64@yahoo.com.cn 云南省肿瘤医院、昆明医学院第三附属医院 云南昆明 650118 2 放射治疗在历经 90 年艰辛的 2D技术后，终于在上世纪 80 年代起进入了 3D技术的 飞速发展时期，新技术不断推陈出新。首先是CT模拟定位和 3D放射治疗计划系统逐渐 取代或较多地取代了常规 2D放疗，在世界范围内基本上成为临床实践中的放疗技 术[2,3]。90 年代以来，计算机控制的多叶光栅准直器使用，使得放疗计划和投照系统剂 量精确化，肿瘤靶区内剂量呈理想分布，即调强放疗（Intensity-Modulated Radiation Therapy，IMRT），可以严格实现不同凸凹形态的靶区高剂量适形，而且很好地避免照射 特异敏感的正常组织，在欧美很快得到大量应用。新世纪后，我国各大肿瘤医院和三级 综合医院肿瘤放疗专科也普遍开展。2001 年全国无CT模拟定位机，2006 年达到 214 台， 开展调强放疗机构达到 115 个[4]，进入了精确定位、精确计划、精确治疗的精确放疗时 代。随后，为了解决分次治疗的摆位误差、分次间（Interfraction）和同一分次中 （Intrafraction）的靶区移位、变形、运动及与危及器官的位置关系变化，通过在线校 位、自适应放疗、屏气、呼吸门控、四维放疗和实时跟踪等技术，解决了运动靶区准确 适形的治疗问题，即是图像引导放疗（Image-Guided Radiotherapy, IGRT），代表着解剖 影像为基础的X线放射治疗进入了理想的境界。 然而，在解剖影像为基础的放射治疗靶体积定义中，肿瘤所见 CT 依赖于不同组织 密度的差异，MRI 依赖于磁性的不同，在炎症、手术、放化疗后等非肿瘤组织中可见相 似的影像学表现。如果生物学改变未影响到形态学变化，就不至于影响解剖影像。当肿 瘤基本结构没有解剖学变化、肿瘤和正常组织密度、磁性或增强对比相似的时候，解剖 影像就不能很好地呈现肿瘤的大小和范围。解剖影像还无法给出肿瘤的乏氧、增殖、凋 亡等重要生物学特性，对治疗后的疤痕形成、非活性组织残留判断也不满意。因此，以 CT、MRI 解剖影像作为放射治疗靶区的指示是不足以定义肿瘤的靶区和对治疗后疗效 进行评价的。这是放射治疗 4D 精确照射技术与肿瘤靶区不精确确定和治疗评价的矛盾 及尴尬之处，也正是“生物靶区”的使命所在。 此外，在行靶区准确性、均匀性高剂量精确治疗的同时，伴随 3DCRT，特别是 IMRT、 IGRT 而来的是，要以更多体积的正常组织和更多的全身照射剂量为代价。当高能量 X 射线（＞10 MV）治疗时，还伴有散射中子线对人体的损害，这些将导致第二肿瘤发生。 二、 生物靶区概念带来放射治疗的变化 生物靶区 (Biological Target Volume, BTV) 系指由一系列肿瘤生物学因素决定的靶 *:通讯作者，wenhuili64@yahoo.com.cn 云南省肿瘤医院、昆明医学院第三附属医院 云南昆明 650118 3 区内放射敏感性不同的区域。这些因素包括：乏氧及血供、增殖、凋亡及细胞周期调控、 癌基因和抑癌基因改变、浸润及转移特性等。它既包括肿瘤区内的敏感性差异，也应考 虑正常组织的敏感性差异，而且均可通过分子影像学技术进行显示，即所谓的“生物影 像”。目前应用最广泛的生物影像技术是正电子断层扫描（Positron EmissionTomography， PET），它可以通过不同的核素示踪剂显示肿瘤细胞生物标志物在葡萄糖代谢、氨基酸转 运、蛋白质合成、DNA合成、细胞增殖、受体表达、凋亡诱导和细胞乏氧等微环境方面 的变化，用以了解肿瘤细胞生物标识物特性、细胞活性和生存环境，对肿瘤诊断、分期、 再评价、生物异质性和优化放疗计划提供关键信息[5]。 临床研究和META显示PET生物影像在肺癌[6,7]、食管癌[8, 9]、淋巴瘤[10]和头颈 部肿瘤[11,12]等分期和临床结果方面，较传统的CT和MRI等影像学检查有更多优势，PET 检查有更好的肿瘤所见，更小的安全边界，较大地改变了放射治疗计划靶区。Vanuytsel 等[13]研究73例非小细胞肺癌手术病人，术前检查PET/CT和CT，在显示纵隔淋巴结GTV 方面，两者结果与手术一致性分别是89%与75%。Dainse [11]对咽喉鳞癌病人术治疗后标 本检查结果与CT、MRI和PET检测的GTV比较发现，没有哪种手段勾画的GTV与肿瘤完 全一致，但PET做出的GTV最接近于病理学GTV，而以CT和MRI做出的GTV平均分别超 过肿瘤真实体积的40%与47%。说明PET生物影像可以缩小照射体积，达到增加靶区照 射剂量，提高局部控制率，减少正常组织放射损伤和放疗并发症的发生。通过PET生物 影像最终可以精确地定义生物靶区，很好地适应IMRT、IGRT、ART等成熟的3D和4D精 确照射技术。 目前PET检测中使用最多的示踪剂是 18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)，显示肿瘤负荷和 克隆密度，其他还有乏氧示踪剂 18F-氟米索硝唑（Fluoromisonidazole）、Cu-甲基缩氨基 硫 脲 （ N4-Methylthiosemicarb azone, Cu-ATSM ）， 细 胞 增 殖 示 踪 剂 （5-Bromo-2'-Fluoro-2'-deoxyuridine或 3'-Deoxy-3'-fluorothymidine）和上皮生长因子等受 体表达示踪剂[14~19]。综合运用这些示踪剂可以显示肿瘤内部复杂的生物学变化和对放射 治疗的反应。针对GTV内不同肿瘤生物学变化和放射抗拒性的亚体积及部位采用调强放 疗（IMRT）等方式予以更高的剂量，就是“剂量描绘”（Dose Painting）调强放疗 [20～21]。 实质是以放射生物原理在生物靶区概念指导下除利用生物功能影像描述肿瘤总体GTV 轮廓部位外，更加关注GTV内的肿瘤亚靶体积（Subvolumes of Tumour like Target），对 肿瘤组织不均质的内部进行剂量不均匀照射。如在乏氧等肿瘤内部放射抗拒性高的部位 *:通讯作者，wenhuili64@yahoo.com.cn 云南省肿瘤医院、昆明医学院第三附属医院 云南昆明 650118 4 得到高剂量照射，而放射敏感区域接受常规或更低剂量照射；或是放射抗拒区域实行图 像引导的立体定位放射治疗和大分割照射使得局部控制率大幅度提高。近几年，“剂量 描绘”照射方法已经得到较好的实践[22]。 另外部分非小细胞肺癌[23,24]、食管癌[8, 9]和淋巴瘤[10]GTV研究结果则显示，PET/CT 较CT也有扩大、增加的表现，这主要见于PET发现了常规未发现的远处转移病灶和淋巴 结显像增多，以致部分病人改变分期、修改治疗计划，从辅助根治性放疗转变为姑息性 治疗。 显然，经过 PET/CT 生物影像的检查，无论放射靶区的扩大或减小，总的结果是放 射靶区与手术、病理检查的一致性和精确性明显提高。所以，广义上讲，生物影像技术 和生物靶区的概念不尽涉及生物适形调强放疗，还将会影响到整个肿瘤学中分期、综合 治疗计划、治疗评价和随访全过程。 三、 传统放射治疗面临的挑战 严格地说，肿瘤放射治疗学是肿瘤综合治疗中，以临床肿瘤学为基础，放射物理学、 放射生物学为原理，在影像学指导下的一门局部治疗的临床实践学科，每一个环节学科 的变化都应该影响到最终的临床实践。首先，在生物影像技术指导下，临床肿瘤学从范 围和性质上都得到更加深入和广泛的认识，无疑涉及到整个临床肿瘤学生物学行为、病 情评价和预后评估体系。由于循証方法与手段更加先进、灵敏和特异，循証医学为基础 的规范化肿瘤综合治疗原则面临新的考验，既往临床循証试验结论并不包含新手段的检 查结果，其对肿瘤评估和治疗的指导作用，需要新的循証依据。 其次，随着 IMRT、IGRT、立体定向放射手术（Stereotactic Radiosurgery, SRS）和 立体定向体部放疗（Stereotactic Body Radiotherapy, SBRT）等更多 3D、4D 精确放射投 照技术进入临床应用，为放射肿瘤临床提供了更多的治疗选择，结合精确的生物靶区定 义，对传统放射治疗分割方式、剂量、剂量率效应均会产生很大的影响。质子等带 电重粒子在生物影像指导下的治疗需要不断积累经验。多年来，在 2D 时代形成了传统 放射治疗经典的常规分割、5 天治疗和初步确立的超分割、加速超分割等放射治疗方式， 而由于 GTV 内亚靶区和“剂量描绘”要求靶区剂量的个体化和正常组织照射体积涉及 越来越少，会有更多新的照射方式产生，甚至会引起对“4R”、早晚反应组织、单击- 多靶模式等放射生物学核心概念更多的深层次认识。 *:通讯作者，wenhuili64@yahoo.com.cn 云南省肿瘤医院、昆明医学院第三附属医院 云南昆明 650118 5 再有，曾经以解剖影像为基础的疗效评价，在功能影像和生物靶区广泛应用后同样 需要更新目前的评价标准。不容忽视的事实还有，应该充分考虑到医疗与经济承受能力 的匹配，迅速更新的生物影像检查设备与昂贵的引进、使用费用，使得现阶段 PET/CT 等在我国不可能较大规模普及，在及时掌握最新技术和知识的同时，也许需要建立不同 层次的标准和指南。 四、 结语 尽管PET、功能（fMRI）和磁共振波谱（MRS）等的生物影像技术已经将肿瘤放射 治疗学导入到为生物靶区和生物适形个体化靶区放射治疗的时代，特别是PET体现了对 肿瘤部位和生物学特征的显像，但仅仅是一个新的起点，仍然需要更加真实、完整反应 临床治疗前后生物学影像，并且价格低廉，易于推广的技术。正如Purdy JA 所说：坚信 新一代放射肿瘤临床工作者和科学家会有特别的机会以低廉的费用来极大提高肿瘤放 射治疗的疗效，这样才可能使得高质量的放射治疗遍及世界[2]。 作为生物靶区指导下的生物适形个体化靶区放射治疗，始终没有改变其作为局部治 疗手段的使命，肿瘤放射治疗医生仍然需要恪守综合治疗原则，要与方兴未艾的靶向治 疗、新一代化疗药物和基因疗法等等其他肿瘤相关学科最新知识有机结合起来才可能探 索更多充满前景的领域。 参考文献 [1] Ling C C, Humm J, Larson S, et al. 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