L_半胱氨酸不对称转化制备D_半胱氨酸新工艺

第 36卷第 5期 2007年 5月 应 　用 　化 　工 App lied Chem ical Industry Vol. 36 No. 5 May 2007 收稿日期 : 2006212218 作者简介 :喻明军 (1980 - ) ,男 ,安徽宁国人 ,东南大学在读硕士研究生 ,师从蒋立建教授 ,从事有机合成和药物中间体的 研究。电话 : 13951782507, E - mail: yuym j127@ gmail. com L 2半胱氨酸不对称转化制备 D 2半胱氨酸新工艺 喻明军 ,蒋立建 ,吴刘洋 ,李建俊 (东南大学 化学化工学院 ,江苏 南京　210096) 摘 　要 :在水杨醛存在下 ,使 L 2半胱氨酸、L 2酒石酸和丙酮在乙酸中加热 ,形成 D 22, 22二甲基四氢噻唑 242羧酸 2L 2酒 石酸盐 ,光学纯度 99%以上 ,收率 65. 6%。将该盐在水溶液中水解得到 D 2半胱氨酸 ,收率 (以 L 2半胱氨酸计 ) > 50% ,光学纯度 > 99%。 关键词 : D 2半胱氨酸 ; L 2半胱氨酸 ; L 2酒石酸 ; 2, 22二甲基 242四氢噻唑 242羧酸 ;不对称转化 中图分类号 : TQ 460. 4　　　文献标识码 : A　　　文章编号 : 1671 - 3206 (2007) 05 - 0488 - 03 New process for preparation of D 2cyste ine from L 2cyste ine by asymmetr ic YΒ M ing2jun, J IAN G L i2jian, WU L iu2yang, L I J ian2jun (College of Chem istry and Chem ical Engineering, South East University, Nanjing 210096, China) Abstract:A m ixture of L 2cysteine, L 2tartaric acid and acetone was heated in the p resence of salicylalde2 hyde in the acetic acid to p repare D 22, 22dimethyl242thiazolidinecarboxylic acid, L 2tartarate with the yield of 65. 6%. Hydrolysis of the salt in water p roduced op tically pure D 2cysteine with the yield of 50% , the purity is over 99%. Key words:D 2cysteine; L 2cysteine; L 2tartaric acid; 2, 22dimethyl242thiazolidinecarboxylic acid; asym2 metric transformation 　　近年来 ,对手性药物的研究发现 , D 2半胱氨酸可 以作为合成手性药物的原料 [ 123 ] ,天然的半胱氨酸都 是 L型的 ,而 D 2型的必须人工合成。国内外报道的 D 2半胱氨酸的生产方法一般是先将 L 2半胱氨酸消 旋化 ,然后再拆分 [ 426 ]。氨基酸的消旋大多数是在有 机酸中 ,在醛催化下完成的 [ 7 ]。然而 ,此法不能用 于半胱氨酸的消旋 ,因为其容易和醛环合 ,生成 22取代四氢噻唑 242羧酸。T. Shiraiwa等 [ 829 ]报道了 先制备 D 242四氢噻唑 242羧酸 ,然后再使其和羟胺反 应得到 D 2半胱氨酸的方法。该方法中 , D 2四氢噻 唑 242羧酸开环比较困难 ,同时还会发生消旋化。G. E. Woodward小组和 J. C. Sheehan小组 [ 10 ]研究 明 ,丙酮能够和半胱氨酸反应生成 2, 22二甲基 242四 氢噻唑 242羧酸 ,而 2, 22二甲基四氢噻唑 242羧酸在水 中很容易发生水解生成半胱氨酸 [ 11 ]。 T. Shiraiwa 等 [ 11 ]研究表明 , 2, 22二甲基四氢噻唑 242羧酸在乙酸 和丙酮的混合溶液中能够发生消旋 ,水杨醛的存在 能够加速消旋 [ 12 ]。T. Shiraiwa[ 9 ]根据前述研究结 果 ,研究并报道了以 DL 2半胱氨酸为原料 ,以 L 2酒石 酸为拆分剂 ,经由 2, 22二甲基四氢噻唑 242羧酸不对 称转化生成 D 2半胱氨酸的方法。为了进一步降低D 2半胱氨酸的成本 ,我们研究了以 L 2半胱氨酸为原料直接生产 D 2半胱氨酸的方法。首先把 L 2半胱氨酸、L 2酒石酸和丙酮在乙酸溶液中加热 ,然后再加入水杨醛 ,不对称转化形成 D 22, 22二甲基四氢噻唑 242羧酸 2L 2酒石酸盐 (D 2DMT·L 2TA ) ,然后使 D 2DMT·L 2TA在水溶液中水解 ,得到 D 2半胱氨酸。还研究了催化剂用量、溶剂的种类和用量及反应时间对产物收率及光学纯度的影响。1　实验部分1. 1　试剂与仪器甲醇 99. 9% ,液相色谱 ;乙醇 99. 72% ,冰乙酸99. 5% ,丙酸 99. 0% ,丙酮 99. 5%均为纯 ;水杨醛 98. 0% ,三乙胺 99. 0%均为化学纯 ; L 2半胱氨酸盐酸盐 98. 0% ; L 2半胱氨酸由 L 2半胱氨酸盐酸盐中和制得 ; L 2酒石酸 99. 2%。X24型显微熔点测定仪 ; WAA22A数字旋光仪 ;Perkin2Elmer型红外光谱仪 ;Mercury 300H核磁共振仪。 第 5期 喻明军等 : L 2半胱氨酸不对称转化制备 D 2半胱氨酸新工艺 1. 2　实验方法 1. 2. 1　D 2DMT·L 2TA 的制备 　6. 0 g L 2酒石酸和 4. 8 g L 2半胱氨酸溶于 15 mL冰乙酸和 20 mL丙酮 中 ,加热回流 30 m in,再加入 0. 32 mL水杨醛 ,回流 2～12 h。然后在冰水中搅拌 30 m in,过滤 ,滤饼用 滤液洗涤 3次 ,再用丙酮洗涤至滤液无色 ,滤饼在红 外灯下干燥得 8. 1 g D 2DMT·L 2TA,收率 45% ～ 65. 6%。m. p. 145～146 ℃; [α ]20D + 81. 7 (C 0. 500, 甲醇 ) ; IR ( KB r, cm - 1 ) 3 434 (νOH ) , 3 600～2 700 (νNH2 + ) , 1 708 (νC O ) , 1 630 (νCOO - ) , 1 312, 1 262 (δCH3 ) ; 1 H NMR ( 300 MHz, D2 O,δ) : 1. 66 ( 3H, S, CH3 ) ; 1. 67 ( 3H, S, CH3 ) ; 3. 33 ～3. 52 ( 2H, M , CH2 ) ; 4. 56 (2H, S, 2CH)。 1. 2. 2　D 2半胱氨酸的制备 　取 6. 2 g D 2DMT·L 2 TA,置于 100 mL三口瓶中 ,加入 40 mL蒸馏水 ,加 热回流 1. 5 h,将反应液浓缩至 10 mL,再用三乙胺 调 pH 5. 0,再加入 20 mL乙醇 ,搅拌 10 m in过滤 ,得 到 D 2半胱氨酸 2. 0 g,收率 83. 3% ,以 L 2半胱氨酸计 收率为 54. 6%。m. p. 220～222 ℃; [α ]20D + 16. 4 (C = 2. 0, H2 O ) [文献值 : [α ]20D 为 + 16. 5 (C = 2. 0, H2 O) ]。 反应式如下 : 2　结果与讨论 2. 1　催化剂的用量对不对称转化反应的影响 在 D 2DMT·L 2TA的制备反应中 ,水杨醛在反应 体系中既有加快 2, 22二甲基四氢噻唑 242羧酸消旋 有利的一面 ,又有和半胱氨酸反应生成副产物不利 的一面。因此 ,首先研究了水杨醛用量对产物光学 纯度和收率的影响 ,结果见图 1。反应条件 : L 2半胱 氨酸 0. 04 mol,丙酮 20 mL,冰乙酸 15 mL, L 2酒石酸 0. 04 mol,反应温度 80 ℃,反应时间 10 h。 图 1　水杨醛的用量对 D 2DMT·L 2TA的光学纯度 和收率的影响 Fig. 1　 Influence of dosage of salicylaldehyde on yield and op tical purity of D 2DMT·L 2TA 　　由图 1可知 ,当水杨醛的用量在 10% 范围内 , 其催化是主要作用 ,随着用量的增加 , D 2半胱氨酸光 学纯度增大。但是当水杨醛的用量大于 10% ,副反 应的影响越来越明显 ,产物光学纯度反而有所降低。 2. 2　反应时间对不对称转化和水解反应的影响 反应时间也是影响该反应的重要因素之一 ,时 间对 D 2DMT·L 2TA及 D 2半胱氨酸收率和光学纯度 的影响见图 2。反应条件 : L 2半胱氨酸 0. 04 mol,丙 酮 20 mL,冰乙酸 15 mL, L 2酒石酸 0. 04 mol,水杨醛 0. 004 mol,反应温度 80 ℃。 图 2　反应时间对 D 2DMT·L 2TA和 D 2半胱氨酸收率 和光学纯度的影响 Fig. 2　 Influence of reaction time on the yield and op tical purity of D 2DMT·L 2TA and D 2Cys 　　由图 2可知 ,随反应时间的延长 , D 2DMT·L 2TA 和 D 2半胱氨酸的收率和光学纯度都明显增大 , 8 h 以上达到最佳 ;继续延长反应时间 ,收率和光学纯度 都不再增加。 2. 3　溶剂对不对称转化的影响 溶剂对 D 2DMT·L 2TA的制备也有很大的影响 , 为此 ,我们分别用冰乙酸和丙酸作为溶剂进行了初 步探讨 ,反应条件 : L 2半胱氨酸 0. 04 mol, L 2酒石酸 0. 04 mol,水杨醛 0. 004 mol,反应温度 80 ℃。结果 见表 1。 　　由表 1可知 ,用冰乙酸作为溶剂时 ,收率随着冰 984 应用化工 第 36卷 乙酸的用量的增加是先升高后降低。原因可能是当 冰乙酸较少的时候反应不完全 ,收率不高 ,随着冰乙 酸的用量的增加 ,反应趋于完全 ,收率因此提高 ;但 是 D 2DMT·L 2TA能在冰乙酸中溶解 ,当冰乙酸的用 量超过 15 mL时 ,溶解的 D 2DMT·L 2TA量增多成为 主要因素 ,收率反而开始下降。 由表 1还可知 ,丙酸作为溶剂的时候 ,由于丙酸 溶解半胱氨酸和盐的能力比乙酸差 ,因此丙酸的用 量要比乙酸多 ,当丙酸用量在 25 mL时 , D 2DMT·L 2TA 收率达到最大。考虑溶剂的价格和用量因素 ,我们 选择冰乙酸作为溶剂。 表 1　溶剂对不对称转化的影响 Table 1　Effect of solven t on a symm etr ic tran sforma tion 溶剂 溶剂用量 /mL 光学纯度 /% 收率 /% 冰乙酸 10 98. 1 61. 2 15 99. 9 65. 6 20 99. 2 58. 8 丙酸 15 98. 3 62. 5 20 99. 1 69. 7 25 99. 6 70. 6 30 99. 6 70. 5 3　结论 以 L 2半胱氨酸为原料 ,在 10%水杨醛催化下 , 在冰乙酸和丙酮的混合溶剂中 ,通过不对称转化制 备 D 2半胱氨酸 , 收率和光学纯度分别可达到 54. 60%和 99. 0% ,有望用于 D 2半胱氨酸的工业化 生产。 参考文献 : [ 1 ]　N iwa K, Nakamura M , Ohm iya Y. 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Bull Chem Soc Jpn, 1988, 61: 415824160. 应用化工广告简则 　　《应用化工 》是国内外公开发行的化工科技期刊 ,承接国内外广告。《应用化工 》自创刊以来 ,为数百家 国内外广告客户刊登了数百幅广告 ,收到了满意的宣传效果。《应用化工 》在自己的网页上免费为《应用化 工 》广告客户刊登广告 ,欢迎广大客户直接与杂志社联系广告。 经国家科技部批准 ,《应用化工 》为月刊 ,期刊的时效性更强 ,内容更加丰富 ,更加精彩。为了让更多客 户了解和知晓广告服务标准 ,全面提升企业竞争力 ,树立良好的品牌形象 ,为客户创造更好的经济效益和社 会效益 ,与时俱进 ,竭诚服务。 说明 : (1)《应用化工 》为月刊 ,标准大 16开本 (297mm ×210mm)。 　　 (2)连续刊登 ,价格优惠 ,具体情况可来电来函联系 ,亦可派人接洽商谈。 　　 (3)订立合同后 ,即付款。连续刊登 6次以上者 ,可分 2次付款 ,务请客户支持 ,配合。广告刊出后 ,按 期寄送样刊。 　　 (4)客户临时停止刊登广告 ,如已制版 ,客户需承担和制版费 ;如已印制 ,则按原定标准收费。 　　 (5)为使您了解《应用化工 》,可来函免费赠送样刊供您参阅。 094