重组人生长激素在成人生长激素缺乏症的应用

重组人生长激素在成人生长激素缺乏症的应用 重组人生长激素在成人生长激素缺乏症的 应用 血管病学进展2010年第31卷第3期AdvCardiovascDis,May2010,Vo1.31,No.3 重组人生长激素在成人生长激素缺乏症的应用 ? 479- 李丙蓉郑宏庭杨泉综述李秀钧审校 (1.四川省第四人民医院内分泌科,四川成都610016;2.第三军医大学附属新桥医院内分泌科, 重庆 400037;3.四川省第四人民医院心血管内科,四川成都610016;4.四川大学华西医院内分泌科, 四川 成都610041) ApplicationofRecombinantHumanGrowth HormoneinAdultswithGrowthHormoneDeficiency LIBing—rong,ZHENGHong—ting,YANGQuan,LIXiu-jun (1.DepartmentofEndocrinology,TheFourthPeopleHospitalofS&huanProvince,Chengdu6100 16,China;2.DepartmentofEndo— crinology,XinqiaoHospitalAffiliatedtoeMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China;3.D epartmentofCardiolo— gY,TheFourthPeopleHospitalofSichuanProvince,Chengdu610016,China;4.DepartmentofEndocri nology,WestChinaHospital ofSichuanUnwe~ity,Chengdu610041,China) 文章编号:1004-3934(20t0)03-0479-04中图分类号:Q57511文献标识码:A DOI:10.3969/j.issn.1004—3934.2010.03.044 摘要:近20年来,重组生长激素已可以无限量的制备.近年来的研究已阐明成人生长激素缺 乏的影响及生长激素替代治疗 的益处.成人生长激素缺乏症对人影响最大的是生活质量,骨骼健康及包括血清脂质谱,身体 构成变化的心血管危险因子的改变, 而这也正是生长激素替代治疗获益最显着之处.大量的证据显示了重组人生长激素治疗的 疗效,尤其在改善骨代谢和改善心血管 危险因素等多方面发挥作用,并且是安全的. 关键词:成人生长激素缺乏症;人生长激素替代疗法 Abstract:Limitlesssuppliesofrecombinanthumangrowthhormone(HGH)havebeenavailableforthel ast20years.Duringthispe riod,studieshavecharacterizedtheeffectsofHGHdeficiencyinadultsandthebenefitsofHGHreplacem enttherapy.Theareasofgreatest impairmentandbenefitare:qualityoflife,skeletalhealth,andcardiovascularriskfactors.Byoptimizing HGHreplacementtherapyatvari_ OUSstagesofadultlife,itishopedthatitwillpreventthedevelopmentofosteoporosisandreducethemort alityandmorbidityassociatedwith hypopituitarism.ThebenefitsofHGHtreatmenthavebeenshowntobesustainedoverseveralyears,andt helong—termsurveillanceofpa— tientscontinues. Keywords:aduh—onsetgrowthhormonedeficiency;humangrowthhormonereplacementtherapy 成人生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency, GHD)大概分为两种类型:一种是在儿童期就诊断 GHD,一直延续到成年,占了约2/3,另外一种是成年 发病,约占1/3.首次关于成人GHD替代治疗的研 究?始于1989年,随后关于成人GHD及成人生长 激素替代治疗的研究层出不穷.1996年,生长激素正 式被批准用于严重成人GHD的治疗.成人GHD对人 影响最大的方面是生活质量,骨骼健康及包括血清脂 质谱,身体构成变化在内的心血管危险因子的改变,而 这也正是生长激素替代治疗获益最显着之处J.成 人GHD的血脂谱异常主要现为低密度脂蛋白胆固 醇(LDL—C)和三酰甘油增高,高密度脂蛋白(HDL)降 低.其它的心血管危险因素有内脏脂肪沉积,胰岛素 敏感性降低,糖耐量异常或糖尿病的发病率增加,高血 压病和心功能异常的发病率升高,炎症因子升高.这 些因素导致了成人GHD患者的病死率(特别是女性) 较普通人群增加.因此在成人GHD患者中进行生长 激素(GH)治疗的价值就以心血管益处为中心,特别 是使胆固醇降低最明显,希望以此来降低GHD患者的 病死率. 1成人生长激素缺乏症的诊断 成人GHD的临床表现比较普遍而缺乏特异性. 在儿童期,生长发育迟缓是一个很显着的l临床表现,这 使儿童GHD患者易于被诊断.但成人GHD并不具有 通讯作者:李丙蓉,博士研究生,主治医师,主要研究方向:糖尿病血管并发症的防治.E—mail:libingronglily@163.conTel:028~1611296 ? 480?血管病学进展2010年第31卷第3期AdvCardiova~cDis,May2010,f.31.No.3 这一特征.随着垂体前叶激素缺乏症患者数目的增 加,严重GHD患者数目增多,以至患有2,3种其他垂 体激素缺乏的患者中有98%可能患有严重GHD. 生长激素研究学会(GrowthHormoneResearchSo— ciety,GRS)一致认为以下两类人群具有成人GHD高 发风险:一类是下丘脑一垂体轴功能受损的患者,另一 类即有垂体或蝶鞍肿瘤,垂体手术或放射线治疗,或那 些儿童期患GHD并接受生长激素替代治疗的患者. GRS将胰岛素耐量试验(insulintolerancetest,IrITI1)中 GH分泌峰<3g/L(9mU/L)定义为严重成人GHD. 由于对不同刺激GH分泌反应不一致,GH脉冲式分泌 及测定的不同,目前IrlT被认为是诊断成人GHD 的金.在Ir不试验也有禁忌证,如缺血性心脏疾 病,癫痫症时可使用其它的替代兴奋物质[如左旋多 巴,精氨酸,生长激素释放激素(GHRH),生长激素释 放激素_6(GHRH-6),胰高血糖素,可乐定等].单有 胰岛素样生长因子一l(IGF—1)及胰岛素样生长因子结 合蛋白一3(IGFBP一3)水平的降低仅提示可能有GHD, 但这不能代替GH兴奋试验,必要时还应作其他垂体一 靶腺轴激素水平测定以协助诊断. 我们在解释GH刺激试验结果时应谨慎,因为GH 分泌常受年龄,性别及肥胖程度的影响.其中肥胖是 很重要的影响因素,在大部分GH刺激试验中,肥胖患 者GH分泌减少,这可能影响患者GH替代治疗 的选择,选择了不恰当的GH替代治疗.这在”中间状 态”GHD患者诊断中十分重要,这些患者具有乏力,超 重等特征,被认为具有GH缺乏并需GH替代治疗. 目前并不认可成人起病的特发性GHD的诊断,而在无 垂体病理学依据的情况下该诊断也不能成立. 2成人生长激素缺乏症的影响 2.1成人GHD和生活质量 严重成人GHD对患者的心理健康和生活质量均 有很大影响.患者常主诉乏力,精力不足,情绪障碍和 睡眠质量下降.目前很少研究将GHD患者的生活质 量与正常人群比较.早期研究表明,成人GHD患者较 正常健康人群有更多生理和心理的健康问题:包括精 力不足,情绪障碍,抑郁,孤独等.诺丁汉健康量表显 示,大于30%的GHD患者具有不同程度需要治疗的 心理障碍.有研究对比GHD和糖尿病患者,发现前者 较后者更易出现抑郁,感到心里疲劳,自我认同更少并 易于焦虑. 2.2成人GHD与心血管危险因素 在关于成人GHD的研究中,最引人注目的是血清 脂质谱的变化,未接受GH替代治疗的患者血清总胆 固醇水平较接受GH替代治疗的患者显着升高,特别 是LDL-C显着升高.脂质谱的变化还包括载脂蛋白B 和三酰甘油升高,HDL降低,低密度脂蛋白(LDL)和 HDL的比值升高.当然在有的研究中也发现三酰甘 油和HDL和对照组无显着差异.在日本进行的一项 关于未接受治疗的GHD患者的回顾性研究发现, 4l%有高胆固醇血症,41%有高三酰甘油血症,47% HDL降低,48%LDL水平升高.对药物国际代谢数据 库(KIMS)中1034例成人GHD患者的分析显示:大 约40%的患者LDL—C>4.0mmoL/L,33%的男性患者 和43%的女性患者总胆固醇水平>6.5mmol/L,而 14%的男性患者和36.3%的女性患者HDL<0.9 mmoL/L. 与健康成人相比,成人GHD患者身体脂肪组织增 加,肌肉组织减少,总的机体水分减少,腹腔脂肪沉积 增加,C反应蛋白增高,白介素-l5升高,纤维蛋白分解 受损,室间隔厚度增加众所周知的心向管危险因子 纤溶酶原激活物抑制剂一1(plasminogenactivatorinhibi— tor一1,PAI一1)升高.成人GHD的另一个特征是心 脏的形态和功能发生改变,如左心室壁和室间隔厚度 降低,心肌舒张功能异常.以上这些心血管危险因素 导致了成人GHD患者心血管疾病和脑血管疾病的发 病率较对照组明显升高. 2.3成人GHD与骨代谢 GH在维持骨骼健康中起到重要作用,GH缺乏患 者骨更新和骨密度(BMD)较正常人降低.这些改变 与发病年龄相关,并在青年发病的患者中更为明显,因 为GH在骨的生长中起到重要作用.随着发病年龄的 升高,骨密度减少程度下降,以至>60岁的患者其 BMD与同年龄,同性别的对照人群无明显差别.成人 GHD患者发生骨折的风险增加,同时,临床骨质疏松 症的发病明显增高. GHD除了上述所列举的特征外,还可能影响到机 体的其他方面,引起骨密度降低,红细胞数减少,肾小 球滤过率下降,胰岛素敏感性降低,运动能力下降等. 最近还有报道显示成人GHD患者恶性肿瘤患病率升 古[6] 同0 3生长激素在成人生长激素缺乏症应用的益处 3.1GH替代治疗对心血管危险因素及病死率的影 响 目前大量证据表明GH替代可降低成人GHD患 者的病死率,短期GH替代治疗可改善身体组成和脂 质代谢,降低炎症因子和相关心血管疾病危险因 子”.GH替代治疗患者其内脏脂肪沉积减少,腰臀 比和腰围下降,其心血管疾病相关危险性降低.也有 研究者利用腹部CT扫描检查证实GH替代治疗患者 血管病学进展2010年第31卷第3期AdvCardiovascDis.May2010,Vo1.31.No.3 皮下及内脏脂肪均减少.未经治疗的GHD患者中,作 为心血管发病危险因子的室间隔厚度(CIMT)增加. 而经过6个月GH替代治疗后,CIMT降低到对照组水 平,脑钠肽水平也显着下降J. 在所有的心血管益处中,最引人注目的是胆固醇 水平的降低,替代治疗的益处会维持24个月,而且GH 替代治疗所致的胆固醇水平降低在整个中年期相当有 效9J.不管他是从中年还是中老年(40岁或以上)开 始GH替代治疗,他们最终的胆固醇水平均相同?. 但并不是所有的研究中都显示GH替代治疗可降低胆 固醇水平.在一项17个成人GHD患者用GH替代治 疗的研究中,血清脂质谱无任何改变….另一项关于 8名成人GHD患者的研究显示与正常对照组相比, GHD患者总胆固醇,三酰甘油,LDL—C,HDL—C水平无 显着差异,用GH替代治疗后也无改变. 3.2GH替代治疗与牛活质量 KIMS研究数据13]AGHDA评估患者生活质量,经 过12个月GH替代治疗,患者生活质量提高,而这一 作用一直持续至GH治疗24个月后.HypoCCS研究 使用QLS—H量表评价接受GH治疗长达4年的患者生 活质量情况,发现GH治疗12个月患者生活质量改 善,该作用一直持续4年.易疲劳是导致成人GHD患 者生活质量下降的潜在原因,有趣的是GHD的疲劳与 骨骼肌纤维的物理结构无关,而与有氧呼吸能力受损 (氧消耗和通气能力)有关?.与正常人相比,成人 GHD患者最大氧消耗(VOmax)降低,用GH替代治 疗后升高.患者认识到GH缺乏对其生活质量影响越 大,其从GH替代治疗中的获益就越大u. 3.3GH替代治疗与骨代谢 成人GHD患者GH替代治疗可使骨重建改善. 成人GHD患者GH替代治疗期间,骨形成的指标(骨 钙素,碱性磷酸酶)和骨吸收指标(尿钙排出,羟脯氨 酸,吡啶核苷酸,去氧吡啶核苷酸)均明显升高.将67 名成人GHD患者随机双盲的分为GH替代治疗组(33 人)和安慰剂对照组(34人),观察2年.发现GH替 代治疗组腰椎BMD较对照组明显升高[(2.9? 3.9)%VS(1.4?4.5)%],进一步分析表明接受GH 替代治疗的男性患者腰椎BMD较未接受GH治疗的 男性对照组相比明显升高[(3.8?4.3)%VS(0.4? 4.7)%],而接受GH治疗的女性患者与未接受GH治 疗的女性对照组无显着差异.而另外一项关于87 名GHD患者GH替代治疗的长达l0年的研究?表 明:10年的GH替代治疗可使患者全身的骨量和骨密 度都显着升高,研究也显示在成人GHD的女性患者中 同时适当的使用雌激素可使其BMD达到理想的水平. ? 48l? 4重组生长激素在成人生长激素缺乏症患者中应用 的有效性和安全性 GH替代治疗的花费较昂贵,因此,确保接受GH 替代治疗的患者能从治疗中获得最大的益处这一点非 常重要.GH治疗疗效的改善需要认真考虑每一治疗 患者个体的情况.一旦诊断成立,具有GH治疗指征 并开始GH替代治疗,我们需仔细监测患者情况以期 将治疗不良反应减少到最小.GH替代治疗的初始剂 量通常为0.2,0.4mg/d,根据患者年龄和性别不同 而有所差异.然后每2,4周监测1次,包括询问药物 相关不良反应及血浆IGF一1水平.通常年轻患者较年 长患者所需GH剂量更大,而女性患者由于较男性更 易存在GH抵抗,GH使用剂量更大,尤其是那些同时 口服雌激素的女性患者.以这些手段对患者进行严密 监测,有利于减少GH治疗中药物不良反应,保证患者 从GH替代治疗中最大地获益. 成人GH替代治疗是安全的,药物不良反应通常 在治疗早期出现.常见的症状是外周水肿,肌肉疼痛, 感觉异常包括腕管综合征和头痛.这些不良反应的出 现常意味着GH治疗剂量过大,当停药或降低GH剂 量后这些不良反应将消失.近期另一让人关注的事情 是GH治疗对胰岛素敏感性的影响.GH治疗最初12 个月,机体胰岛素敏感性降低,而其后胰岛素敏感性逐 渐恢复至治疗前基线水平.一项对9O例患者的研究 报道发现GH治疗患者空腹血糖和糖化血红蛋白水平 轻度升高,该影响作用持续2年以上,其中1名患者其 治疗前空腹血糖>6.2mmol/L,在GH治疗后进一步 进展为临床糖尿病并需口服降糖药治疗.所以我们在 GH治疗前需监测大量相关指标,包括血压测定,眼底 检查,后者对患有糖尿病的患者尤为重要,以除外增殖 性视网膜病变.抽血监测血浆IGF一1水平,常规生化, 血糖,糖化血红蛋白,对于>40岁的男性,还应监测前 列腺特异性抗原水平.对有颅内肿瘤史的患者在开始 GH治疗前的6个月内需以核磁共振扫描评价其残留 的颅内疾病情况. 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(1.InnerMongoliaMedicalCollege,Hohhot010059,China;2.DepartmentofCardiology,InnerMongo liaAutonomousRegionHospi— tal,Itohhot010017,China) 文章编号:1004-3934(2010)03-0482-03中图分类号:R54;Q572文献标识码:A DOI:10.3969/j.issn.1004?3934.2010.03.045 摘要:心血管疾病患者合并押郁症很常见.抑郁症可诱发或加重心血管疾病,心血管疾病可 引起或加重抑郁症,而二者均与 甲状腺激素密切相关.现就心血管疾病,抑郁症及二者合并与甲状腺激素水平的相关性进行 综述.… 关键词:心血管疾病;抑郁症;甲状腺激素 Abstract:Cardiovasculardiseasesassociatedwithdepressionareverycommon.Depressioncaninduce orexacerbatecardiovascular disease,andcardiovasculardiseasecancanseorworsendepression,bothofwhicharecloselyrelatedwith thyroidhormones.Inthisarticle wereviewtherelationshipbetweencardiovasculardisease,depression,instancesofboth.andthyroidho rmonelevels. Keywords:cardiovasculardisease;depression;thyroidhormone 现代医学己由过去单纯的生物医学模式转变为生 物一心理一社会医学模式,世界卫生组织对”健康”的定 义”是指生理,心理及社会适应三个方面全部良好的 一 种状况,而不仅仅是指没有生病或者体质健壮”. 可见心理因素在身体健康中占有重要地位.抑郁症是 各种原因引起的以抑郁(一种不愉快的心境体验)为 主要症状的一组心境障碍或情感性障碍.目前为全球 高发疾病,据世界卫生组织调查世界15个基层单位, 抑郁症的患病率为11.4%.目前,大量研究表明在综 合医院内长期患慢性疾病者抑郁伴发率相当高_】j,特 别是在许多心血管疾病中多见.心血管疾病和抑郁症 两者的共患率很高,心血管疾病病人中抑郁症的患病 率介于16%,23%之间(平均19%)怛.因此心血管 疾病患者的心理行为变化及抑郁状态得到了广泛的关 注和重视.抑郁症被认为是心血管疾病尤其是缺血性 心脏病的一种重要危险因素,而心血管疾病患者又是 抑郁症的高危人群.近年来,国外的很多横向和纵 向研究均提示,抑郁症作为一种与心理行为相互影响 的社会适应不良性疾病,影响着心血管疾病的发生与 发展,而心血管疾病也可引起或加重抑郁症,而且二者