抗胆碱能药物设计合成的研究进展

抗胆碱能药物合成的研究进展 2007年第l5卷 第5期,528,535 合成化学 ChineseJournalofSyntheticChemistry Vo1.15,2007 No.5,528—535 ? 综合评述? 抗胆碱能药物设计合成的研究进展 许海涛,胡文祥 (首都师范大学物理有机与药物化学研究所,北京100037) 摘要:综述了近年来抗胆碱能药物设计合成在阻断基团设计,连接基团设计,阳离 子头设计方面的研究进展, 参考文献32篇. 关键词:抗胆碱能;阻断基团;连接基团;阳离子头;综述 中图分类号:R914.5文献标识码:A文章编号:1005—1511(2007)05-0528-08 ProgressinDevisingSynthesisofAntich0linergicDrugs XUHai-tao,HUWen-xiang (InstituteofPhysicalOrganicandMedicinalChemistry,CapitalNormalUniversity,Bering1 00037,China) Abstract:Thepr~tgressindevisingsynthesisofanticholinergicdrugsisreviewedintheaspec tsof interdictiongroup,linkgroupandcationgroupwith32references. Keywords:anticholinergic;interdictiongroup;linkgroup;cationgroup;review 乙酰胆碱是胆碱能神经冲动的传递介质,它 与受体结合能兴奋胆碱能神经.抗胆碱能药物是 一 类重要的神经系统药物,能对抗乙酰胆碱生理 活性作用,在基础医学和防化医学领域具有重要 的作用….在军用方面,用来对付化学武器的袭 击;在民用方面,这类药物对治疗帕金森病,运动 病(航天晕运病及晕机晕车晕船等),胃绞痛,胃 溃疡,肠功能性疾病等也有一定的效果;而拟胆碱 药在治疗重症肌无力,减轻手术麻醉后肠和膀胱 的张力缺乏及改善记忆等方面也有重要作用; 另外,文献研究明,这类药物还可能具有阻 断人类梦幻和戒毒治疗作用.抗胆碱能药物主要 是和胆碱能神经介质乙酰胆碱竞争胆碱受体,对 抗乙酰胆碱,表现出胆碱能神经功能被抑制等作 用.由于胆碱受体在体内分布复杂,药理作用也 复杂,应用也很广泛,因此这类化合物的研究 一 直受到人们的重视,其有关研究也取得了重要 进展. 本文主要介绍了近年来抗胆碱能药物设计合 成的研究进展. 1抗胆碱能药的设计合成 AC 0B ? Chart1 从抗胆碱能药(ChartI)的分子结构看,一般 由阻断基团(A),阳离子头(B)以及连接基团(C) 组成.在结构上与乙酰胆碱有着相似的结构特 征,根据乙酰胆碱的受体模型,与受体结合的部分 收稿日期:2006-07-31;修订日WI:2006—12—18 作者简介:许海涛(1980一),男,汉族,山东临沂人,在读硕士,主要从事药物合成的研 究. 通讯联系人:胡文样,博士,教授,博士生导师,E—mail:Huwx66@163.corn 第5期许海涛等:抗胆碱能药物设计合成的研究进展 有含氮原子部分和酯基部分,其中含氮部分是药 物分子与受体结合的关键部位,而酯基部分连有一 个较大亲脂性基团能与受体相应部分发生疏水结 合,阻断乙酰胆碱作用,达到抗胆碱能作用的目的. 1.1阻断基团设计合成 在合成设计上,引入抗胆碱能药阻断基团进 行结构改造,可以获得新型的抗胆碱能药.冉允 章等…以3一托品酮为原料,经过Wittig反应得到 3一乙氧基羰基甲叉托品,氢化后制得3一托品甲基 乙酸乙酯(Scheme1),再与相应的格氏试剂作用 得到3-托品酮的衍生物2(Chart2). . IINH ?一r10 一 H2 Et.......一 Scheme1 R Chart2 2 Et 研究发现,改变环状基团的结构对化合物的 抗胆碱能作用有较明显影响.当1中的R和R 为双苯基时,得到的烷类化合物其外周作用与中 枢作用相当,有较强的抗M作用(antimuscarinic) Cu2(CN)2 Br:: O 和中枢抗震颤作用,结构稳定,对试验性帕金森氏 病的作用优于安坦.当R,R均被其它基团取 代,或保留一个苯基时,其抗胆碱能作用较双苯基 的化合物弱,尤其以一个苯基变为氢时,其抗胆碱 能作用几乎消失. 吴培金等l5根据三取代乙氧基环羟胺类化 合物具有较强的抗胆碱能作用,药效最好的是3. 取代奎宁环烷.因其结构中存在苯基和羟基,另 一 个取代基则是含3,6个碳的饱和环烃,为此保 留了环戊基,以萘基取代苯基,分别设计并合成了 3一托品环,J7v一甲基4-哌啶环,3一奎宁环等新化合物 3a一3c(Scheme2). 对3进行了以抗小鼠槟榔碱,流涎等药理实 验,发现只有3c具有抗胆碱作用,而且萘基替代苯 基后,抗胆碱作用明显降低,其原因可能与萘基取 代后的空间位阻增大,影响了药物与受体的结合. 在环状基团的设计中,最常用的是苯基,环戊 基,环己基等,如果用s原子或0原子将二苯羟乙 酸酯类的两个苯基连接起来,使之不能自由转动, 则可以得到刚性的噻吨,咕吨环,环状平面结构增 大,屏蔽效应随之增强,更有利于阻止乙酰胆碱与 受体接近.同时由于s原子或0原子的引入增加 了环状结构的电负性,有利于药物与受体的疏水性 结合,从而增强抗胆碱作用. 对于咕吨类化合物的合成,最初是以9一 羟基一咕吨.9一羧酸来合成,但原料来源受到限制. 后来以邻氯甲酸为起始原料可合成化合物4 (Chart3),但是比较繁琐,最终产率较低.目前 关于此类化合物的合成还在探讨之中. cN— [~>-— -- MgBrN2 ,I?Bu2O2N2 Compab R .CN— R0H NaH 3a一3e 4a,4b Compab RR一\/ M0.30.32 Chart3 高守海等在文献.10方法的基 础上,以苯酞作为起始原料,采用氧化 法,在4的中间环上引入一个亚甲基,得 ..——530--——合成化学Vo1.15,2007 O +三 H+ 一 (CF3C0)20 OHC1 CO2Me AgCN Me3SiCN CN R0H Compab R -CN一 到化合物5(Scheme3).中间环上增加的亚甲基 使两个苯环之间的夹角增大.这种结构的改变使 得5与胆碱能受体的疏水性区域配合不严,与受 体疏水性作用下降,导致其抗M作用降低,而抗 N作用(antinicotinic)却下降不甚显着,故其对抗 N受体的选择性有了较大提高. 1.2连接基团设计合成 冉允章等…保留了托品基团,改变酯基部分 为相应的醇类,烯类及烷类化合物,一般而言,这 几类相应的抗胆碱能作用强度差别不明显,且中 枢和外周作用基本一致.但也有例外,当环状基 团为苯基,苄基时,烯类及烷类化合物的抗胆碱能 作用远强于醇类. 阿托品酯基部分的一CHOH被苯基或环戊基 等饱和环烃取代,并引人羟基,得到代表性药物 QNB(6,Chart4)就是一种中枢抗胆碱能药,效力 强而且持久,但由于拟精神作用太强而难以应用 于临床.对6进行结构改造,以醚链代替酯链部 分,所得到的化合物拟精神作用大为减弱,但保留 了相当强的抗胆碱作用. NoronhaBlob等…在阿托品酯基结构的基础 上,引入叁键结构得到化合物7(Chart4),7在 临床中可用于治疗尿失禁,但副作用较大.而 O CO2H ——, N / 6 7 8 Chart4 I+I— N— I ScapechiS?J4]在此结构的基础上引入S原子, 设计出了8(Chart4),研究发现8药效高,选择性 好,具有较强的抗M作用.为了寻找更高药效和 选择性好的化合物,他们?又在连接基团中引入 叁键结构,设计并合成了新化合物9a一9j (Scheme4). ScapechiS?在研究连接基团时,引入了S 原子和叁键结构,发现当用不同的含氮基团时,对 M受体各种亚型的选择性不同,经靶点实验和药 第5期许海涛等:抗胆碱能药物设计合成的研究进展..——531--—— SEtSEt RMlM2 /一 9a.N \ /,^一 9b/-N 9c 9d 9e 9f 9g 9h Comp lla llb lle 厂-\ . N0 \-.// 厂-\ . N0 /\ 6.35?0.066.01?0.06 HCH0/RH M3 <5.00 EtS 9a一9j M4 <5.00 6.63?0.056.96?0.136.30?0.255.66?0.03 7.10?0.176.79?0.106.11?0.115.27?0.20 7.54?0.095.71?0.096.31?0.195.56?0.11 5.87?0.O95.30?0.146.62?0.20<5.00 7.01?0.165.82?0.207.O8?0.195.44?0.11 <5.00<5.005.63?0.135.11?0.15 6.43?0.065.84?0.155.93?0.145.58?0.11 厂-\ . NN—Ph<5.00<5.00<5.005.48?0.2O \__/ 八 . NN—Ph<5.004.8O?O.15<5.005.06?0.O8 /\ 叫z手n一 10 n=2,3,4;R=H,Me;X=C1,I art5 n 2 3 4 , 人 \:==/ lla—lle M2(1(b) 4.13(710.oo) Comp12a 0 R M2 M3 4.13 O.32 Comp12e 0 M3(1(b)R 0.32(71.3O)M2 M. 20-10(45.10)1.14(2.89)M37100.0 148.00(174.00)43.70(16.90) R o dH17hm删协一 ,,, h O,55 . 一蚍 合成化学V01.15.2007 理测试发现,该类化合物对M受体拮抗作用具有 较好的选择性.9a一9i对M受体拮抗作用选择 性较好,9d对M,受体选择性较好,9f对M.,M3 受体选择性较好(Scheme4). 研究发现9j可以作为M受体激动剂,改进 其连接基团,合成了新化合物10(Chart5). HiroyukiMiyachih等?刚则在连接基团中引入 酰胺结构得到lla—llc(Chart6).lla的活性最 好,表明了环状阻断基团和阳离子头之间的距离 将影响抗胆碱能药的生物活性.通常具有较大环 状阻断基团和阳离子头之间相距0.60nm—O.8O nln是抗M作用必须的两个基本结构单位J. 他们?刚同时还研究了不同连接基团的化合 物12a一12h(Chart7).12a和12b具有良好的抗 M作用,对M受体的选择性较好;12c,12d和 12f降低了对M:和M,受体的选择性;而12e, 12g和12h几乎没有抗胆碱作用,这表明H键对 抗M作用和对M,受体的选择性有较大影响. 中3.(2,2.二苯乙基)托品烷(13,Chart8),对 家兔离体肠管解痉作用显着,对中枢和外周作用 相当,有较强的抗M作用和中枢抗震颤作用,对 实验性帕金森氏病的作用优于安坦.恽榴红 等[加以其它含氮杂环取代托品基,均导致中枢和 外周抗胆碱作用明显下降. N + Mg . Br 1.3阳离子头的设计合成 含氮基团被称为阳离子头,这是抗胆碱化合 物的另一重要组成部分,阳离子头与受体阴离子 或负矩部位是否能密切结合决定了一种药物处在 较低能量构象时是否具有抗N样活性?引,结合越 好,其抗N作用越强.在链胺中,活性最大的是 --'L基取代的胺基结构,目前研究的重点是环胺omp 结构化合物,如哌啶,奎宁,托品等含氮杂环,这类R 取代基可以有效地通过血脑屏障进入中枢. Zirkle等?报道了一系列3.取代托品烷,其 R +x一 /_, IT soc12 n— OR 15a一15c ab /\_/\_o Scheme5 16a一161 Comp16a16b16c16d16e16f16g16h16i R.MeMeMeMeMeEtn-Prn.BuMe RMeEtn—Prn—BuBnMeMeMe— XI'IIIBrIII— M26.349.2412.3O18.2O66.8O4.6O21.806.354.13 M33.787.114.073.124.961.1412.5018.820.32 Chart9 / N \ 高建华等则在临床应 用的抗组织胺药苯海拉明 (14,Chart8)的结构基础上采 用环戊基代替一个苯基,以不 同的胺烃基取代二甲胺基乙 基,通过化学结构的改变寻找 新的抗胆碱能药,得到了化合 物15a一15e(Scheme5). HiroyukiMiyachih等?刮采 用酰胺结构作为连接基团,对 11中的咪唑环进行季胺化,得 到一系列化合物16a一16i (Chart9),研究发现烷基化对 其抗M:作用影响不大,却降 ? c 八 第5期许海涛等:抗胆碱能药物设计合成的研究进展 R' 17a一171 R2M2 Ph0.13 c-Hexyl0.25 c—Pentyl2.50 ,l-Pentyl2.50 ,l—Butyl0.63 4一Piperidyl—— 2-PyIidyl10.O0 3-PyIidyl0.柏 4一Pdyl1.30 c—Pentyl4.00 c—Butyl20.00 Cyelohexyl0.20 Cyelohexyl13.00 Chart10 Cl/\_NMe2 i.PrOH H 18 Chart11 Mg,i-PrBr =o\? H 02H / ? HCl \ 低了抗M,作用. JeanPhilippe冽则是分别对环状基团和含 氮基团进行设计,得到新型化合物17(Chart10). 研究发现171对M:和对M,的选择性比化合物 18(Chart11)分别提高了65倍和5O倍. 王兰明采用苯乙酸钠为原料,在镁和异丙 基溴作用下与环戊酮反应,经水解后得到链胺结 构化合物盐酸喷环托酯(19,Scheme6).19在临 床上用于散瞳和睫状肌麻痹,具有药效迅速,药效 持续时间则比阿托品短,一般滴人眼内25min, 75win达到最大功效,并可持续6h-24h. 2抗胆碱能药异构体的设计合成 近年来,部分研究者致力于有关胆碱能药异 构体的设计合成,不同构型的药物活性差异较大, Atkinson矧曾报道,2位取代托品酯有很强 的抗胆碱作用,其中二苯乙酸一2ot(R)托品酯(2o, Chart12)的抗胆碱活性比阿托品约强7O倍. 一 7OH. R 一 7OH. .R (2翩一21c~(2R)-21e R. R QI |,| Comp21a(1.O0)21b(O.72) (Relative21c(0.07)21d(4.27)21e(O.59) RPhPh RPhPh Chart13 但临床应用2O治疗帕金森症,当剂量为5x 10mg?kg时即有很强的拟精神副作用.将 酯类结构改造成电子等排的醚类结构,有可能降 低原药的毒副作用l.王林等以2O为先导 化合物,设计合成其醚类等排体2a.(2,2.二取代 基-2-羟基乙氧基)托品烷两个消旋体(21a和 21b)和6个光学异构体(21c,21h,Chart13). 一一一,?锄一,枷一 Ef 22 川abcdeTghk1 , 椰:耋m{兰mmi蓦忧mm他 合成化学V01.15.2007 通过动物实验表明,2l对M受体有一定的结合 力,不同构型对受体的亲和力有明确的构效关系-o 托品环构型的改变对活性影响不大,而侧链季碳 构型的变化对活性有显着的影响.高建华等 研究合成的抗胆碱能药物3-(2-苯基-2一环戊基-2 羟基.乙氧基)奎宁环烷的4个光学异构体(22a一 22d,Chart14)对大鼠脑M胆碱能受体的抑制作 用相差了2000多倍. ◎.H ? ,re" (尺)-22a(R)-22b . Comp22a22b.22c22d Ki156.360.7237.931540.40 Chart14 Xiang.YuHart等[28]则是采用分子内环氧化 作用,合成了手性药物8018(Chart15),产率在 70%以上. 8018 Chart15 3抗胆碱能药物的构效关系研究 根据现代受体学说,药物分子在体内与相应 发生作用时,其空间结构必须与受体的几何形状 及有关性质相适应,对于药物与胆碱能受体的相 互作用,按照用分子力学等方法建立的胆碱能受 体分子药理学模型,一种药物时产生激动作用还 是拮抗作用,是M样作用还是N样作用,主要取 决于这种药物分子与胆碱能受体结合点的不同和 结合强度的不同】,生成较稳定的药物——受体 非键复合物才可能产生最大的生物效应.抗胆碱 能药主要是胆碱能神经递质乙酰胆碱竞争M受 体和N受体,所以抗胆碱能药的结构一定要契合 M受体和N受体的结构才能显示高效生物活性. 抗胆碱能化合物中,环状基团主要是与受体 疏水性区域形成疏水性相互作用.由于受体本身 子间力同受体形成附加结合,从而阻断了乙酰胆 碱介质向受体接近l3..,起到具有一定的空间结 构,因此对与其发生作用的配体分子形成一定要 求,配体分子的空间构象必须与受体的空间结构 相适应.才易发生作用.一般认为在同一个碳原 子上含有两个环状集团的化合物抗胆碱活性最 大,引入第三个环状基团后,将降低活性,可能是 环状基团通过疏水性或分阻断屏障作用,抗胆碱 作用将降低. 阳离子电荷的强弱,体积大小和形状都对抗 胆碱和抗神经毒作用有着重要的影响,当以较大 基团取代乙酰胆碱氮原子的甲基(9i和9j, Scheme4),则明显降低抗胆碱活性,因此含氮原 子部分决定了药物和受体结合的关键部位,对M 受体,N受体及其各种亚型受体的选择性有重要 的影响.在生理pH下,不同碱度的胺基衍生物 的解离程度,体积大小及形状等因素将影响药物 对受体亲和力大小.胡文祥等[2对各类抗胆碱 能药物的构效关系作了详细介绍. 抗胆碱能药物是?类重要的神经系统药物, 在体内可以与不同受体结合,而体内的M受体和 N受体分布较广,同时M和N受体又存在多种亚 型Ml,M:,M3,M.,M5,Nl和N.采用分子力 学,计算机图形学,分子力学和量子化学联算等方 法?,在对典型胆碱能药物空间构象研究的基础 上可以研究药物分子与胆碱能受体的选择性关 系引. 4结束语 近几年国内对抗胆碱能药物的研究较少,国 外研究重点放在对胆碱能M和N受体及其亚型 的选择性上.经典或近代药物设计原理如电子等 排原理,拼合原理,代谢拮抗和调节原理,前药原 理,软药原理,Hanseh分析,模式识别,全分子药 物设计原理等等虽然仍在使用,但由于存在各自 的局限性,使药物设计得成功率较低,但从空间构 象和受体契合原理出发设计药物有可能改变这一 第5期许海涛等:抗胆碱能药物设计合成的研究进展--——535--—— 状况,以激动,拮抗和调节生命过程的各个环节来 设计高效和高度选择性的药物,并通过与分子力 学,分子计量学,量子化学和药理学各学科结合寻 找具有高度选择性,专一性的抗胆碱能药物成为 当前研究的热点,相信不久将能合成出令人更满 意的新型高效高选择性抗胆碱能药物. 参考文献 [1]冉允章,吴培金,文广伶,等.抗胆碱能药物的研 究:3一取代托品衍生物的合成[J].药学,1984, 19(5):361—366. 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(转至第638页) 一 638一合成化学V01.15.?2OO7 (14.47),112(100),115(42.73),125(14.51), 127(56.05),130(57.03),143(4.17),154 (1.48),172(1.04),186(0.15),196(1.11),214 (M,1.52). 3结论 [8] [9] 以NaCIO为氧化剂,氧化()-内酯合成相应 的4(5).氧代羧酸的较适宜条件为:().内酯15[1o] mmol,NaCIO35mL,pH8—9,冰水浴下(0一5 c【=)反应. 参考文献 BlickcnstaffRT,GhoshGC,WolfGC.TotalSynth~- 8i8ofSteroid[M].AcademicPress,NewY0rl【,1974. KlamH,HeinzR.Proc~fortheproductionofketo carboxylicacids[P].GB1081234,1967. ReynoldsRJ.Treatingtobacco[P].GB1053600, 1965. EdwardsHI,WilliamB,RichmondV.Preparationof oxocarboxylicacids[P].US4612391,1986. Brunie,Co6tantiniJC,CrermeM,eta/.Processfor obtaining6-hexananoicacid[P].US3719706,1973. Viso,ReidM,JackR.Proo~fl8forpreparationof4- and5-kctocarboxylicacids[P].US5103047,1992. MofiartyRM,ChienMC,AdamsTB.Structuresof lactonesfromtheacid-c8talyzedcydizationofexo-and endo-bicydo[2.2.2]o~t-5.ene-2--earboxylicacids[J].J (上接第535页) [11] [12] [13] OrgChem,1979,44(13):221O-2218. 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