新型口服抗凝药利伐沙班

新型口服抗凝药利伐沙班 新型口服抗凝药利伐沙班 ? 1474?HeraldofMedicineVo1.28No.1lNovember2009 ? 新药介绍? 新型口服抗凝药利伐沙班 徐佳骏,黄赛杰,苏克剑 (上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科,200127) [摘要]介绍新型口服抗凝药利伐沙班的药理作用和临床研究.通过文献,总结利伐沙班的作用机制,药 效学,药动学,临床研究和安全性.利伐沙班通过直接抑制xa因子发挥抗凝作用,该药在以下领域的研究已经完成或正 在进行:预防和治疗静脉血栓,房颤和急性冠状动脉综合征的预防和治疗,肝素诱导的血小板减少症.现有的研究显示 患者应用该药具有良好的耐受性,不良反应较少,而且与食物和一些常用药物合用时不发生相互作用.利伐沙班有望成 为临床上安全,有效的口服抗凝药物. [关键词]利伐沙班;Xa因子;药动学;临床研究 [中图分类号]R973.2[文献标识码]A 利伐沙班(rivaroxaban,BAY59-7939,商品名:Xarelto)化学 名为:5一氯一N一{[2一氧代.34一(3-氧吗啉一4一基)苯基]嗯唑烷酮一 5一基]甲基}噻吩一2一羧酰胺,分子式:C.H.C1N,OS,相对分子 质量:435.882,是一种新型口服抗凝药物,由拜耳和强生公司 联合研发.该药通过直接抑制xa因子达到抗凝作用,有望作 为肝素和维生素K拮抗药的替代物.与低分子量肝素相比, 利伐沙班可显着减少静脉血栓的发生,且不增加出血发生率. 与华法林相比,该药不但具有无需调整剂量,无需常规监测的 方便,而且与食品和药物几乎不发生相互作用,可同时服用. 1作用机制 Xa因子是凝血酶形成的内外源通路的共同交叉点,通过利 伐沙班选择性抑制Xa因子有望阻断凝血酶生成的爆炸样放大 效应,可能会更高效,安全地抑制血栓形成.研究显示,该药能 竞争性,选择性地直接抑制xa因子,也能抑制凝血酶原酶复合 体. 2药动学 在健康男性受试者进行的利伐沙班单剂量(1.25, 80mg)和多剂量(5mg,qd,bid,tid;10,20,30mg,bid)研 究中发现给药后起效迅速,给药后2.5,4.0h达到血浆峰浓度 (C).多次给药后,时间-浓度曲线下面积(AUC)呈剂量相关 性增加,且在稳态(第7天)时未发现药物蓄积,其终末半衰期 为5.7,9.2h.食物可以增加利伐沙班的吸收.利伐沙班主 要经以下途径排泄:66%通过肾脏途径,其中约36%以原型从 尿中排出;还有28%经粪便/胆汁排泄. 在对48例健康老年人(60,76岁)的研究中,有3个剂 量组(30,40,50mg,po,qd),安慰药组作为对照组.结果显示 利伐沙班口服吸收快,于4h达到血药浓度峰值.该药生物利 用度高,当剂量从30mg增加到40mg时,AUC和C…值略有增 大(低于剂量增加比例),而当剂量从40mg增加到50mg时,其 [收稿日期]2009-01-16 [作者简介]徐佳骏(1978一),男,上海人,药师,学士,从事医院 药学工作.电话:021—68383126. [文章编号]1004—0781(2009)11—1474-03 AUC和C…值不再增大,血药浓度增加号l生别无关. 在对个体体质量依赖性研究中,健康成年人,不分性别,口 服利伐沙班10mg,观察极端体质量(>120kg和?50kg)时 AUC和C…值,体质量为70,80kg.测得当个体体质量> 120kg时,C…不受影响,当个体体质量?50kg时,C…增大 24%,结果是凝血酶原时间小幅延长(延长15%),但并不认为 具有临床相关性,测得AUC值与体质量和性别无关,可见利伐 沙班的药动学参数并不随体质量和性别而变化J. 3药效学 在单次剂量和多次剂量研究中,利伐沙班可剂量依赖 ,延长凝血酶原时间(prothrombintime, 性地抑制Xa因子活性 Frr),血小板促凝血酶原激酶时间(activatedpartial thromboplastintime,APTF)和HepTest(一种抗凝监测方法).在 单剂量研究中,该药抑制作用的峰值在给药后1,4h,其中 5mg剂量组和80mg剂量组对xa因子活性抑制作用分别为 20%和61%,在多剂量研究该药抑制作用的峰值在给药后3h, 在所有剂量组中抑制作用均可维持12h.该药对凝血酶因子 ?及抗凝血酶无抑制作用.尽管抑制作用为剂量依赖性,但该 药达到稳态时对Xa因子的抑制作用与给药首日相比差异无显 着性. 在健康老年组的药效学研究中,3O和40mg剂量组中 xa因子抑制活性分别为68%和75%,50mg剂量组中xa因子 抑制活性不再增大. 4临床研究 4.1预防静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)和治 疗深静脉血栓(deepveinthrombosis,DVT)手术患者VTE发 病率和死亡率很高.特别是大的骸和膝部手术,如不预防血栓 形成,则容易发生有症状的深静脉血栓形成和有症状的静脉血 栓栓塞症发生.ERIKSSON等在不同剂量范围内研究了873 例行选择性全髓置换术随机分配的患者,分别在手术后6,8h 开始口服利伐沙班(5,10,20,30,40mg,qd)和手术后6h后皮 下注射依诺肝素40mg,qd,比较两者之间的疗效.其主要疗效 终点[DVT,非致死性肺栓塞(pulmonaryembolism,PE)的发生率 医药导报2009年i1月第28卷第11期?1475? 及全因死亡率(亦称粗死亡率,指一定时期内各种原因导致的 总死亡数与该人群同期人El数之比)]在服用5,l0,20,30和 40mg~lJ伐沙班的患者中分别为14.9%,10.6%,8.5%,13.5% 和6.4%,而依诺肝素组为25.2%. 在DVT患者中进行的随机,平行对照II期临床试验中,共 有613例确诊患有急性,症状性DVT,但PE的患者随机被分入 口服随机进入4个不同剂量的利伐沙班Ipt组(10,2O,30mg, bid及40mg,qd)及对照组(口服维生素K拮抗药+依诺肝素 1mg?kg,,bid),疗程为3个月,治疗21d后,超声检查发现, 利伐沙班Ipt组血栓情况明显减轻的患者比例分别为53%, 59.2%,56.9%以及43.8%,对照组为45.9%. RECORD研究是一项多中心,随机,双盲的国际性研究,旨 在评价口服利伐沙班(10mg,qd)的安全性和疗效.2531例将 接受全膝关节置换术的患者,分别口服利伐沙班10mg,qd和皮 下注射依诺肝素40mg,qd,均连用1O,14d.结果显示在主要 疗效终点DVT,PE以及全因死亡率上,利伐沙班组和依诺肝素 组分别达到9.6%和18.9%. 以上研究证实利伐沙班每天一次给药对预防和治疗选择 性全膝关节置换术后的DVT,PE有效. 4.2房颤(atrialfibrillation,AF)AF心肌梗死和脑卒中的最 主要原因之一,这些患者需要终身治疗.华法林是目前唯一的 标准治疗药物,但对医生和患者都非常复杂.服用华法林 患者经常验血,极容易与其他药物发生反应导致严重不良反 应,甚至还要严格控制饮食.很多患者难以坚持用药,估计有 一 半应服用华法林的患者因较强不良反应不能服用该药. 利伐沙班在静脉血栓形成的治疗及预防领域上的研究成 果为其在AF的抗栓治疗领域上开展临床研究提供了可靠的依 据.目前已经进行该药的?期临床试验(ROCKET—AF研 究),总结了预防静脉血栓形成相关研究上的经验,将对大约 14000例AF患者进行利伐沙班(20mg,qd)与华法林之间疗效 和安全性的比较,其中中度肾功能不全者(内生肌酐清除率 30,49mL?min)将给予利伐沙班15mg,qd,该项研究结果将 会显示利伐沙班20mg,qd,是否适宜AF的抗栓治疗,这将为其 是否有能力取代华法林提供一定的事实依据. 4.3急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)抗 凝治疗是治疗ACS的重要组成部分,近年来对凝血因子协同作 用认识不断深入,以利伐沙班为代表的Xa因子抑制药逐渐成 为研究热点.正在进行中的ATLASACSTIMI46的试验考察了 利伐沙班和阿司匹林对于ACS的预防和治疗情况,共有3500 例患者参加,利伐沙班剂量5,20mg,服用次数为每天1次和 每天2次.结果不久将揭晓,这将为预防和治疗ACS提供重要 的方法. 4.4治疗肝素诱导的血小板减少症(heparin—induced thrombocytopenia,HIT)HIT是一种药物诱导的血小板减少症, 伴有抗体反应和血栓形成,是临床使用肝素所引起的一种严重 并发症.WALENGA等发现,利伐沙班在HIT抗体存在时不 会引起血小板的活化与聚集,与HIT抗体无交叉反应,而且不 会引起血小板因子4的释放且与血小板因子4无相互作用.以 上表明利伐沙班可作为一种理想的治疗HIT抗凝药. 5安全性 利伐沙班的耐受性良好,和其他抗凝药物一样,该药主要 不良反应是患者服用后有出血风险.预防VTE和治疗DVT的 研究证明,术后大出血发生率与利伐沙班的剂量显着相关,相 比于依诺肝素,具有出血发生率低的优点].LASSEN等 研究表明,利伐沙班组症状性VTE发生率低于依诺肝素组,大 出血和一般出血的发生率利伐沙班组为0.6%,依诺肝素组为 0.5%,其他不良事件的发生率两者相似,治疗期间利伐沙班组 无死亡或PE发生,而依诺肝素组有2例死亡和4例PE. BULLER等比较了利伐沙班(20,30,40mg,qd)与标准疗法 (依诺肝素或普通肝素+维生素K拮抗药)对于DVT的治疗作 用.研究共纳入543例患者,治疗持续84d.结果表明,任一剂 量的利伐沙班在不良事件发生率上优于标准疗法,并且无患者 发生肝损害. 在一项54例健康老年人(年龄?50岁)参加的随机,双盲 临床研究中,受试者分别口服利伐沙班45和15mg后测定 心电图,结果显示利伐沙班不会延长QT间期.LAUX等_2研 究发现部分患者服用利伐沙班出现头痛,恶心和呕吐等症状, 但都较轻微. 在药物相互作用方面,文献[16,17]研究表明利伐沙班与 阿司匹林,萘普生,抗酸药和雷尼替丁等药物不发生具有临床 意义的相互作用,与上述药物合用时,利伐沙班抑制Xa因子的 活性,PT和AFFF不受影响. 6结语 肝素和华法林等在长期的临床试验和临床应用确立了其 传统抗凝药物的地位.但肝素为胃肠外给药,依从性差,不适 合长期使用.华法林与多种食物和药物相互作用,治疗范围 窄,需要定期监测.与肝素和华法林等传统的抗凝药物相比, 利伐沙班可选择性抑制Xa因子,延长凝血时间,减少凝血酶生 成,与食物和一些常用药物相互作用小.该药作为口服制剂, 只需每日服用一次即可达到治疗效果,具有服用方便,起效迅 速,无需进行凝血监测,安全性较高等特点,未来可能会成为有 活力的抗凝药. [DOI]10.3870/yydb.2009.11.033 [参考文献] [1]PICCINIJP,PATELMR,MAHAFFEYKW,eta1.Rivaroxaban, anoraldirectfactorXainhibitor[J].Expertopin[nvestigDrugs, 2008,17(6):925—937. [2]LAUXV,PERZBORNE,KUBITZAD,eta1.Precliricalandclin icalcharacteristicsofvivarraxaban:anovel,oral,directfactorXa inhibitor[J].SeminThrombHemost,2007,33(5):515—523. 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[文章编号】IOO4-O781(2009)11—1476-O4 1临床药理学 c蛋白由肝脏产生,是抗凝血药维生素K的前体药物.它 诱发维生素K对抗物而发挥作用.由激活C蛋白(APC)上皮 细胞表面上的凝血酶/血栓调节蛋白络合转化而成.APC是一 种具有抗凝血效应的丝氨酸蛋白酶,尤其是在辅助因子S蛋白 的存在下作用更明显.APC可使激活型的凝血因子V和?钝 化失活,APC还具有前纤维蛋白分解效应.C蛋白为血液凝固 系统提供一个天然的控制机制,预防促凝血反应的过度刺激活 化.严重缺乏这种抗凝血蛋白导致异常凝血机制障碍,血液凝 固系统失控,使凝血酶异常增殖,血管内形成块状血栓. 1.1C蛋白活性监测在应用Ceprotin治疗前后,推荐用显色 法测定c蛋白的活性,以确定患者血浆中c蛋白活性水平. Ceprotin在特定临床条件下半衰期缩短,诸如急性血栓症,爆发