中医外用药新药研发的思考_朱朝军

574中国临床药理学杂志第33卷第6期2017年3月(总第236期)中医外用药新药研发的思考ThinkingofresearchanddevelopmentonnewtraditionalChinesemedicinedrugsforexternaluse收稿日期:2017－01－12修回日期:2017－02－15基金项目:天津市卫计委中医中西医结合科研基金资助项目(2015112);天津市中医重点专科专病基金资助项目作者简介:朱朝军(1982－)，男，主治医师，主要从事中医药治疗疮疡、周围血管病的基础与临床研究工作通信作者:吕佳康，主任药师，副主任医师，高级审评员Tel:(010)68921276E－mail:lvjk@cde.org.cn朱朝军1，吕佳康2，张朝晖1(1．天津中医药大学第二附属医院中医外科，天津300150;2．国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100039)ZHUChao－jun1，LJia－kang2，ZHANGZhao－hui1(1．DepartmentofTraditionalChineseMedicine，SecondAffiliatedHospitalofTianjinUniversity，Tianjin300150，China;2．CenterforDrugEvaluation，ChinaFoodandDrugAdministration，Beijing100039，China)摘要:中医外用药在外科疾病的治疗中具有较好的临床疗效和安全性，甚至发挥了独特的疗效。目前，院内外用中药制剂不能满足临床需求，严重制约了中医外科的发展。在国家高度重视新药创新和研发的背景下，在临床对外用药需求量逐年增加的情况下，推动中医外用新药研发势在必行。本文概述了中医外用药临床应用现状，归纳了中医外用新药研发的机遇和挑战，分析了研发中的难点和问题，初步思考了其应对。关键词:中医外科;外用药;新药;研发DOI:10.13699/j.cnki.1001－6821.2017.06.025中图分类号:Ｒ97文献标志码:C文章编号:1001－6821(2017)06－574－03Abstract:TraditionalChinesemedicine(TCM)forexternaluseinthetreatmentofsurgicaldiseasehasgoodclinicaleffectandsecurity，evenplayedauniqueeffect.Atpresent，surgicaldepartmentofTCMlackofexternalapplicationdrug.Thehospital’sownproductionofexternalusedrugcannotmeettheclinicalneeds，seriouslyrestrictingthedevelopmentofsurgicaldepartmentofTCM.Underthebackgroundofattachinggreatimportancetonewdruginnovationresearchanddevelopmentinourcoun-try，inthecaseofclinicaldemandofexternalapplicationdrugincreasesyearbyyear，itisimperativetopromoteexternalapplicationdrugre-searchanddevelopment.Thisarticlesummarizestheclinicalapplicationsituationofexternalapplicationdrug，sumsuptheopportunityandthechallengeofnewdrugresearchanddevelopment，analysesthedifficultiesandproblemsinresearchanddevelopment，andthecountermeasureswerediscussed．Keywords:surgicaldepartmentoftraditionalChinesemedicine;externalapplicationdrug;innovativedrug;researchanddevelopment目前，全世界每年有超过1000万人患有慢性伤口［1］。随着老龄化社会的到来和糖尿病患者的直线式上升，褥疮、动脉缺血性溃疡、糖尿病足等慢性伤口的发病率逐年升高。早在2002年就有文献报道［2］，全球每年仅用于伤口护理的费用就高达130～150亿美元，外用药有着巨大的市场。中医外用药治疗慢性伤口疗效确切，但是目前上市的外用中药较少，远不能满足临床用药需求。推动中医外用药新药研发，需要科研人员、制药企业等多方积极探索。本文主要概述了中医外用药的临床应用现状，归纳了中医外用新药研发的机遇和挑战，分析了研发中的难点和问题，初步思考了其应对措施。ChinJClinPharmacol575Vol.33No.6March2017(SerialNo.236)1外用制剂的临床应用现状中医外科首重外治，《理瀹骈文》指出:“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者法耳。”外治药的发展水平，体现中医外科的发展水平。以往，传统中医外科用药多是由外科医师自己制作，用量较大者由医院制剂室配制，剂型包括硬膏、软膏、掺药、酊剂、散剂等，临床应用方便，使用毒性药材的中医外用药是其特点之一。中国药典(2015版)一部中收录的中医外科外用中成药约30余种，涵盖散剂、搽剂、软膏剂、酊剂、栓剂、洗剂等多种剂型，用于臁疮、冻疮、烧烫伤、痔漏、银屑病、脱发、湿疹、阴疽、阳证疮疡、无名肿毒等外科病证的治疗。目前，中医院中医外科多保留少量的传统外用制剂。但是，含有毒成分的外用制剂不允许自行制作，而院内制剂注册中规定含有毒成分的需要进行急性毒性试验、长期毒性试验、致畸试验。因此，出于对成本、制剂价格等方面的考量，使得医疗机构逐渐废用了含有毒成分的外用制剂，制约了外用制剂的传承。中医传统外用药逐渐被各种敷料所取代。临床上常用的敷料为各种水胶体敷料、藻酸盐敷料、藻酸钙敷料、银离子敷料、清创胶［3－4］等。虽然敷料在渗液管理方面具有一定的优势，但是许多伤口的治疗仅仅应用敷料不能实现临床痊愈。中医外科传统制剂独具特色，疗效肯定，尤其是在箍围消肿、祛腐生肌、偎脓长肉、生肌长皮阶段。因此，中医外科外用新药研发势在必行。2外用新药研发存在的问题目前，中医外用新药研发存在的问题:①药物研发企业和科研单位对外科用药研发重视程度不够，对外用中药的市场调研不够;②新药研发企业对研究药物的临床定位不准确，缺乏对新药研发相关法律、法规、指导原则等方面的准确理解;③临床欠规范、合理，导致不能评价其有效性和安全性，或对安全性监测不足造成严重不良事件/反应发生，或临床实施中未能做到盲法，或临床试验实施过程中，未严格遵守药物临床试验质量管理规范(GCP)等;④处方中药材含有濒危动物药材(如穿山甲)，这些药品制约着临床应用;⑤中医外用药具有特殊的颜色、质地、气味，如膏药、散剂等，临床使用中存在药物固定性差，易污染衣物，皮肤上易着色，用于面部的会影响美观等，制约了其临床应用;⑥疗效评价方法未分主要疗效指标和次要疗效指标，往往根据宽泛的临床定位。疗效评价往往是类似尼莫地平法的局部疮面面积缩小率或疮面愈合速率［5－6］，还包括创面深度、疼痛程度［6］等。在安全性评价方面大都未设计。观察血、尿、便常规、肝肾功能、皮肤、伤口刺激情况及其他药物不良反应的试验研究少之又少［6］。3外用新药研发的思考3.1加强非临床毒理试验研究因外用制剂常用毒性药材，故非临床毒理试验研究必须重视。充分的非临床毒理试验研究，对临床研究安全性监测有重要的提示作用，并能针对靶器官提供可供检测的指标。通过研究药物经皮吸收情况、作用机制，长期反复用药对靶器官的影响等，可为临床试验提供安全剂量范围及用药时间。3.2外用新药研发的临床定位在新药研发中，确立恰当的临床定位、合适的目标人群，既能凸显本药的疗效，又能减少不良事件的发生，降低研发风险。辨证施药是中医外科的特点［7］，但是外用药临床定位非常宽泛。如某药可以治疗阳证疮疡，包括疖、疔、痈、疽、丹毒等多种疾病，增大了研发风险。从临床审评、疗效评价、统计学要求的角度来看，采用以证统病的病证结合研究模式，临床定位宽泛，不适于新药的临床试验研究，重点不突出。疾病的临床表现不同，侵犯部位不同，给临床研究方案设计带来难度。因此，既要考虑临床的可操作性，也要考虑疾病发生在不同部位时应如何制定观测指标及疗效评价标准。注意局部情况与全身症状以何为主要疗效指标;注意合并用药限制与规定，以及外科操作对疗效评价的影响。准确的临床定位是新药研发成功的基础。药物研发人员，要对其临床应用的功能主治或适应证范围进行筛选，挑出可操作性强、适合药物研发的临床定位，这样才能够事半功倍。3.3外用药研发中的盲法及对照中医外用药通常具有特殊的颜色、气味、质地，临床试验过程中，试验药物的色味质也会暴露在受试者和研究者面前，所以安慰剂的制作和盲法实施过程中操作规范的建立是关键。在条件允许的情况下，可以采取加入模拟的色素、气味调剂的方法，或者选择安慰剂中添加适量试验药作为较低剂量组对照，尽量做到颜色、气味上的一致。对于具有自愈倾向的某些中医外科疾病，临床试验应采用安慰剂对照。但是，当病变部位深达肌腱、骨骼时，出于伦理学等方面的考虑，往往要采用阳性药对照。576中国临床药理学杂志第33卷第6期2017年3月(总第236期)阳性对照药要根据临床定位选择公认、有效的制剂。但是，由于上市的外用中成药品种较少，若不能选择相同功能主治的中成药，也可选用西药作为对照。对于抑菌的可选择银离子敷料，对于促进伤口愈合的可选择水胶体。无论选择中成药还是西药作为对照，都要注意阳性对照药与试验药在外观等方面的一致性，注意在临床试验中保证盲法的实施。3.4中医外用新药的评价在目前的临床研究中，其临床疗效的评价比较混乱，或仅以疮面面积缩小率和积分总值改善率［8－10］，或主要疗效指标为溃疡面积变化值、次要疗效指标为溃疡面积愈合程度、创口深度及疼痛程度［6］。这些疗效评价指标涉及疮面面积情况、疮面深度及疼痛程度，还包括分泌物情况、肉芽情况、局部肿胀面积，但未涉及疮缘及疮周的评价，未涉及解剖层次的评价等。同时，还要关注病程发展、全身情况、合并疾病、合并用药等对临床疗效的影响及评价。虽然诊断标准和纳入标准中对中医证型进行了限定，但是在临床疗效评价时大多数临床研究未对中医证型涉及的全身症状进行评价。如疮疡是机体整体变化在外部的表现，而疮疡的变化又可以影响机体情况，二者相互影响。所以在临床评价时可以局部疗效评价为主，将疮面局部情况作为主要疗效指标。以全身疗效评价为辅，即全身复合症状作为次要疗效指标。通过建立伤口评估与效果评价量表，如建立阳证疮疡评价量表、阴证疮疡评价量表等，使评价标准能够客观化。外用药物的安全性评价有其特点，需要关注局部皮肤刺激等方面的评价。如果制剂处方中含有毒性药材，需要结合非临床试验毒理结果，观察皮肤吸收后对包括皮肤在内的靶器官的损害情况。在加强对靶器官指标监测的同时，应注意观察如肾早期毒性敏感指标β－N－乙酰氨基葡萄糖苷酶［11］、金属硫蛋白［12］等靶器官早期损害指标的监测。同时要制定不良事件的应急及急救措施。通过合理、周密的安全性监测，以保障受试者的安全。4讨论在国家高度重视中医药发展、支持新药研发的背景下，在外科临床用药需求逐渐增加的情况下，中医外用新药的研发要实现突破，就要求多方参与、共同努力，把握机遇与挑战，研发出安全、有效的中医外用新药。参考文献:［1］李佩芳，宁宁，陈佳丽，等．Bates－Jensen伤口评估与效果评价量表在治疗慢性伤口中的应用［J］．华西医学，2015，30(10):1835－1837．［2］中华医学会创伤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