辣椒碱类似物的合成、结构及抗肿瘤活性

辣椒碱类似物的合成、结构及抗肿瘤活性 辣椒碱类似物的合成、结构及抗肿瘤活性 V01.31 2010年12月 高等学校化学 CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES No.12 2400—24o6 辣椒碱类似物的合成,结构及抗肿瘤活性 汪文龙,黄燕兰,胡惟孝,单尚 (浙江工业大学化学工程与材料学院,杭州310014) 摘要以自制或试剂级羧酸,酰氯为原料,通过酰氯化,胺基化反应,设计合成了15个含香兰素胺的酰胺 结构的辣椒碱类似物.其结构经IR,MS,HNMR征,并用x射线单晶衍射测定了化合物W5和W11的 晶体结构.对所合成的化合物进行了体外抗肿瘤活性测试(MTT法),结果表明,该类化合物具有一定程度 的抗肿瘤活性.化合物w1在100~g/mL时,对人宫颈癌细胞(HELA),人肝癌细胞(SMMC-7721),人口腔 表皮癌细胞(KB)和人卵巢癌细胞(HO一8901)的抑制率均达到90%以上.当化合物W13浓度为100ixg/mL 时,对KB和HO.8901的抑制率分别达到89.62%和90.36%.初步构效关系分析表明,化合物中含香兰素胺 的酰胺结构片段为一活性基团. 关键词辣椒碱类似物;香兰素胺;抗肿瘤活性;构效关系 中图分类号0621文献标识码A文章编号0251-0790(2010)12-24004)7 辣椒碱是一种极度辛辣的天然植物碱,是由茄科植物辣椒的成熟果实中得到的有效成分.化 学命名为(6E).?.[(4羟基一3.甲氧基苯基)一甲基]一8一甲基-l5-壬烯酰胺,结构式如下: 0 高纯度辣椒碱具有多种生理活性,辣椒碱及其软膏制剂已被收载于美国药典第24版,广泛用于治 疗关节炎,肌肉疼痛,背痛,运动扭伤和带状疱疹愈后遗留神经痛等疾病. 辣椒碱在抗癌研究中也取得了一定的进展.胰腺癌,前列腺癌和血癌细胞在体外测试中均能被辣 椒碱诱导凋亡].将胰腺癌和前列腺癌细胞移植到小鼠体内的胰腺和前列腺中,口服或注射辣椒碱 一 段时间后发现,治疗组小鼠的癌变组织凋亡或缩小为对照组小鼠癌细胞体积的1/4.此外,因为辣 椒碱及一些衍生物存在于天然辣椒中,具有极低的毒副作用,可适当增加用量达到治疗目的. 从辣椒碱的分子结构分析可见,含香兰素胺的酰胺结构片段可能是其抗癌活性贡献最大的结构片 段.为证实这一观点,期望筛选出具有应用前景的抗癌化合物,本课题组利用脂肪酸,取代苯甲酸和 取代肉桂酸等合成了l5个含香兰素胺的酰胺作为辣椒碱类似物,发现上述化合物均存在类似辣椒碱 的程度不一的辛辣味刺激性,与含香兰素胺结构片段的酰胺化合物具有辛辣刺激性相符合.对其中 两个化合物进行了单晶结构测试,并委托杭州民生药业新药筛选中心对其进行了体外抗肿瘤活性测 试,考察了此系列衍生物的抗癌活性,初步探讨了构效关系. 1实验部分 1.1仪器与试剂 x4数字显微熔点测定仪;德国BrukerTENSOR27傅里叶变换红外光谱仪;美国 Varianl200质谱 仪;瑞士BrukerANANCEIll(500MHz)核磁共振波谱仪. 香兰素胺盐酸盐为工业品(纯度98%);其它试剂均为分析纯或化学纯. 收稿13期:2010-03-01. 基金项目:浙江省自然科学基金(批准号:M203027)资助. 联系人简介:单尚,男,博士,教授,主要从事有机化合物的合成与结构的研究.E—mail:shanshang@mail.hz.zj.cn 汪文龙等:辣椒碱类似物的合成,结构及抗肿瘤活性 1.2实验过程 1.2.1合成路线在合成酰胺的关键步骤中,因香兰素胺在无水溶剂中溶解度极小,而在水相中酰 氯又会水解,所以采用一般的无水溶剂体系不能合成出此类酰胺.采用最新报道的水/氯仿两相界面 反应法…,可高产率地获得产物(Scheme1). H3C H H2HC1 +Rc.cl H3c NaHCO H R Scheme1SyntheticrouteoftargetcompoundsWl—W15 在由羧酸制酰氯的酰氯化反应中,采用了传统的二氯亚砜法,二氯亚砜/羧酸的摩尔比为1:1一 SOC1, 3:1,反应式为RCOOH?RCOC1.OIVen【 1.2.2(Z)一8一甲基-l5一壬烯酸(SW1),肉桂酸(SW13),3一氯肉桂酸(SW14)及3,4-二甲氧基肉桂酸 (SW15)的合成化合物SW1的合成参见文献[12]方法,产物为黄色油状液体,收率62.3%.化合物 SW13,SW15的合成参见文献[13]方法,化合物SW13:熔点132,133?(文献值133?),收率 82.4%;化合物SW14:熔点162,163?(文献值14]162.5—163oE),收率85.2%;化合物SW15:熔 点182,183?(文献值15j181—183oC),收率86.7%. 1.2.3化合物SW1和SW13,SW15的酰氯的合成以肉桂酸(SW13)为例,其中二氯亚砜/(z).8.甲 基_6一壬烯酸的摩尔比为1.5/1,其余为3/1.将2.96g(20mmo1)肉桂酸和7g(4.2mL,60mmo1)二氯 亚砜及20mL氯仿加人50mL三口瓶中,搅拌加热回流2h.待反应结束,减压蒸馏除去多余二氯亚砜 及溶剂,不经提纯待用.各取微量已合成的酰氯,经红外光谱分析,化合物SW1,SW13,SW15的酰氯 分别在1794,1745,1751及1743cm处出现强吸收峰.由于卤素的吸电子诱导效应,波数明显高于 普通羰基吸收峰(1710cm附近),证实酰氯键(CO—c1)的形成.实验所用其它酰氯均为市售 试剂. 1.2.4目标产物W1,W15的合成及表征以N.[(4一羟基一3一甲氧基苯基)一甲基]苯甲酰胺(W5)为 例.在250mL三口瓶中投入香兰素胺盐酸盐(5.3g,28.04mmo1),碳酸氢钠(7.7g,91.7mmo1)和水 (58mE),于室温下搅拌30min,加入氯仿(8OmE),继续搅拌15min.向三口瓶中滴加用2OmL氯仿 稀释的苯甲酰氯3.9g(28.04mmo]),滴加完毕后继续搅拌混合物30min(TLC监测).最后加热至 35,40?反应10min,停止反应.分出有机层,水层用氯仿(20mL×3)萃取,合并有机 层,依次用 2%HC1(20mLx3),饱和食盐水(30mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥过夜.减压蒸馏除 去溶剂,用乙 酸乙酯重结晶或柱层析分离(如有必要),得产品6.63g(产率92%).化合物W1一 W15的理化常数和 收率见表1. Table1Structures,physicochemicalconstantsandyieldsofcapsaicinanalogues 2402高等学校化学Vo1.31 化合物W1:IR(Kgr),/cm,:3323,2999,2862,1651,1628,1556,1285,811;HNMR(500 MHz,CDCI3),6:0.93[d,J=7Hz,6H,CH(CH3)2],1.38(m,J=7.5Hz,2H,CH2),1.67(rll, J=7.5Hz,2H,CH2),2.05(121,J=7.5Hz,2H,CH2),2.21(t,J=7.5Hz,2H,COCH2),2.56[1TI, 1H,(CH3)2CH],3.88(s,3H,CH3O),4.36(d,J=5.5Hz,2H,ArCH2),5.18,5.20(m,2I-I, HC—CH),5.67(brs,2H,NH,OII),6.75—6.87(13"1,3H,Ph);MS,m/z(相对丰 度,%):305(M, 55),195(22),168(19),152(62),137(100),122(36),109(24),69(25);HR-MS (C18H27NO3计算值),m/z:305.2017(305.1991). 化合物W2:IR(KBr),cm,:3344,3123,2922,1645,1523,1214,1036,808;HNMR(500 MHz,CDC1),6:1.48(m,J=7.5Hz,2H,CH2),1.69(m,J=7.5Hz,2H,CH2),1.88(In, J=7.5Hz,2H,CH2),2.22(t,J:7.5Hz,2H,COCH2),3.40(t,J=7Hz,2H,CH2Br),3.88(s, 3H,CH,O),4.35(d,J:5.5Hz,2H,ArCH),5.68(brs,2H,NH,OH),6.76,6.87(rn,3H,Ph); MS,矾(相对丰度,%):331(M+2,20),329(M,20),195(10),152(23),137(J00),122(14), 69(13),55(9);HR—MS(C1H2oNO3Br计算值),m/z:329.0627(329.0645). 化合物W3:IR(KBr),em,:3384,3224,2927,1723,1605,1521,1152,860;HNMR(500 MHz,CDCI),6:3.81(s,3H,CH0),4.07(d,J=6Hz,2H,ArCH2),4.66(t,J:6Hz,1H,NH), 5.58(s,1H,OH),6.62,6.79(in,3H,Ph),7.51,7.88(in,5H,PhSO2);MS,m/z(相对丰度, %):293(M,36),151(100),137(42),122(29),105(16),77(50),65(13),51(2O);HR—MS (C】4H】5NO4S计算值),m/z:293.0722(293.0732). 化合物W4:IR(KBr),cm,:3346,3224,2929,1604,1520,1150,813,578;.HNMR(500 MHz,CDC1),6:2.44(s,3H,PhCH),3.82(s,3H,CH3O),4.04(d,J=6Hz,2H,ArCH2),4.59 (t,J=6Hz,1H,NH),5.58(S,1H,OH),6.62,6.80(m,3H,Ph),7.32(d,J=8Hz,2H, PhSO,),7.76(d,J=8.5Hz,2H,PhSO,);MS,m/z(相对丰度,%):307(M,72),152(100),137 (93),122(66),105(34),91(95),81(19),65(58);HR—MS(CH.NOS计算值),m/z:307.0878 (307.0903). 化合物W5:IR(KBr),/cm,:3357,3222,2996,1688,1523,1291,1043,708;'HNMR(500 MHz,CDCI),艿:3.88(s,3H,CHO),4.56(d,J=5.5Hz,2H,ArCH2),5.65(s,1H,NH),6.36 (S,1H,OH),6.84,6.90(I13,3H,Ph),7.4l,7.79(1rl,5H,Ph);MS,m/z(市目对丰 度,%):257 ),m/z: (M,73),152(20),137(21),105(100),77(51),51(14);HR—MS(c5H5NO3计算值 257.1052(257.1069). 化合物W6:IR(KBr),cm,:3363,3195,2989,1682,1524,1281,797,761;HNMR(5oo MHz,CDCI3),6:3.89(S,3H,CH3O),4.56(d,J=5.5Hz,2H,ArCH2),5.61(s,1H,NH),6.28 (s,1H,OH),6.85—6.90(m,3H,Ph),7.41(d,-,=8.5Hz,2H,C1一Ph),7.72(d,J=8.5Hz,2H, C1一Ph);MS,m/4相对丰度,%):293(M+2,20),291(M,55),l52(33),139(100),11l(56),75 (23).HR—MS(C】5H14NO3C1计算值),m/z:291.0662(291.0685). No.12汪文龙等:辣椒碱类似物的合成,结构及抗肿瘤活性2403 化合物W7:IR(KBr),cm,:3350,3268,1749,1695,1520,1349,1287,717;HNMR(500 MHz,CDCI3),:3.90(S,3H,CH30),4.58(d,J=5.5Hz,2H,ArCH2),5.63(s,1H,NH),6.37 (S,1H,OH),6.83,6.90(in,3H,Ph),7.94(d,J=9Hz,2H,NO2Ph),8.29(d,J=8.5Hz,2H, NO2Ph);MS,m/z(相对丰度,%):302(M,27),139(100),137(50),104(35),76(23),51(16); HR—MS(C15H.N05计算值),m/z:302.0903(302.0932). 化合物W8:IR(KBr),cm,:3362,3189,2990,1625,1552,1505,1284,723;HNMR(500 MHz,CDCI3),艿:2.39(s,3H,PhCH3),3.88(S,3H,CH30),4.55(d,J=5.5Hz,2H,ArCH2), 5.63(S,1H,NH),6.31(S,1H,OH),6.83—6.89(in,3H,Ph),7.23(d,J=8Hz,2H,CH3Ph), 7.68(d,J=8Hz,2H,CH3Ph);MS,m/z(相对丰度,%):271(M,30),137(30),119(100),91 (97),65(48),51(19);HR—MS(Cl6Hl7NO3计算值),m/z:271.1208(271.1220). 化合物W9:IR(KBr),cm,:3396,3299,1656,1520,1372,1281,984,790;HNMR(500 MHz,CDC13),:3.90(S,3H,CH3O),4.58(d,J=5Hz,2H,ArCH2),5.63(S,1H,NH),6.80(s, 1H,OH),6.83,6.90(m,3H,Ph),7.77,7.8O(ITI,1H,F—Ph);MS,m/z(丰目对丰 度,%):329(M, 27),177(100),137(7O),99(42),94(23),65(30);HR—MS(CI5HIINO3F4计算 值),m/z:329.0675 (329.0653). 化合物W10:IR(KBr),cm..:3298,3087,1643,1517,1299,1200,1034,703;.HNMR(500 MHz,CDC13),6:3.82(S,2H,COCH2),3.84(S,3H,CH3O),4.35(d,J=5.5Hz,2H,ArCH2), 5.65(s,1H,NH),5.89(S,1H,OH),6.68,6.84(m,3H,Ph),6.93,6.98(m,2H,thiophene), 7.23,7.24(dd,J=5,1.5Hz,1H,thiophene);MS,m/z(才目对丰 度,%):277(M,27),193(28), 150(13),138(60),137(100),97(99),77(34),53(92),51(55);HR—MS(c14H15NO3S计算 值), m/z:277.0773(277.0789). 化合物W11:IR(KBr),cm,:3368,3242,2970,1629,1524,1274,852,721;HNMR(500 MHz,CDC13), 艿:1.31[s,6H,C(CH3)2],3.67(s,2H,CH2C1),3.87(s,3H,CH3O),4.40(d,J= 5.5Hz,2H,ArCH:),5.60(S,1H,NH),5.98(S,lH,OH),6.75—6.87(in,3H,eh);MS,m/z(相 对丰度,%):271(M,39),222(13),179(7),152(4),137(100),122(11),91(14),55(18); HR—MS(CH.8NO3C1计算值),m/z:271.0975(271.0991). 化合物W12:Ill(KBr),cm,:3339,2940,1635,1524,1284,1035,849,634;HNMR(500 MHz,CDC13),6:1.17(t,J:7.5Hz,3H,CH2CH3),2.23(q,J=7.5Hz,2H,CH2CH3),3.85(S, 3H,CH3O),4.33(d,J=6Hz,2H,ArCH2),5.94(S,1H,OH),6.73,6.86(in,3H,Ph);MS,m/z (相对丰度,%):209(M,52),152(53),137(100),122(47),110(23),77(8),57(56),51(22); HR-MS(c11H15NO3计算值),m/z:209.1052(209.1066). 化合物W13:IR(KBr),cm,:3270,3090,1652,1599,1515,1233,1033,736;HNMR(500 MHz,CDCI3),:3.88(S,3H,CH3O),4.49(d,J=5.5Hz,2H,ArCH2),5.66(s,1H,NH),5.92 (S,1H,OH),6.40(d,J=15.5Hz,1H,CHPh),6.80,6.88(1TI,3H,Ph),7.34,7.50(Ill,5H, Ph),7.67(d,J=15.5Hz,1H,COCH);MS,m/z(相对丰度,%):283(M,8),152(73),137(37), 131(100),110(24),103(77),77(84),5l(23);HR—MS(C17H17NO3计值),m/z:283.1208 (283.1222). 化合物W14:IR(KBr),cm,:3425,3295,1657,1561,1280,1217,678;HNMR(500MHz, CDCI3),6:3.89(s,3H,CH3O),4.50(d,J=5.5Hz,2H,ArCH2),5.61(s,1H,NH),5.88(s,1H, OH),6.39(d,J=15.5Hz,1H,CHPh),6.81,6.89(Ill,3H,Ph),7.28,7.48(m,4H,C1一Ph), 7.61(d,J=15.5Hz,1H,COCH);MS,m/z(相对丰度,%):317(M,11),165(37),152(100), 131(43),122(20),102(52),75(18),51(25);HR—MS(CH.NO.cl计算值),m/z:317.0819 (317.0831). 2404高等学校化学V01.31 化合物w15:IR(KBr),cm,:3273,3018,2840,1650,1596,1268,1218,1205,745; HNMR(500MHz,CDC1.),6:3.90(s,3H,CH.0),3.91(s,6H,CH0),4.50(d,J:4.5Hz,2H, ArCH2),5.60(S,1H,NH),5.77(s,1H,OH),6.27(d,J=15.5Hz,1H,CHPh),6.81,7.10(m, 6H,Ph),7.61(d,J=15Hz,1H,COCH);MS,m/z(相对丰度,%):343(M,57),236(13),208 (7),191(100),177(30),161(73),137(47),122(18),83(43),77(20),51(19);HR—MS (Cl9H2lNO5计算值),m/z:343.1420(343.1443). 1.2.5晶体结构表征化合物W1,W15的结构均采用IR,MS,HNMR和HR.MS表 征,化合物W5 和WI1的单晶结构由x射线衍射进一步确证.化合物W5和W11的晶体结构如图 1所示. Fig.1CrystalstructuresofcompoundsW5(A)andW11(B) 1.2.6体外抗肿瘤活性测试委托杭州民生药业新药筛选中心对所合成的辣椒碱衍 生物(W1, W15)进行了体外抗肿瘤活性测试.采用四氮唑盐还原(MTI')法对目标化合物 (W1,W15)进行了人宫 颈癌细胞(HELA),人肝癌细胞(SMMC-7721),人口腔表皮癌细胞(KB)和人卵巢癌 细胞(HO.8901)的 体外抗肿瘤活性测试,药物浓度分别为100,10,1和0.1I~g/mL,作用时间为72h,阳性 对照为化合 物顺铂(DDP).测试结果见表2和表3. Table2InhibitionratesinvitroofcapsaicinanaloguesW1一 W15toHELAandSMMC-7721 U.Compoundswhoseinhibitionratiodividepositivecontrol's(DDP)isgreaterthan85%;b.c ompoundswhoseinhibitionratiodividepositive control's(DDP)isbetween40%一85%. Table3Inhibitionrates/nvitroofcapsalcinanaloguesW1一W15toKBandHO-8901 No.12汪文龙等:辣椒碱类似物的合成,结构及抗肿瘤活性2405 a.Compoundswhoseinhibitionratiodividepositivecontrol's(DDP)isgreaterthan85%;b.co mpoundswhoseinhibitionratiodiv{depositive control'sfDDP)isbetween40%,85%. 2结果与讨论 2.1化合物的谱学表征 在化合物W1,W15的HNMR谱中,各峰的归属都比较容易确定.长脂肪链甲基,亚甲基和次 甲基氢的值在0.92,2.58之问;苯环上甲基氢的6值在2.39,2.44之间;苯环上甲氧基氢的值在 3.8O,3.90之间;与苯环相连的亚甲基氢的6值在4.04,4.58之间;NH和OH的6值在5.50,6.50 之间;肉桂酸及其衍生物SW13,SW15中的反式双键上的氢为两个J=15,15.5Hz和6值为6.30, 7.5O之间的双峰;由于供电子基团的影响,香兰素胺中的苯环上的氢的6值在6.62,6.90之间;其余 不存在供电子基团的苯环上的氢的值在7,8之问.简单峰的裂分符合N+1.由红外光谱中可 见,3200,3400cm之间有NH和OH吸收,1600,1660am..之间有酰胺的羰基吸收.质谱给出的分 子离子峰与各化合物的分子量相符,高分辨质谱给出的数据也在误差范围之内. 2.2化合物的单晶结构 由化合物W5和W11的x射线衍射分析,得出化合物W5的分子式为c.HNO,相对分子质量 为257.28.结晶属于单斜晶系,晶胞参数:a=0.72292(18)nm,b=2.1057(5)nm,c=0.9031(2) nm,=90.,=106.849(12).,=90.,V=1.3157(5)nm,Z=4,D=1.299mg/mm,肛=0.091 mm, ,F(000)=544.化合物W11的分子式为c】3HNO3C1,相对分子质量为271.73.结晶属于单斜 晶系,晶胞参数:a=0.93074(10)nm,b=1.15585(13)nm,c=1.30652(14)llm,=90., 卢=90.378(4).,=90.,V=1.4055(3)nm,Z=4,D:1.284mg/mm,:0.272mm,, F(O00)=576. 2.3化合物的体外抗肿瘤活性 ,化合物W1,W15对4种癌细胞均有一定的抑制作用,证实由表2和表3中可见 了含香兰素胺 的酰胺结构片段为一活性基团.其中化合物W1在100mL时对4种癌细胞的抑制率均达到90%以 上,达到甚至超过阳性对照DDP的效果.化合物W13在100g/mL时,对KB和HO一8901抑制率分别 达到89.62%和90.36%,十分接近DDP的效果.但随着浓度的下降,化合物W1,W15对4种癌细胞 的抑制率也明显降低,不如DDP的效果.对比取代苯甲酰胺化合物W5,W9,其中对氯取代的W6抗 癌活性较优.而取代肉桂酰胺化合物W13,W15活性明显比取代苯甲酰胺的高,其中以无取代肉桂酰 胺W13为最好.由此可见,取代基性质,脂链上是否有双键以及双键位置和顺反异构对此类化合物的 抗癌活性影响显着. 参考文献 [1]DONGXin—Rong(董新荣),LIUZhong—Hua(刘仲华),YANGJian-Kui(杨建奎).NatureProductResearchandDevelopment(天然产 2406高等学校化学V01.31 物研究与开发)[J],2004,16(5):486—488 [2]LINan(李楠),SUIYu—Zhu(隋玉柱),XUGun—Hua(徐国 华).ScientificandTechnicalInformation(科技信息)[J],2007,34: , 117—118 [15] [16] YANGYan(杨艳),JINYong—Sheng(金永生),DONGZhen—Xiu(董真秀),HUHong—Gang(胡宏岗),YUShi—Chong(愈世冲),WU Qiu—Ye(吴秋业).Chem.J.ChineseUniversities(高等学校化学)[J],2007,28(7):1310—1312 WANGWen—Long(汪文龙),HUWei—Xiao(胡惟孝),SttANShang(单尚).ZhejiangChemicalIndustry(浙江化工)[J],2009, 40(7):12—17 BuckS.H.,BurksT.F..PharmacologicalReviews[J],1986,38(3):l79—-226 WANGJin—Ling(王金玲),L【)Chang—Shan(吕长山),YuGuang-Jian(于广建),LIUShu—Yan(刘淑艳),YuZhen—Liang(于振良). 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KeywordsCapsaicinanalogue;Vanillylamine;Anti—tumorprope~y;Structure—activityrelationship (Ed.:H,J,K) :;1J 3456789 rf[f