靶向药物的不良反应

靶向药物的不良反应（综述） 2015-04-16 15:50 来源：丁香园 作者：月下荷花 字体大小 - | + 第39届ESMO大会于2014年9月26-30日在马德里召开，在大会特别论坛“靶向药物的毒性”中，来自世界各国的专家们分别介绍了新出现的靶向治疗的各种不良反应，现简要介绍如下： 心脏毒性 皇家玛格丽特癌症中心Siu医生对分子靶向药物的心脏毒性进行了总述，包括左心功能衰竭、高血压和QT间期（QTc）延长。药物诱导左心功能衰竭机制各有不同，例如细胞毒蒽环类药物产生I型损伤，而分子靶向药物如曲妥珠单抗则产生II型损伤。 血管生成抑制剂和MEK抑制剂会诱发高血压，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂诱导高血压以剂量依赖方式，应使用血管紧张素转化酶抑制剂和/钙离子通道阻断剂治疗血压增高，尽可能维持VEGF抑制剂剂量。 QTc间期延长是组蛋白去乙酰化酶抑制剂、ABL抑制剂、MET抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂的副反应，易患因素包括遗传学因素如先天性长QT综合征，或是后天原因，具体如下： （1）心脏：左心室射血功能下降、左心室肥大、心脏缺血、房室结阻滞、二尖瓣脱垂、窦房结功能不全。 （2）代谢：电解质紊乱如低钾、低镁、低钙，营养不良，甲状腺功能减低。 （3）药物诱导：抗心律失常药如奎尼丁、甲磺胺心定、胺碘酮，精神病用药如阿米替林、文拉法辛，抗生素如阿奇霉素、莫西沙星，抗组胺药如阿司米唑、特非那唑，其它药物如多潘立酮和枢复宁。 靶向HER2的新药 Siu医生对靶向HER2新药的心脏毒性进行了。拉帕替尼减低左心室射血分数（LVEF）作用低于曲妥珠单抗；帕妥珠单抗与曲妥珠单抗合用不增加心脏毒性；TDM1减低LVEF作用低于曲妥珠单抗。 血管生成抑制剂 血管生成抑制剂也能降低LVEF，导致CHF和高血压，另有一罕见风险是可逆性后部脑病综合征和血栓性微血管病。多靶点酪氨酸激酶抑制剂可使QTc延长，还可导致腹泻并继发电解质紊乱及动脉血栓事件。 ABL抑制剂 药物包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼。伊马替尼和尼洛替尼可能会减低LVEF导致CHF；伊马替尼>600 mg/天时可致无LVEF下降的水肿，高达4%的病人出现QTc延长。 上述副反应尼洛替尼出现较多，可通过空腹服用药物改善。与博舒替尼和普纳替尼相比，达沙替尼较少发生QTc延长。美国FDA因严重动脉粥样硬化而取消普纳替尼的批准。 其它药物 曲美替尼（MEK抑制剂）导致LVEF下降和CHF，外周水肿和高血压。克唑替尼（ALK/MET抑制剂）可致QTc延长和外周水肿；组蛋白去乙酰化（HDAC）抑制剂如伏立诺地和romidepsin诱发QTc延长；沙利度胺可致心动过缓。 节点抑制剂 免疫节点抑制剂是很有前景的癌症免疫治疗。Siu说心脏毒性在免疫节点抑制剂中较罕见，FDA批准的此类药物中易普利姆玛心脏毒性较低，pembrolizumab按说明推荐剂量使用时没有心脏毒性风险。 ESMO指南 ESMO已发表癌症治疗中控制心脏风险的指南，靶向治疗通常心脏毒性较小，个别可有严重合并症。推荐基线评估心血管风险因素、合并症及LVEF。使用高剂量药物时注意心脏毒性，如阿霉素>500 mg/m2 或脂质体阿霉素>900 mg/m2时，推荐标准12导心电图检查。 总结 Siu医生说心血管毒性如LV功能衰竭，QTc延长和高血压可在各种靶向治疗中观察到，通常可治疗、可逆转。风险预防、、和治疗应当是这类药物使用计划的一部分。 肺毒性 Meyer医生就靶向治疗的肺毒性进行了讨论，包括急性和亚急性肺炎、肺泡出血、咯血、胸膜渗出、肺动脉高压（PAH）和肺栓塞。他重点强调了急性和亚急性肺炎和PAH。 很难确定肺的病理改变是由药物并发症所致，还是感染性疾病或是癌症本身所致。感染、左心功能衰竭和癌症侵犯的表现可通过胸部CT、支气管镜及支气管活检、微生物检测和支气管肺泡灌洗（BAL）排除。然后通过临床和影像学改变证实药物毒性，偶尔可通过BAL或肺活检证实。 急性或亚急性肺炎在几个靶向治疗中有报道。总结如下： （1）吉非替尼，发生率1%，30%致死性。风险因素包括高龄、PS评分差、吸烟、诊断癌症时间较短、CT显示正常肺容积减少、以往间质性肺疾病史、并发的心脏疾病。 （2）厄洛替尼，发生率0.6%，30%致死性。 （3）mTOR抑制剂：发生率11%，3-4级肺炎3%，通常无症状，致死率低。 急性或亚急性肺炎表现包括咳嗽、呼吸困难和发热。图像特点包括弥漫肺泡损害、高敏肺炎、非特异性间质性肺炎、急性嗜酸细胞性肺炎和机化性肺炎。图像模式和病理学结果缺少关联性。 治疗包括停药、支持治疗、皮质激素用于重症病人。停药后再次使用吉非替尼和厄洛替尼，可减量使用，也可同时使用糖皮质激素，肺炎可能再次出现，有学者认为糖皮质激素可预防复发。 PAH PAH可由无症状进展至出现症状，表现为特征性呼吸困难，呼吸音清晰，胸片多正常，心脏超声和右心插管平均肺动脉压> 25 mmHg。停用后PAH可改善，但不会完全逆转。 皮肤毒性 Robert对靶向治疗皮肤毒性作了精确总结。皮肤是靶向治疗毒性作用最常见靶点，一些皮肤副作用轻微，不需特殊处理，但一些特别严重的反应能降低生活质量、产生安全问题。皮肤改变对病人影响很大，虽不危胁生命，但因外貌改变致病人抑郁。 EGFR抑制剂 EGFR抑制剂可产生一系列皮肤毒性。毛囊炎主要影响颜面和躯干，通常发生在治疗1-3周；指坏疽治疗2-4周时明显；治疗4-8周时可出现甲沟炎；治疗4-8周毛发卷曲变软、前额变秃、睫毛生长。 BRAF抑制剂 BRAF抑制剂如威罗非尼和达拉非尼对BRAF突变患者有治疗作用。一半的皮肤黑色素瘤中存在BRAF v600E 突变，也见于非小细胞肺癌、结直肠癌和甲状腺乳头状癌。 威罗非尼的有效性已在转移性黑色素瘤中得到证实，25%角化棘皮瘤和鳞状细胞有效。达拉非尼是新一代V600E突变 BRAF抑制剂，治疗转移性黑色素瘤有效，毒性低于威罗非尼。 单药靶向治疗随时间延长会失效，有研究将二种靶向药联合应用，结果安全，某些副作用增加。文献报告放疗后立即使用威罗非尼可导致严重的皮肤毒性，因此推荐威罗非尼在放疗前后1周内不应使用。 开始治疗前应告知病人皮肤副作用，大部分可控。皮肤副反应对生活质量有明显影响，治疗要看是否有适应症如全身症状、嗜酸细胞增多、大疱性病变、表皮脱落和粘膜损害。需除外感染或是其它药物作用。 严重标志包括 DRESS-药疹伴有嗜酸细胞增多和全身症状：弥漫性皮疹、嗜酸细胞>1500，全身症状如发热、淋巴结肿大、肝炎、肾炎和神经症状、中毒性表皮坏死松解症和Stevens-Johnson综合征。 需要治疗的症状总结如下（表1）。不需要治疗或无有效治疗的症状包括舌下出血、毛发改变、无症状的指甲改变、早期颜面皮疹、黄色皮疹。 表1. 皮肤表现及治疗 内分泌毒性 Roila对靶向治疗大部分重要的内分泌毒性进行了总结，包括甲状腺功能减低、性腺功能减低、垂体功能减低和继发甲旁亢。 甲减 甲状腺功能异常主要是甲减，酪氨酸激酶抑制剂治疗的病人中很常见。甲减的症状如疲劳、虚弱、便秘、抑郁和怕冷等都可归因于癌症或其它化疗药物，某些情况下化疗药物剂量需减少或停用，因甲减能改变药物动力学和清除率，导致难以预测的影响生活质量的副作用。 复发性甲减 伊马替尼、索拉非尼和莫特沙尼能使稳定剂量优甲乐治疗下出现复发性甲减，特征是治疗后2周内TSH增高。检查包括治疗前、每4周一次TSH检测，当TSH和优甲乐稳定时，每2个月测量一次。伊马替尼治疗时应考虑治疗开始时优甲乐剂量加倍。 新发的甲减 舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼可致甲减。推荐病人治疗时监控TSH和T4基线水平，每4周一次，然后每2-3个月一次。 性腺功能减低 男性病人接受ALK抑制剂克唑替尼治疗2-3周时80%-100%出现性腺功能减低，症状包括勃起障碍、性欲减低、疲劳、肌肉减少、腋毛和阴毛减少。应询问病人有无症状，检查睾酮水平。当总睾酮、游离睾酮、FSH和LH减低时诊断性腺功能低下。中断和替代治疗可使性腺功能恢复或改善症状。 垂体炎和/垂体功能减低 易普利姆玛可致垂体炎，肾上腺功能减低，用药剂量与垂体炎发生率相关。头痛、恶心、眩晕、行为改变、视觉异常和虚弱等发生在治疗后6周。需与新发脑转移鉴别，MRI增强扫描对诊断有意义。应测皮质醇、ACTH、游离T3、T4和TSH，睾酮和FSH、LH、催乳素。 出现有症状的垂体功能不全或任何3-4级内分泌病，停用易普利姆玛，先静脉甲泼尼龙(1-2 mg/kg)，再改为强的松(1-2 mg/kg/天)，逐渐减量超过4周，同时替代治疗。症状通常几天后改善，影像学显示垂体肿胀和异质性减轻。 严重脱水、低血压或休克是肾上腺危象表现，静脉给予糖皮质激素，需注意败血症或其它感染。 继发甲旁亢 继发甲旁亢可发生在索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼和尼洛替尼治疗时，特征是血清磷减少、尿钙浓度下降，PTH增高，血清钙浓度正常或减少。常规生化监测并非必需，但低维生素D与甲旁亢协同有助于索拉非尼诱导的肌肉减少症，致骨软化。补充维生素D对低磷血症和PTH浓度改善有帮助。 低磷血症经常发生在伊维莫司治疗中，在HDAC、MEK和ALK抑制剂中也有报道。Roila医生相信规律监测是有必要的，并给予磷的补充，只有严重病例需要中断药物治疗。 总结 靶向治疗诱导的内分泌毒性对生活质量产生负面影响。疲劳、头痛可能会归因于化疗所致，但实际上是由内分泌毒性所致。与内分泌科医生协同对病人进行治疗是有帮助的。 消化道毒性 化疗后病人经常会出现乳糖不耐受、小肠细菌过度生长（SIBO）和胆酸代谢异常。腹胀、腹泻、便急等症状影响生活质量，并可能影响化疗疗效。Andreyev医生说消化道症状的识别不充分，一些胃肠道毒性使病人极度虚弱，但通常医生们认为这并不是非常重要。 腹泻 Andreyev医生引用了Ferry教授的一段话：英国有75000名病人接受5-FU治疗，发生3级腹泻病人至少15%，死亡率1%-5%。腹泻的机制仍不清楚。 Andreyev医生认为症状对诊断意义不大。他举例一名32岁脐血移植女性，35周连续腹泻，先后诊断GvHD、SIBO、巨细胞病毒感染等而接受他克莫司、激素、环丙沙星、多西环素、缬更昔洛韦、氟康唑和两性霉素等治疗。而最终回顾病史，病因却可能是兰索拉唑。所以说腹泻的病因可能是多样的。 胃肠道损害可能导致碳水化合物吸收异常、肠道运动异常、脂肪代谢异常、维生素和胆盐吸收异常，并改变括约肌功能。但是少有研究尝试鉴定癌症治疗诱导胃肠道症状的原因，结果导致消化道症状较少得到重视和治疗。 容易处理的情况 SIBO占39%癌症治疗诱导的消化道症状。与SIBO有关的症状见表2。SIBO的诊断包括吹气试验和12指肠抽吸液。如果检测>1 × 103克隆形成单位，应当经验性的给予抗生素治疗，如利福霉素、环丙沙星、多西环素或甲硝唑。 表2. SIBO的症状 Andreyev医生认为胆酸吸收异常（BAM）会使1%人群误诊为肠道易激惹综合征（IBS）。诊断包括SeHCAT扫描，敏感性和特异性皆为98%。Andreyev医生认为考来维仑对消化道症状有改善作用。 雷那度胺是治疗多发性骨髓瘤药物，使5%病人产生腹泻，主要症状包括腹泻、便频、便急、脂肪泻、腹部绞痛和便失禁。SeHCAT扫描对诊断有意义。低脂饮食和考来维仑治疗可改善症关，一半病人恢复正常排便，雷那度胺用药量无需调整。 总结 癌症治疗诱导的恶心呕吐已可成功治疗，但胃肠道症状却常被忽略，肿瘤专家应积极评估和治疗癌症治疗病人的胃肠道症状。病人和医生需知道化疗诱导腹泻的风险及治疗。良好控制腹泻，化疗用药不必减量或停用，间接改善治疗结果。