胸腔积液的诊断进展_诊断思路

书书书 专家论坛 * 通信作者:谢灿茂，E-mail:xiecanmao@ 163． com 胸腔积液的诊断进展———诊断思路 中山大学附属第一医院 黄鑫炎 谢灿茂* ，广州 510080 关键词 胸腔积液 诊断 进展 中图分类号 R561． 3 文献标识码 A 胸腔积液的诊断思路如下:首先确定是漏出液 或渗出液，如果是漏出液寻找其原因，如心肝肾疾 病;如果是渗出液，区分是炎症性或肿瘤性积液。如 果不能区分，可行闭式针刺胸膜活检;如果还不能确 诊，胸腔镜和开胸肺胸膜活检可能是必要的。本文 对胸腔积液诊断的几个环节的研究进展做一综述。 漏出液和渗出液的鉴别诊断 明确胸腔积液的性质为漏出液或渗出液是胸腔 积液诊断中的重要步骤，可指导进一步的检查及治 疗。1972 年由 Light 等提出的 Light 仍然是鉴 别漏出液与渗出液的“金标准”，其敏感性和特异性 分别达到 99%和 98%。随后的许多研究均发现该 标准对于渗出液的诊断敏感性在 96%以上，但特异 性仅 80%左右［1，2］。其对漏出液的误诊率达 10% ～ 30%。需要注意的是，充血性心力衰竭患者使用利 尿剂后胸腔积液浓缩将导致总蛋白、LDH 和脂肪含 量升高，此时 Light标准将很大一部分漏出液错判为 渗出液。在这种情况下，有作者提出血清与胸液蛋 白浓度差大于 31g /L，或血清-胸液白蛋白梯度大于 12g /L作为进一步判断是否漏出液的标准［3，4］。但 值得注意的是，单纯使用上述的 2 个标准来鉴别漏 出液与渗出液特异性不高。 此外，血液与胸腔积液中的 NT-proBNP 也有助 于鉴别诊断心力衰竭所致的胸腔积液。近来的一项 研究评价是否胸腔积液 BNP 或 NT-proBNP 可用于 诊断心力衰竭。NT-proBNP ＞1 300 pg /mL能正确区 分 90 例心力衰竭患者与 91 例非心力衰竭患者，其 结果优于 BNP(＞ 115 pg /mL) (曲线下面积 0． 96 vs 0． 90)。而且，NT-proBNP可正确判断 90%误诊的心 力衰竭患者，高于 BNP (70%)或总蛋白(50%)、 白蛋白(75%)梯度［5］。因此，对于 Light 标准判断 为渗出液的心力衰竭所致的胸腔积液患者应检查 NT-proBNP 。而且，有研究证实血液与胸腔积液测 定值相当，因此只测定血液 NT-proBNP 浓度就已足 够［6］。 除 Light标准之外，也有其它作者提出不同的指 标及标准用于鉴别漏出液及渗出液。Heffner 做了 1 个胸腔积液检查项目鉴别渗出液和漏出液的 Meta ，共纳入 7 个研究，1 448 例患者。在该分析中， 作者发现胸液 LDH及胸液与血清 LDH比值有较高 的相关性，因此仅取其中 1 个即可，Heffner 称之为 简化的 Light 标准。Light 标准及简化的 Light 标准 在鉴别渗出性胸液与漏出性胸液的诊断效能相当。 此外，Heffner的分析还发现不需血清指标而只 进行胸液检查的标准经济、方便，且不降低诊断的效 能［1，7］。 炎症性和肿瘤性积液的鉴别诊断 明确胸腔积液是渗出液之后，重要的一步就是 明确胸腔积液的病因。不同性质的胸腔积液有不同 的病因谱。其中以炎症性及肿瘤性胸腔积液的鉴别 诊断尤为重要。胸腔穿刺病理组织学及细胞学检查 是诊断的金标准。除此之外，随着分子生物学和实 验技术的迅速发展，新的诊断指标和检测方法不断 涌现，目前有许多方法和指标都可用于良、恶性胸腔 积液的诊断，各有利弊。 类肺炎性胸腔积液的诊断与鉴别诊断 类肺炎 性胸腔积液起病较急，常伴有肺部感染性病变，通常 容易与恶性胸腔积液鉴别诊断，诊断上主要是病原 学的明确。2005 年 Maskell等［8］发了大型前瞻性 研究 MIST 1 试验(多中心胸腔内感染试验 1)的结 果，其研究包括了 430 例患者，其中 232 例胸液培养 阳性，最常见的病原体是米勒链球菌(29%) ，随后 是葡萄球菌(21%)和肺炎链球菌(16%)。此外， 15%的患者分离出厌氧菌。虽然病原学的培养对于 类肺炎性胸腔积液及脓胸的诊断及治疗有重要作 用，但培养的阳性率并不高，Barnes 等［9］发现仅 921内科急危重症杂志 2012 年 第 18 卷 第 3 期 3． 2%的患者胸腔积液培养阳性。聚合酶链反应 (PCR)检测胸液病原学在临床上应用仍较少，但有 研究报道其用于检测 3 种常见的病原体(肺炎链球 菌、金黄色葡萄球菌及流感嗜血杆菌)的阳性率达 35． 7%，而胸腔积液培养阳性率仅 7． 1%，因此作者 认为胸腔积液 PCR 检查有助提高类肺炎性胸腔积 液的病原学诊断［10］。除此之外，有研究在 140 例患 者中对比胸液及尿肺炎链球菌抗原检测，结果发现 70． 6%肺炎患者胸液抗原阳性，而 93． 3%非肺炎患 者抗原检测阴性，而且有 3 例患者胸液抗原检测阳 性而尿抗原检测阴性［11］，该研究提示胸液检测肺炎 链球菌可提高胸液病原学的诊断率。 除病原学检查之外，近几年来也有研究观察反 映全身细菌感染的指标如血清降钙素原(procalci- tionin，PCT)、可溶性髓样细胞触发性受体-1 (sTREM-1)在类肺炎性胸腔积液的诊断上的意义。 血清降钙素原是一种由 116 个氨基酸组成、相对分 子质量约为 13 000 的糖蛋白。目前普遍认为它是 反映细菌感染的指标。Ko 等［12］发现在细菌性类肺 炎性胸腔积液患者中，PCT水平明显升高，以胸腔积 液 PCT ＞0． 174 ng /mL 为诊断阈值，其敏感性 80%， 特异性 76%，曲线下面积 0． 84。而 sTREM-1 也是 1 个被证实是有效的鉴别细菌性胸腔积液的指标。 Summah等［13］关于胸腔积液 sTREM-1 的 meta 分析 发现其诊断敏感性 78%，特异性 84%，而且由于胸 腔积液中 sTREM-1 受内毒素刺激而升高，因此可以 推断在脓胸的患者中，其 sTREM-1 水平应该更高。 结核性胸腔积液的诊断及鉴别诊断 虽然病 史、辅助检查、治疗反应等有助于结核性胸腔积液的 诊断，但明确结核性胸腔积液的诊断仍然是困难的， 临床上常见到非特异性改变的组织病理结果，导致 该病的诊断应与其它一系列疾病鉴别，尤其需要注 意与恶性胸腔积液、类肺炎性胸腔积液的鉴别诊断。 长期以来，胸腔积液腺苷脱氨酶(adenosine deami- nase，ADA)活性是诊断结核性胸腔积液的重要指标 之一。近期对 63 个研究的 meta 分析［14］ ADA 诊断结核性胸腔积液的敏感性和特异性分别是 92%和 90%。而且在 HIV患者中，即使 CD4 +淋巴 细胞很低，胸腔积液 ADA也会升高。普遍接受的胸 腔积液 ADA 的诊断阈值是 40 U /L。除了结核之 外，ADA在其他胸腔积液富含淋巴细胞的疾病中也 会有上升，例如脓胸、淋巴瘤、肺癌、类风湿性关节 炎，鹦鹉热、布氏杆菌病等。据报道，有 9%肺癌患 者及 15%的间皮瘤患者可能出现 ADA 假阳性［15］。 结核性胸腔积液中 ADA同工酶 ADA2 活性增加，并 表现为 ADAl /ADAp比率下降，以 ADA2≥40． 6 U /L 为阈值，其诊断的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性 预测值分别为 97． 2%、94． 2%、92． 2%及 98． 0%，与 ADA相比诊断价值更高［16］。 γ干扰素(IFN-γ)主要由辅助 T 细胞分泌，可 促进前体 T细胞分化成 Thl 细胞，强化 Thl 细胞免 疫应答，生成多种细胞因子，激活宿主单核细胞，在 结核性肉芽肿形成中起关键作用。在结核性胸腔积 液中，发现 IFN-γ浓度升高。Jiang等［17］在近期的一 项 meta分析中证实其诊断结核性胸腔积液的敏感 性为 89%，特异性为 97%，阳性似然比为 23． 45，阴 性似然比为 0． 11［18］。作者认为，IFN-γ 测定有助于 诊断结核性胸腔积液。近期 Liu 等［19］比较 ADA 与 IFN-γ在鉴别结核性及恶性胸腔积液中的作用，发 现与 ADA相比，IFN-γ敏感性、特异性更高(分别为 91． 7% vs 70． 8%和 97． 6% vs 95． 2%) ，诊断效能更 高，但 ADA简便、费用低，而且更快得到结果。 除此之外，新近的研究发现可溶性 Fas 配体 (sFasL)、脯氨酸肽酶(PLD)等指标也有助于结核性 胸腔积液的鉴别诊断。结核性胸腔积液中，sFasL浓 度显著升高，对鉴别结核性、恶性胸腔积液具有较高 的敏感性、特异性，以 39． 9 pg /mL为阈值，其诊断的 敏感性、特异性分别为 95． 7%和 80． 4%［20］。而对 于脯氨酸肽酶，在结核性胸腔积液和血清中其活性 显著高于恶性胸腔积液，以胸腔积液中 PLD 活性 1 130 U /L 为临界值，PLD 对结核性胸腔积液诊断的 敏感性为 86%，特异性为 82%［21］。 恶性胸腔积液的诊断及鉴别诊断 恶性胸腔积 液的诊断主要依赖于病理组织及胸液细胞学的检 查。肿瘤标志物虽然可提示恶性肿瘤的诊断，但目 前对于恶性胸腔积液的诊断价值仍然有限，单个指 标的敏感性或特异性均不足以常规应用。Shitrit 等［22］对 CYFRA 21-1、CEA、CA 19-9、CA 15-3 及 CA 125 等肿瘤标志物进行了评价，并复习了过去 15 年的文献。他发现 CEA 的准确率最高，达 85． 3%， 但敏感性仅 63． 6%。CA 15-3、CYFRA21-1 和 CA 19-9 准确率相当，分别是 71． 5%、72． 4%和 71． 5%。 而 CA 125 准确率是最低的，只有 40． 5%。单因素 分析发现联合 CEA、CA 15-3 和 CYFRA 21-1 比单用 CEA敏感性提高，但特异性降低。而多因素回归分 析模型发现 CA15-3 和 CYFRA21-1 是有较大意义的 预测指标。该研究中有 5 例细胞学阴性的标本 CEA水平升高，最终均确诊是恶性肿瘤。此外有 21 031 内科急危重症杂志 2012 年 第 18 卷 第 3 期 例细胞学检查结果可疑，其中 13 例 CEA水平升高， 最终也均证实是恶性的。因而作者推荐 CEA 用于 疑诊恶性胸腔积液的患者。而 CYFRA21-1 在诊断 上皮肿瘤上是最好的，特别是鳞癌。对乳腺癌而言， CA15-3 特异性高，但这个指标并没有像 CEA 那样 得到广泛的评价。而对于指标的联合应用，作者发 现 CA15-3 和 CYFRA21-1 与 CEA 联用能提高敏感 性，但特异性和准确率低于 CEA单用。 除了这些肿瘤标志物之外，肿瘤酶学、细胞因子 检测也有助于恶性胸腔积液的诊断。端粒酶是一种 依赖于 RNA 的 DNA 合成酶，该酶活化与肿瘤发生 密切相关。Dikmen 采用 PCR 端粒重复序列扩增 (TRAP)检测端粒酶活性的方法，对 63 例恶性胸腔 积液和 46 例良性胸腔积液的研究发现:恶性胸液和 良性胸液分别有 52 例(82． 5)和 9 例(19． 6%)阳 性，其敏感性和特异性分别是 82． 5%和 80． 4%。诊 断的准确率是 81． 6%。细胞学检查与端粒酶活性 检测联用的敏感性可以达到 92． 1%，明显高于单用 细胞学检查(53． 9%)［23，24］。Hiroi等［25］使用原位杂 交研究人端粒酶 mRNA 组分(hTERC)及端粒酶逆 转录酶(hTERT)mRNA的诊断意义，发现在 20 例恶 性积液(胸液或腹水)中分别有 95%和 90%表达 hTERC和 hTERT。而 16 例良性积液中没有发现有 hTERC和 hTERT的表达。血管内皮生长因子(vas- cular endothelial growth factor，VEGF)在大多数实体 瘤的生长和转移中发挥重要作用，与肿瘤胸膜转移 及胸腔积液形成直接相关。内皮抑素是目前研究发 现的作用最强、特异性最高的血管生成抑制因子，研 究表明，血清内皮抑素水平在多种肿瘤中均有增高， 但结核性和恶性胸腔积液中含量较少。在 Zhou 等［26］鉴别结核性及恶性胸腔积液的研究中，VEGF 诊断恶性胸腔积液的敏感性、特异性、准确率分别是 71%、61%和 66%，而内皮抑素分别是 69%、83%和 76%。两者联用能提高至 81%、97%和 89%。 DNA甲基化是早期恶性疾病的强烈特征。 Brock等［27］在 59%的恶性胸液中发现 DNA 甲基化 而良性疾病中未发现。DNA 甲基化的敏感性 (67%)与普通细胞学检查(63%)相当。2 者联用 可增加敏感性(88%)及阴性预测值(78%)。DNA 甲基化单用阴性预测值(44%) ，普通细胞学检查 (47%)。Katayama等［28］则发现胸液 DNA肿瘤抑制 基因启动子甲基化检测有助于恶性胸液的诊断，其 敏感性59． 6%，特异性 79． 4%，阳性预测值 80%。 此外，也有检测胸液中 P16 基因纯合子缺失来诊断 恶性胸液的。 分子生物学技术如荧光原位杂交、逆转录 PCR 也被用于诊断恶性胸液。通过实时 PCR 检测胸液 基因表达试验也可以鉴别肿瘤细胞类型并预测治疗 反应。例如 EGFR突变的检测能确定对吉非替尼治 疗反应好的患者。 影像学对胸腔积液的诊断意义 对于中、大量的胸腔积液，X线检查通常很容易 做出诊断。少量或包裹性的胸腔积液则需要更多的 检查来明确。侧位胸片对于少量胸腔积液的诊断较 后前位胸片更为敏感，在侧位胸片上 50 mL 胸腔积 液即可表现为肋膈角后部变钝，而后前位胸片上则 需要 200 mL 胸腔积液才能显示病变［7］。胸部 CT 可检测出常规胸片上难以分辨的病变，并可同时发 现肺实质及纵隔的病变，从而更好地协助胸腔积液 的病因诊断。如果胸部 CT 见到以下征象:①外周 胸膜增厚;②结节状胸膜增厚;③壁层胸膜增厚大于 1cm;④纵隔胸膜受累或有原发肿瘤的证据，则可以 提示恶性胸腔积液，据报道其特异性 22% ～ 56%， 敏感性 88% ～100%［7］。总的来说，胸部 CT用于鉴 别胸膜良、恶性病变的特异性较差，而且胸膜结节、 胸膜增厚等征象阴性也不能排除恶性病变。 18F-FDG PET /CT 在肿瘤早期诊断、临床分期、 疗效检测等方面已得到广泛应用。Duysinx 等［29］以 18F-FDG-PET显像用于鉴别良、恶性胸腔积液，证实 胸膜恶性病变 SUV 值明显高于良性病变，以体重校 正后 SUV ＞ 2． 2 为阈值，诊断的准确率为 82． 3%。 Toaff等［30］回顾分析 31 例原发性胸膜外恶性肿瘤伴 胸腔积液患者，PET /CT 显像鉴别恶性胸膜疾病的灵 敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、准确度为 95%、80%、91%、89%、90%，其认为无论 CT 是否存 在胸膜异常，PET上胸膜 FDG的异常摄取是鉴别良、 恶性胸腔积液最精确的标准。此外，Hamberg等［31］发 现大部分肿瘤细胞持续摄取 18F-FDG，而且在数小时 内不会达到平台期。Alkhawaldeh 等［32］使用注射 18F-FDG后 1、2 h 的图像(双时相 18F-FDG PET)用 于鉴别良、恶性胸膜病变，其发现良、恶性胸膜病变在 不同时相 SUV 值改变的比例(% SUV)有明显差别。 以%SUV增加 9%作为鉴别诊断的标准，其敏感性 67%，特异性 94%。显然，该标准敏感性较低，因此， 作者提出最大 SUV≥2． 4%和 /或 SUV≥9%作为判断 标准，其敏感性增加至 100%，特异性 94%，阴性预测 值 100%。作者认为双时相 18F-FDG PET能提高良、 131内科急危重症杂志 2012 年 第 18 卷 第 3 期 恶性胸膜疾病鉴别诊断的准确率。 闭式胸膜针刺活检的诊断意义 病理组织学活检是诊断胸膜疾病的金标准，目 前闭式胸膜活检在临床上应用较多，其特异性高，但 敏感性相差较大，根据报道在 7% ～ 72%之间［7］。 它在结核高发地区的诊断率较好，Diacon［33］发现联 合结核培养及组织病理学诊断，诊断率为 79%，而 如果联合血 ADA及淋巴细胞计数(淋巴细胞 /中性 粒细胞 ＞ 0． 75) ，其敏感性是 93%。经闭式胸膜活 检获取的 71% ～ 90%活检标本是合格的。但对于 胸液细胞分析阴性的恶性胸液患者，闭式胸膜活检 只能增加 7%的诊断阳性率。闭式胸膜活检只需 3 ～ 4 块标本就足以达到最大的诊出率。经皮胸膜活 检可由超声或 CT 引导。Diacon 对累及或邻近胸膜 的直径≥20 mm 的病灶采用超声引导下 14 号的切 割针活检，共 91 例患者，接受 96 次活检，结果对于 恶性肿瘤的敏感性是 85． 5%，胸膜间皮瘤是 100%。 有 4%的患者发生了气胸［34］。Maskell 对 50 例细胞 学阴性的疑诊为恶性胸腔积液的患者使用增强 CT 评估胸膜增厚的程度，并根据基线胸膜厚度随机分 组为 Abram 针胸膜活检或 CT 引导下的切割针活 检。结果 Abram活检的敏感性 47%，特异性 100%， 阴性预测值 44%，阳性预测值 100%。而 CT引导下 活检的敏感性 87%，特异性 100%，阴性预测值 80%，阳性预测值 100%。因此，对于细胞学阴性而 疑诊为恶性胸腔积液的患者，CT 引导下活检优于 Abram针活检［34］。在结核高发地区，闭式胸膜活检 的意义较大，但它正逐渐被影像学引导的胸膜活检 或胸腔镜活检所取代。 内科胸腔镜的诊断意义 对于胸腔穿刺和胸膜活检仍不能明确病因的胸 腔积液，内科胸腔镜检查有助于明确诊断，大部分研 究报道其诊断率均大于 90%。它除了可以进行快 速准确的直视下活检外，还可以进行结核菌培养和 一些恶性肿瘤的激素受体检测。基于法国及德国的 大型队列研究，胸腔镜诊断恶性病变的敏感性达 93% ～95%，相比于胸液细胞学检查(62%)、闭式 胸膜活检(44%)及 CT 引导下活检(87%) ，胸腔镜 显著提高恶性病变的诊断率。 对于转移性恶性胸腔积液，大约 30%的患者壁 层胸膜常不受累，壁层胸膜的盲检确诊率低，因此直 视下脏层或膈胸膜活检可能确诊。此外，由于胸腔 镜活检的标本体积相对较大，有助于病理学家明确 肿瘤组织的来源。乳腺癌是引起转移性恶性胸腔积 液最常见的病因，通过对胸腔镜活检组织进行激素 受体的检测可有助于抗激素治疗和预后的判断［35］。 Jancovici等认为结核性胸膜炎通过盲法胸膜活 检阳性率可达 70% ～90%，通常没有必要用内科胸腔 镜来诊断结核。但另一研究发现所有的病例通过病 史和 /或胸腔镜均能得到诊断，而只有 79%的病例能 通过闭式胸膜活检得到诊断［36］。因此，内科胸腔镜 对结核性胸膜炎的诊断同样有很大的意义。此外，胸 腔镜活检组织的结核培养提供了抗结核药物敏感试 验的可能，可能会对治疗和预后有一定的影响。 对于非肿瘤非结核的胸腔积液患者，内科胸腔 镜可提供寻找病因的线索，但这些病因大多经询问 病史、胸腔积液分析和理化检查，通常可以得到诊 断;对于不能确诊的患者，内科胸腔镜有助于确定诊 断。当不明胸腔积液是继发还是来源于原发性肺部 疾病时，如肺纤维化或肺炎，胸腔镜检查和活组织检 查可明确诊断。 特发性胸膜炎存在吗 即使经过全面的胸腔积液检查和胸腔镜活检， 仍有部分胸腔积液(＜ 10%)患者不能明确病因，病 理诊断为非特异性胸膜炎。Venekamp 等［37］对胸腔 镜病理诊断为非特异性胸膜炎的 75 例患者近 3 年 的追踪发现，91． 7%患者为良性过程，仅 8． 3%进展 为肿瘤，最终发现不明病因的特发性胸膜炎比例为 25%。与此类似，Davies 等［38］在间皮瘤高发地区对 142 例接受了内科胸腔镜检查的患者进行了为期 58 个月的追踪观察，结果发现 44 例(31%)的患者诊 断为非特异性胸膜炎 /胸膜纤维化，这些患者在经过 9． 8(± 4． 6)个月的随访后 5 例(12%)诊断为恶性 病变，仅 26 例患者未能发现病因。作者认为对于病 理诊断为“非特异性胸膜炎 /胸膜纤维化”的患者需 要长期随访。综上所述，大多数胸腔镜病理诊断为 非特异性胸膜炎的患者经过密切随访可以找到病 因，仅有小部分患者无明确病因。临床上称为真正 的“特发性胸膜炎”，其病程呈良性过程。对于这部 分患者，Janssen［39］认为大部分的患者可以密切随 访。对于胸膜粘连、内科胸腔镜诊断困难的病例可 以考虑外科胸腔镜处理，尤其是临床怀疑胸膜间皮 瘤时。否则患者只需要定期胸部影像学检查随访。 而如果胸腔积液持续或积液量增多，可能需要反复 的胸腔穿刺。而如果胸腔积液淋巴细胞增多或 231 内科急危重症杂志 2012 年 第 18 卷 第 3 期 LDH升高，则应复查胸腔镜检查。 参 考 文 献 1 Heffner JE，Brown LK，Barbieri CA． Diagnostic value of tests that dis- criminate between exudative and transudative pleural effusions． Chest， 1997，111(4) :970-80． 2 Romero-Candiera S，Hernndez L，Romero-Brufao S，et al． Is it mean- ingful to use 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