抗癫药的耐药

·专论 · 抗癫疒间药的耐药 王薇薇 , 吴逊 【中图分类号 】R742. 1　　　【文献标识码 】A　　　【文章编号 】100421648 (2009) 0220081203 作者单位 : 100034北京大学第一医院神经内科 　　临床上反复应用某种药物治疗疾病 ,而疗效逐渐 下降称之为耐药 ,也称药物抵抗、适应、代偿、习惯与 快速减敏等 ,而以耐药达最恰当 [ 1, 2 ] ;耐药是躯体 长期接受化学物质后的适应反应 [ 1 ]。抗癫疒间药 (AED s)也存在着耐药 ,开始用药有效 (蜜月疗效 ) , 在其后 3～4个月内疗效逐渐丧失 ,其主要原因为耐 药 [ 3 ] ,耐药的发生严重影响患者的生活质量 [ 4 ]。新 诊断的癫疒间患者中 20% ～40%用各种 AED s不能达 到长期缓解 [ 5 ] ;即使应用新一代 AED s,这种情况仍 未发生变化 [ 6 ]。耐药的发生率及其机制尚不完全清 楚 [ 4, 7 ] ,也不了解何时会出现耐药 ,所以难以预防 [ 5 ]。 耐药与难治性癫疒间不是一个概念 ,前者为药效学概 念 ,后者为临床概念 ,不应混淆。耐药不一定难治 ,因 为可以换用其他 AED s。 1　AED s耐药的类型 [ 1 ] 1. 1　固有耐药 　在癫疒间首次发作前或至少在 AED s 治疗前已存在的耐药 ,使持续用药无缓解 [ 5 ]。 1. 2　获得性耐药 　 (1)药代动力学耐药 :持续应用 某一药物后 ,药物分布或代谢发生变化 ,在剂量未变 的情况下作用部位的药物浓度下降 ,疗效下降。 ( 2) 药效学耐药 :药物作用的组织系统出现适应性改变 , 以至于在一定的药物浓度时仍然疗效下降。 1. 3　适应性耐药 　由于代偿机制造成药物疗效下 降。 (1)行为性耐药 :由于行为及心理学机制导致的 耐药。 (2)条件性耐药 :又称特殊状态耐药 ,当环境 暗示与用药同时出现 (如药的味、注射器的外观、特 殊的光或温度条件 )时 ,在药物达到作用部位前即出 现对药物的适应 ,阻碍药物疗效的充分发挥。在新的 或非预期的状态下给药 ,可以减少耐药、增强疗效。 (3)偶然性耐药 :为行为性耐药的特殊亚型。在给予 药物的同时反复受到刺激可以产生耐药 ,仅给予药物 不足以产生耐药。Pinel在动物实验中证明在点燃大 鼠杏仁核刺激前或后间断性给药 ,很多 AED s (如卡 马西平、地西泮、氯巴占、丙戊酸及拉莫三嗪 )会失去 作用。这个概念也适用于癫疒间患者 [ 3, 8 ]。 1. 4　急性耐药 　在单药治疗中迅速产生的耐药。 1. 5　交叉性耐药 　持续用一种药物不仅对此药产生 耐药 ,对同类其他药物也产生耐药。换言之 ,耐药的 产生是以前 (或合用 )用药的后果。在加用 (或换用 ) 下一个药以前已产生耐药。 2　AED s耐药的发生率 因为 AED s耐药不会导致疗效完全丧失 ,也并非 出现于所有患者 ,而且耐药不是疗效差的惟一原因 , 所以临床上证实耐药比动物实验困难 [ 9 ]。因为还有 很多其他因素使疗效下降 ,如剂量偏低、药物间相互 作用、依从性差、饮酒、熬夜、应激 ,以及发作频率的自 然变化 ,癫疒间的进展还有非耐药机制的获得性药物抵 抗 [ 10 ]。Sillanp¾¾等 [ 5 ]报告 144例 16岁以前起病的 癫疒间患者 ,平均随访 37年 (范围 11～42年 ,中位值 40年 ) ,其中 48例 (3313% )最初 5年无发作 ,以后有 1次或多次复发 ,仅 20 例 ( 1319% ) 获完全缓解。 Mohanraj等 [ 11 ]报道 780例新诊断癫疒间患者 ,治疗过 程中平均有 12个月的缓解 , 42例 ( 5138% )复发 ,用 单药或多药治疗均无效。 de Silva [ 12 ]报道 167例新 诊断的儿童部分性癫疒间患者 ,用一线 AED s治疗 ,发 作控制的比率随时间下降 , 6个月为 36% ,到 36个月 下降至 20%。Kwan等 [ 13 ]观察 525例新诊断各类型 癫疒间患者 ,随访 13年 , 37%治疗无效 ,用第一种 AED s 失败 ,换用其他 AED s也仅 11%有效 ;与之相比 ,因不 良反应换药者中 41% ～55%治疗有效。AED s耐药 可以见于所有 AED s[ 1 ]。LÊscher等 [ 1 ]过去文献 报道 AED s耐药的发生率 (表 1) ,一线 AED s耐药的 发生率为 0～58% ,新一代 AED s为 1% ～47%。有 报道 [ 14 ]加巴喷丁的耐药发生率可高达 80%。 表 1　长期应用 AED s临床耐药的发生率 ( %) 一线 AED s 耐药发生率 新型 AED s 耐药发生率 乙酰唑胺 15～55 非胺酯 11 苯二氮艹卓类 27～48 加巴喷丁 7～80 卡马西平 4 拉莫三嗪 1～15 乙琥胺 38 左乙拉西坦 5～27 苯妥英 7 奥卡西平 14 苯巴比妥 11 普瑞巴林 32 硫噻嗪 19 司替戊醇 16 丙戊酸 0～58 托吡酯 20～47 氨己烯酸 12～33 唑尼沙胺 23 　　表 1中各种 AED s耐药发生率的范围较大 ,其原 ·18·临床神经病学杂志 2009年第 22卷第 2期 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 因为大多数研究报道的例数较少 ,随访时间、发作类 型、观察方法不同所致 [ 1 ]。 3　AED s耐药的机制 对癫疒间患者耐药机制的研究有一定困难 ,大多资 料来自动物实验 [ 1 ]。尚未发现 AED s耐药为单一机 制 ,其细胞水平的机制尚不了解 [ 2, 7 ]。 3. 1　离子通道机制 　Remy等 [ 7 ]研究 13例卡马西平 耐药的颞叶癫疒间患者 ,用膜片钳记录到卡马西平对海 马神经元电压依赖性钠通道的阻滞功能完全丧失。 门控钠通道受到诱导出现两种电流 ———“一过性内 向钠电流 ( InaT) ”及“非诱发性持续性电流 ( InoP) ”。 两种电流为一线 AED s及拉莫三嗪的靶点 ,优先阻滞 InaT控制发作 ,耐药时阻滞功能下降 ,卡马西平完全 失去阻滞作用 ,苯妥英钠仅有降低 ,丙戊酸的作用尚 有争议 [ 2 ]。很多 AED s抑制 InoP,防止癫疒间发作 ,如 苯妥英钠、拉莫三嗪 ,当抑制作用丧失或减弱时产生 耐药 [ 2 ]。 3. 2　γ2氨基丁酸 ( GABA )机制 　功能性耐药为中枢 适应 ,即长期用 AED s时在靶分子水平发生变化。如 苯二氮艹卓类及苯巴比妥长期应用导致 GABA 和 GABAA 受体药物识别部位间出现空间排列异常的相 互作用即功能性不匹配 ,识别部位不协调 ,产生耐 药 [ 15 ]。长期应用苯巴比妥使 GABAA 受体敏感性下 降并有门控氯离子外流减少 [ 16 ]。长期应用非胺酯、 拉莫三嗪使 GABAA 功能变化产生耐药 [ 1 ] , 很多 AED s与 GABA的合成、释放、重吸收或降解有相互 关系 ,长期应用可使 GABA 合成酶谷氨酸脱羧酶 ( GAD)活性下降。如长期用氨己烯酸比短期应用可 使脑内 GABA水平减少 40% [ 17 ] ,长期应用氨己烯酸 仅在有效者脑内 GABA水平增加 ,而 1～2年后又逐 渐下降 [ 18 ]。 3. 3　多药转运蛋白机制 　在 AED s靶区多药转运蛋 白高度表达或功能增强使 AED s浓度下降 [ 2, 19 ] ,研究 集中于多药耐药基因 1 (MDR1 , ABCB1 )编码 P糖蛋 白 ( Pgp) ,其上调可抑制 AED s通过血 2脑屏障 (BBB ) 进入脑实质 ,使 AED s疗效下降。Rambesk用微透析 探针测定手术切除的癫疒间患者脑组织的细胞外、脑脊 液及血的 AED s浓度 ,发现在致疒间灶 AED s浓度明显 下降 [ 20 ]。用 Pgp 抑制剂异博定可逆转奥卡西平耐 药 ,环孢霉素可纠正 AED s耐药动物模型的耐药 , Tariquidor可增强苯妥英及苯巴比妥的疗效 [ 20 ]。 3. 4　靶区功能机制 [ 2, 7, 21, 22 ] 　AED s靶点敏感性下降 使其疗效下降。 3. 5　其他机制 　AED s可诱导代谢酶代谢 ,使器官中 药物浓度下降加快 [ 1, 22 ]。高电压活性钙通道α2δ亚 单位功能障碍 ,如加巴喷丁、普瑞巴林 [ 1 ]。腺苷为脑 内源性抗惊厥物质 ,长期用卡马西平使腺苷受体下调 产生耐药 [ 7 ]。 4　AED s耐药的处理 [ 1 , 3 ] 有一些方法可用于处理 AED s耐药。AED s应用 从小量开始逐渐增加剂量 ,目标剂量小可减少耐药发 生。发生耐药后增加剂量有些患者有效 ,但未经过系 统研究证实。间断治疗可明显减少耐药发生 [ 23 ]。长 期治疗中药物假日法可用于功能性耐药 , Laowattana 等 [ 24 ]报道 60例难治性癫疒间患者因做视频脑电图 (VEEG)停药 ,再用药后 2 个月内发作明显减少。 AED s加用拮抗剂如苯二氮 艹卓 类与其拮抗剂 Flumazenil ( FME)合用 ,可使与苯二氮艹卓类结合的受 体增多逆转耐药 [ 25, 26 ]。但是目前对 AED s耐药还没 有确切有效的方法 [ 3 ]。 [参 考 文 献 ] [ 1 ] LÊscherW , Schm idtD. Experimental and clinical evience for loss of effect ( Tolerance ) during p rolonged treatment with antiep ilep tic drugs[ J ]. Ep ilep sia, 2006, 47: 1253. [ 2 ] Remy S, Beck H. Molecular and cellular mechanism s of pharma2 coresistance in ep ilep sy[ J ]. B rain, 2006, 129: 18. [ 3 ] Avazini G. Is tolerance to antiep ilep tic drugs clinically relevant? [ J ]. Ep ilep sia, 2006, 47: 1285. [ 4 ] Frenk JA. Refractory ep ilep sy: clinical overview [ J ]. Ep ilep sia, 2007, 48 ( Supp 1) : S3. [ 5 ] Sillanp¾¾M, Schm idt D. Natural history of treated childhood2onset ep ilep sy: p rospective longterm population2based study [ J ]. B rain, 2006, 129: 617. [ 6 ] D ichterMA. Innovative clinical trial designs for future antiep ilep tic drugs[ J ]. Ep ilep sia, 2007, 48 ( Supp l 1) : S26. [ 7 ] Remy S, Gabriel S, U rban B, et al. A novel mechanism underlying drug resistance in chronic ep ilep sy [ J ]. Ann Neurol, 2003, 53: 469. [ 8 ] Pazzaglia PJ, Post RM. Contingent tolerance and reresponse to car2 bamazep ine: a case study in a patient with trigem inal neuralgia and bipolar disorder[ J ]. J Neurop sychiatry Clin Neurosci, 1992, 4: 76. [ 9 ] Somerville ER. Aggravation of partial seizure by antiep ilep tic drug: Is there evidence from clinical trials? [ J ]. Neurology, 2002, 59: 79. [ 10 ] Schm idtD , LÊscherW. D rug resistance in ep ilep sy: Putative neuro2 biologic and clinical mechanism s[ J ]. Ep ilep sia, 2005, 46: 858. [ 11 ] Mohanraj R, B rodie MJ. Pharmacological outcome in newly diag2 nosed[ J ]. Ep ilep sy Behav, 2005, 6: 382. [ 12 ] de SilvaM, Mac A rdie B, Mc GownM, et al. Random ised compara2 tive monotherapy trial of phenobarbitone, phenytion, carbamaz2 ep ine, or sodium valp roate for newly diagnosed childhood ep ilep sy [ J ]. Lancet, 1996, 347: 709. [ 13 ] Kwan P, B rodie MJ. Early identification of refractory ep ilep sy[ J ]. N Eng J Med, 2000, 342: 314. [ 14 ] Kom2Merker E, Borusiak P, Boenigk HE. Gabapentin in childhood ep ilep sy: a p rospective evaluation of efficacy and safety[ J ]. Ep ilep2 sy Res, 2000, 38: 27. [ 15 ] Hutchinson MA, Sm ith PF, Darlington CL. The behavioral and neuronal effect of the chronic adm inistration of benzodiazep ine anx2 iolytic and hypnotic drugs[ J ]. Prog Neurobiol, 1996, 49: 73. ·28· J Clin Neurol, Ap ril 2009, Vol. 22, No. 2 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net [ 16 ] A llan AM, Zhang X, Baier LD. Barbiturate tolerance: effects on GABA2operated chloride channel function [ J ]. B rain Res, 2003, 588: 255. [ 17 ] NealMJ, Shah MA. Development of tolerance to the effect of viga2 batrin ( gamma2vinyl2GABA ) on GABA release from rat cerebral cortex, sp inal cord and retina [ J ]. B r J Pharmacol, 1990, 100: 324. [ 18 ] Petroff OAC, Rothman DL, Behar KL, et al. Human brain GABA levels rise after initiation of vigabatrin therapy but fail to rise further with increasing dose[ J ]. Neurology, 1996, 46: 1459. [ 19 ] LÊscherW. D rug transporters in the ep ilep tic brain [ J ]. Ep ilep sia, 2007, 48 ( Supp l 1) : S8. [ 20 ] Naebels JL. Pharmacoresistance: From clinic to mechanism [ J ]. Ep ilep sia, 2007, 48 ( Supp l 1) : S1. [ 21 ] Beck H. Plasticity of antiep ilep tic drug targets[ J ]. Ep ilep sia, 2007, 48 ( Supp l 1) : S14. [ 22 ] 夏敏 ,武士京. 原发性癫疒间耐药的细胞和分子机制研究进展 [ J ]. 临床神经病学杂志 , 2008, 21: 238. [ 23 ] Feely M, Gibso J. Interm ittent clobazam for catamenial ep ilep sy: tolerance avoided [ J ]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1984, 47: 1279. [ 24 ] Laowattana S, Abou2Khalil B, Fakhoury T, et al. B rief antiep ilep tic drug withdrawal p rolongs interval to next seizure [ J ]. Neurology, 1999, 53: 1736. [ 25 ] Savic I, W iden L, Stone2Elander S. Feasibility of reversing benzo2 diazep ine tolerance with Flumazenil[ J ]. Lancet, 1991, 337: 133. [ 26 ] B ladin PF, Vajda FJE. Flumazenil in secondary generalized ep ilep2 sy[ J ]. Ep ilep sia, 1993, 34 ( Supp l 2) : S93. (收稿日期 2008207229　修回日期 2008210227) 　　 ·病例报告 · 北冬虫夏草中毒性脑病 1例报告 英勇 , 张更东 , 邓淑敏 , 何志义 【中图分类号 】R595. 4　　　【文献标识码 】D　　　【文章编号 】100421648 (2009) 0220083201 作者单位 : 110001沈阳 ,中国医科大学附属第一医院神经内科 通讯作者 : 何志义 　　北冬虫夏草中毒性脑病尚未见报道 ,现报告 1例如下。 1　病例 　男 , 66岁。因“头晕、双下肢抖动、行走不稳 3 d”于 2007年 7月 2日入院。患者 3 d前出现头晕、双下肢抖动、站 立及行走不稳 ;无视物旋转、耳鸣及耳聋 ,不伴呕吐及腹泻。 既往有房颤病史 18年。查体 : Bp 130 /90 mmHg ( 1 mmHg = 01133 kPa) , P 98次 /分。意识清楚 ,脑神经正常 ,四肢肌力、 肌张力正常 ,双下肢不自主颤抖 ,四肢腱反射正常 ,两侧 Babinski征 ( ±) ,共济运动正常 ,深浅感觉正常 ,颈强 ( - ) ;双 肺呼吸音清 ,第一心音强弱不等 ,心律绝对不齐 ,腹平软 ,肝脾 肋下未触及。头颅 CT示 :右侧半卵圆区斑点状低密度影。头 颅 MR I示 :双侧顶枕叶及额叶白质缺血性改变。脑电图 :正 常。腰穿 :脑脊液 (CSF)压力 150 mmH2O (1 mmH2O = 0. 0098 kPa) ,细胞数 0,氯化物 119 mmol/L,葡萄糖 3. 6 mmol/L,蛋白 758 mg/L,隐球菌 ( - ) ,未见瘤细胞。入院诊断 :脑梗死。予 改善微循环及神经保护剂治疗 ,无好转。入院第 4 d,出现斜 视性眼震挛 (op soclonus)。入院第 8 d,出现淡漠 ,少语 ,不能 坐起、站立 ,双侧指鼻及跟膝胫试验不准。入院第 10 d,病情 明显加重 ,表现神志恍惚 ,四肢颤抖 ,吃东西时口周颤抖 ,两侧 Babinski征 ( + )。入院第 23 d,出现胡言乱语、答非所问 ,斜 视性眼震挛及口周、四肢、躯干不自主颤抖较前加重。追问病 史得知 ,患者自入院前 4 d起自行服用北冬虫夏草胶囊 2粒 (750 mg/粒 ) ,每天 2次 ,共 4 d,否认食用过柞蚕蛹。复查头 颅 MR I +增强扫描显示 :两侧脑白质缺血改变。复查脑电图 示 :广泛中度异常 ,可见较多的δ、θ波。确诊为北冬虫夏草中 毒性脑病 ,即停用改善微循环药物 ,给予糖皮质激素治疗 (共 用 39 d)。糖皮质激素治疗 2周后 ,患者病情逐渐好转 ,意识 转清、全身抖动及斜视性眼震挛减轻。7周后病情明显好转 , 复查脑电图示轻度异常 (α节律规整 ,δ、θ波明显减少 ) ;全身 抖动及斜视性眼震挛消失 ,两侧 Babinski征 ( - ) ;恢复正常。 痊愈出院。 2　讨论 　北冬虫夏草中毒性脑病国内外尚未见报道 ,其临床 表现与柞蚕蛹脑病极为相似。柞蚕蛹脑病已有较多报道 ,多 于食用柞蚕蛹 24 h内发病 ,临床特点为 : ( 1)头晕、恶心、呕 吐、走路不稳、眼球震颤、小脑性共济失调 ; (2)斜视性眼震挛 ; (3)不同程度的意识障碍、锥体束征阳性 ; (4)口唇、面部及四 肢肌肉震颤等 ; (5) CSF压力及蛋白可轻度增高 ,细胞数、糖、 氯化物均正常 ; (6)脑电图示弥漫性δ波及θ波 ;影像学多无 特异性改变。本例临床表现为头晕、躯干及肢体不自主颤抖、 共济失调、斜视性眼震挛、神志恍惚等中枢神经系统损害症 状。腰穿 CSF蛋白含量轻度增高 ,脑电图检查示较多δ波、θ 波 ,与柞蚕蛹脑病表现相似。但患者否认病前食用过柞蚕蛹 , 仅于发病前服用北冬虫夏草 4 d (16粒 )。经糖皮质激素治疗 后痊愈。因此 ,本例患者可以确诊为北冬虫夏草中毒性脑病。 北冬虫夏草又名北虫草、蛹虫草 ,是用蚕蛹与虫草菌人工培养 而成 ,与天然冬虫夏草所含成分基本相同 ,主要是核苷类、多 糖、虫草酸、氨基酸、蛋白质、生物碱、少量抗菌肽、干扰素和微 量元素等 (汤晓云 ,等. 基层中药杂志 , 2002, 16: 50)。本病与 柞蚕蛹脑病不同之处在于有明显斜视性眼震挛 ,症状持续时 间长 ,发病相对较缓 ,症状较重 ,病程较长。 本病的发病机制推测可能为在培养北冬虫夏草过程中蚕 蛹蛋白变性或某些分解代谢产物具有神经毒性而造成中枢神 经系统变态反应 ,亦与个体因素有关。本病糖皮质激素治疗 有效 ,及时治疗预后较好。 (收稿日期 2008205205　修回日期 2008207208) 　　 ·38·临床神经病学杂志 2009年第 22卷第 2期 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net