氢溴酸加兰他敏生产工艺规程

氢溴酸加兰他敏生产工艺规程 上海集巨生物科技发展有限公司 氢溴酸加兰他敏生产工艺规程 QA-QC003 文件名称 氢溴酸加兰他敏生产工艺规程 文件编号 年 月 编 制 人 编制日期 生效日期 年 月 日 日 年 月 审 核 人 审核日期 复制日期 年 月 日 日 年 月 批 准 人 批准日期 复制份数 日 颁发部门 分发部门 编订依据 《药品生产质量管理规范‎‎》1998版 编订 修订 复审 目 的:明确氢溴酸加兰他敏生产工艺规程。 范 围:氢溴酸加兰他敏生产工艺规程。 责 任:生产人员、车间主任、QA 内 容: 、适用范围:适用于氢溴酸加兰他敏的生产全过程 1 2、工艺规程的内容 2.1 产品名称:氢溴酸加兰他敏 2.2 产品概述:氢溴酸加兰他敏系可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，抑制强度稍弱于毒扁豆碱。但它易为病人耐受且不良反应少。AChE抑制剂能通过拟胆碱机制改善动物和人的学习 与记忆功能。为抗胆碱酯酶药，并可改善神经肌肉间的传导，用于重症肌无力、进行性肌营 养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。 2.3 生产工艺流程图: 石蒜浸膏 溶解 溶解液 过滤 滤液 滤渣 浓缩 加入 氧化铝 浓缩液 上海集巨生物科技发展有限公司 拌匀 加入 加入 氧化铝 上柱样品 层析柱 加入 混合溶剂 上样柱 洗脱，TLC检查分段收集 洗脱液1 洗脱液2 洗脱液3 回收 回收 回收 溴化钾或溴化钠 无成分弃去 成分纯度高 成分纯度低 加入 乙醇溶解 溶液 保留再上柱 加入 反应器 硫酸 过滤 化学反应 加入 溴化氢气体 滤液 渣另放 化学反应 反应后液体 放凉过滤 母液 沉淀 重结晶并过滤 母液 精品 真空烘干 半成品 粉碎并包装贴封 氢溴酸加兰他敏成品 2.4 操作过程及工艺条件: 2.4.1 石蒜浸膏用4倍量乙酸乙酯溶解，过滤浓缩至少量，加入浸膏1.5倍重量的氧化铝搅拌均 匀，为上柱样品。 2.4.2 先层析柱中装入浸膏5倍重量的氧化铝，压实，再加入上柱样品。 2.4.3 先用一倍柱体积石油醚进行洗脱，再用2倍柱体积的石油醚:乙酸乙酯(4:1)混合溶 上海集巨生物科技发展有限公司 剂洗脱，再换成石油醚:乙酸乙酯(3:1)、(2:1)、(1:1)混合溶剂洗脱，按1倍柱体积容量1瓶接受，TLC检查，合并相同成分的洗脱液，回收溶剂，浓干。 2.4.4没有加兰他敏的部分弃去，含加兰他敏高的部分用乙醇溶解，过滤，滤液中通入溴化氢气体，搅拌，产生白色沉淀，待不生成沉淀反应结束。含量低的部分上柱重处理。 2.4.5 将反应液放置1hr，抽滤，沉淀用丙酮洗涤，用水重结晶，过滤晶体为氢溴酸加兰他敏精制品。 2.4.6 上述精制品60?真空烘干，粉碎后取样检测后包装即为成品。 2.5 生产过程的质量监控 工序 质量监控点 控制 检查频次 备料 浸膏 水分小于10%，加兰他敏含量大于35% 1次/批 做样 搅拌 上柱样品要干，不能为稠膏状态 1次/批 洗脱 洗脱液 比例逐渐变化 合并 加兰他敏多的部分合并‎‎，少的合并 浓干 不要含有洗脱液溶剂 1次/批 合成 溶解 至少有四倍量乙醇溶解，溶解后要过滤 终点 待流入气体成棕红色即‎‎为终点， 1次/批 重结晶 丙酮洗 至少用1倍量丙酮洗，杂质多多洗几次 水结晶 用少量水洗几次，如果结晶纯度达标;只须浓缩母液结晶 烘干 真空度 小于-0.09MPa 1次/批 温度 低于60? 1次/批 2.6 质量标准 2.6.1 原料:符合石蒜浸膏质量标准QA-QC049 2.6.2 辅料: 2.6.2.1 氧化铝:符合辅料质量标准QA-QC048 3.6.2.2 乙酸乙酯:符合辅料质量标准QA-QC041 2.6.2.3 石油醚:符合辅料质量标准QA-QC040 2.6.2.4 溴化钠:符合辅料质量标准QA-QC045 2.6.3 包装材料质量标准:QA-QC050 2.6.4 成品质量标准: 项目 内控质量标准 备注 性状 白色结晶性粉末 (1) 取本品约1mg ，置瓷蒸发皿中，加0.5 ,钼酸铵溶液1ml ，置水浴 上蒸鉴别 上海集巨生物科技发展有限公司 干，加硫酸1 ,2 滴，显蓝绿色。 (2) 本品的水溶液显溴化物的鉴别反应 溶解性 溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿、乙醚 水分 小于1% 成分含量 加兰他敏含量大于98% 微生物限度检查 每克含细菌数不得过1000个，含霉菌数不得过100 个，大肠杆菌、活螨均不得检出 2.7技术指标及物料消耗定额: 工序 原料消耗 辅料消耗 做样 300g 氧化铝350g，乙酸乙酯900ml 洗脱 氧化铝600g，乙酸乙酯6.7L，石油醚3.7 L 合成 溴化钠150g，硫酸100ml，无水乙醇500ml 重结晶 丙酮500ml，纯净水500ml 烘干 2.8各工序物料平衡及计算公式 工序 有效成分转移率 有效成分提取率 做样 100% 洗脱 98% 合成 100% 重结晶 60% 烘干 100% 2.9主要设备一览表(包括设备生产能力、规格型号、厂家) 设备名称 规格 生产厂家 生产能力 标准操作程序 旋转蒸发仪 QA-QC013 层析柱 QA-QC014 上海集巨生物科技发展有限公司 真空烘箱 QA-QC015 3.10工艺卫生:生产过程涉及到的卫生管理规程及SOP 编号 执行的管理规程 文件编号 一般生产区公用器具清洁标准操作‎‎规程 QA-QC029 房间清洁标准‎‎ QA-QC030 旋转蒸发器清洁标准操‎‎作规程 QA-QC026 2.11技术安全及劳动保护 2.11.1各班组工作岗位严禁吸烟，禁止使用明火。 2.11.2各种电器下班后须切断电源。 2.11.3车间内重要岗位须放置灭火器。 2.11.4操作者必须严格按设备操作规程进行操作，新上岗工人不得单独操作机器，并不得留长发，也不得用手搅拌物料。 2.11.5各工序应严格执行岗位，交班制，文明生产和清场制度。 2.11.6各工序严禁跑冒滴漏，浓缩有机相时，谨防溶剂气体泄露，以防发生事故。 3.11.7各工序均应配全工作服、鞋、帽、口罩、手套等。 2.12劳动组织定员定岗、生产周期 序号 劳动组织 工作内容 定员 1 做样、洗脱 将浸膏做成上柱样品并洗脱合并浓‎‎缩 2 2 合成、重结晶 将高含量加兰他敏合成氢溴酸盐，并结晶使纯度达到98%以2 上 3 烘干 将精制品烘干并粉碎包‎‎装 2