牙周炎与慢性阻塞性肺疾病研究进展

牙周炎与慢性阻塞性肺疾病研究进展 牙周炎是影响牙齿支持组织的慢性感染性疾病，可引起牙周附着丧失、牙龈退缩，严重者可导致牙齿松动、脱落。牙周炎初期现为牙龈红肿、出血；严重时，菌斑微生物将扩散至龈下，细菌及其毒性产物会刺激牙周支持组织，引发机体的慢性炎症，并且激活机体的防御系统，在导致牙齿支持组织破坏形成牙周炎的同时，毒性产物及其引发释放的炎性介质可以随血液循环至全身，进而影响系统性疾病的进程。世界卫生组织对35个国家的统计显示，慢性牙周炎的发病率约为40%～75%。2002年第三次全国口腔健康流行病学调查结果表明，我国35～44岁牙周病的患病率为97.2%，而67～74岁可高达99.4%。牙周炎被称为糖尿病的第6并发症，与低出生体重婴儿、心血管疾病等也都有密切的关系。随着口腔医学的不断发展，牙周疾病与全身疾病之间存在紧密的联系逐渐被人们所发现和重视，并成为口腔医学研究热点。     在我们早期的研究工作中，通过查阅文献，发现国外流行病学调查资料表明：牙周病与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）之间存在着联系，它与COPD的关系越来越引起学者的重视。COPD是以不完全可逆的气流受限为特点，主要表现为气道壁和肺实质的慢性炎症和结构破坏导致管腔狭窄、肺气肿形成和进行性气流阻力增加，即“气道重塑”。COPD在世界范围内的发病率和死亡率都较高，预计到2030年它将在世界主要死亡原因中成为第四位。随着生活方式的改变和老龄化进程的加速，我国COPD的患病率正在呈快速上升趋势。对我国七个省市的调查发现，COPD患病率约占40岁以上人群的8.2%。COPD的始动因素是呼吸道炎症，上皮损伤和炎症反应是其初始表现，支气管、肺的结构改变往往是慢性炎症的后果。     首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸科开展了慢性阻塞性肺疾病专业门诊和慢性呼吸衰竭与肺康复专业门诊，并对COPD患者进行化管理已达10年。同时北京市呼吸疾病研究所为北京市重点学科、我国呼吸疾病的重点研究和防治单位，在有关COPD研究、动物模型制备等方面居国内领先水平，我们找到结合点，通过与他们的合作，开始开展“牙周病与慢性阻塞性肺疾病相关关系”的系列研究。经过几年的不懈努力，北京朝阳医院口腔科在这一方向上取得了一系列的研究成果，并使我国在该领域的研究水平处于世界前列。     1. 建立起大样本量的牙周炎与COPD病例数据库：通过与国家呼吸病重点学科单位北京朝阳医院呼吸科及北京呼吸病研究所合作，本课题组建立起了总数为1200例的大样本牙周炎与COPD病例数据库，为后续的流行病学研究、临床干预研究及相关基础研究提供了可靠的研究人群基础。所开展的一系列临床病例对照研究从多方面证实了慢性牙周炎与COPD存在重要的相关关系。     2. 从多方面证明慢性牙周炎与COPD存在相关性：（1）COPD患者牙周炎患病率、严重程度均高于非COPD对照组，其牙周炎患病率几乎达100%，并且重度牙周炎患病率、重度患病位点百分比均显着高于对照组。牙周探诊深度、菌斑指数、牙槽骨吸收水平和肺功能之间有显着负相关关系。（2）COPD伴牙周炎患者血清中白细胞介素1、6、17、18、19、21、33和TNF-α水平高于对照人群，而且随牙周炎患者血清中上述因子水平升高，患者的肺功能状况呈现减低趋势。（3）在控制了年龄、性别、吸烟、体重指数等影响因素后，较差的牙周健康状况、口腔卫生习惯和不及时的牙科就医增加了患COPD的风险。     3. 证明牙周健康状况与COPD患者的生活质量成正相关：通过流行病学研究证明，较差牙周健康（如高缺失牙数和高菌斑指数）与COPD患者的低生活质量显着相关。促进COPD患者的牙周健康可能成为提高COPD患者生活质量的方法。该文章发表于2011年Respiratory Medicine（影响因子：2.525）杂志中，并于当年获美国知名牙科专家推荐，根据该研究指导口腔卫生的临床治疗。     4. 首次证明牙周健康状况与COPD急性发作次数呈负相关：COPD急性发作是致使COPD患者死亡的主要原因，其治疗会给社会和家庭带来沉重的经济负担，并会严重降低患者的生活质量。本研究从病例库中按照一定纳入标准筛选出392例确诊为COPD的患者作为研究对象，根据其在过去12个月内急性发作的次数分为频繁急性发作组（≥2次）与非频繁急性发作组（<2次）。对所有COPD患者进行牙周相关指标的临床检查与肺功能检查，并通过问卷调查获取患者口腔卫生行为及其他基本信息。     本研究首次证明了牙周健康和口腔卫生较差的COPD患者（包括有较多的缺失牙，刷牙次数较少，菌斑指数较高）更容易出现频繁的COPD急性发作。促进COPD患者的牙周健康和口腔卫生可能成为预防COPD急性发作的新方法。     5. 通过动物模型证明牙周炎对COPD发病的促进作用：本课题组应用SD大鼠成功建立了慢性牙周炎对COPD促进作用的大鼠模型和对COPD诱发作用的大鼠模型。牙周炎模型大鼠在施加COPD致病因素后，其COPD的病情发展更快更严重；大鼠牙槽骨的吸收程度与肺功能呈现显着负相关关系。研究结果提示牙周组织炎症对COPD的发生可能有诱发或促进作用。牙周局部炎性组织产生的前炎性细胞因子TNF-α可能溢出到循环、外周系统到达肺部组织，从而诱发COPD的发生并促进其发生和发展。     本研究排除了感染、全身免疫性疾病、生活环境等干扰因素，利用动物模型证实了慢性牙周炎可能对COPD具有促进和诱发作用。这项研究建立的模型很有意义，非常值得进一步研究。目前，我们课题组已成功了国自然青年基金项目——维生素D在牙周炎促进COPD发病中的机制研究，计划使用该模型，继续这一方向的研究。     6. 从基因多态性、蛋白组学和遗传方面研究证实牙周炎与COPD的相关关系：本研究应用TaqMan MGB探针法对TLR2 rs13150331，rs1898830，rs3804100;TLR4 rs10759930，rs10983755，rs11536879，rs1927907，rs11536889，rs7873784共9个多态性位点进行基因型检测，分析其基因型和等位基因频率、分布规律和单倍体型，探讨TLRs单核苷酸多态性与牙周炎基因遗传易感性的关系。研究结果TLR4的多态性是慢性牙周炎易感COPD的危险因素，其单核苷酸多态性会影响COPD的进展，导致更严重的炎性应答损伤，致使过剩的细菌产物和炎性因子的产生，引起呼吸系统更深程度的破坏，是牙周炎诱发COPD的遗传易感因素之一。牙周炎患者易感COPD的遗传易感性也可能与Toll样受体的其他多态性位点有关；而由于本研究的TLR2多态性的低检出率，尚不能对其与牙周炎基因遗传易感性做出相关结论，提示这种多态性在中国人群中非常稀少，该基因的分布规律与种族、地域的遗传特征有很大的差异，有待于进一步研究。     同时，我们从9个位点中分析得出TLR4 rs1927907和TLR4 rs11536889两个为阳性关联位点。目前正进一步研究这两个位点的功能，分析可能引起表达变化的阳性位点对转录活性及下游信号通路的影响。     对牙周病的研究已经不单单局限于口腔方面，1996年Offenhacher提出牙周医学的概念，定义为牙周病与系统疾病的相互关系，包括系统疾病对牙周健康或牙周疾病的影响和牙周病对系统健康或疾病的影响两个方面。牙周医学的建立使得牙周治疗的概念不再局限于传统的牙周局部治疗，而是扩展到宿主调节、控制危险因素等来改善宿主全身状态以获得最佳的牙周治疗疗效。对伴有系统疾病的患者，应根据其全身状态制定相应的个性化牙周治疗计划，而不是一概而论。对于这类患者，牙周治疗的意义不只是恢复牙周局部健康，还应包括通过控制牙周症状达到改善全身状态、增强系统疾病疗效的效果。注意学习了解牙周病与系统疾病的关系，如何针对不同的全身状态实施有效的牙周治疗是摆在我们面前的新任务和课题。     目前国际上相关研究和本研究取得的一系列研究成果均证实了牙周炎与COPD之间存在着重要的相关关系，对牙周炎的控制与干预可在一定程度上缓解和控制COPD的症状与急性发作等。因此，我们将继续在口腔疾病和全身疾病的联合治疗模式方面进行探讨和实践。下一步将致力于尝试将口腔健康维护和牙周系统治疗用于COPD的辅助治疗，希望能够建立牙周疾病和全身疾病的联合医疗模式，降低COPD疾病的负担，取得较高的经济效益和社会效益。资料来源 www.kaoyii.com