影响环孢素血药浓度的中药

影响环孢素血药浓度的中药 影响环孢素血药浓度的中药 环孢素(CsA)与西药的相互作用报道较多，已引起临床的广泛重视，而中药对环孢素疗效及毒性的影响，近年也有一些报道。现据笔者所见，对影响环孢素血药浓度的一些中药综述如下，希望引起广大肾友的注意。 1、黄连素 黄连素即小檗碱，为毛茛科植物黄连根茎中所含的一种主要生物碱，黄柏和三棵针也含有，可人工合成。据广州军区武汉总医院临床药理中心吴笑春、辛华雯等研究发现，盐酸黄连素与环孢素的组合是药物代谢酶 CYP、ERDCYP3A、ADMCYP1A1、2B1、2C11和 GST 的强抑制剂其总体抑制水平至少与已知的抑制剂酮康唑和硝苯地平相当甚至更强。与环孢素配合使用，可使其血浓度提升 75左右，可显著提高肾移植受者环孢素血药浓度和生物利用度，且不增加后者的不良反应，从而可减少环孢素的用量，故合用黄连素有望成为节省环孢素昂贵费用的手段。 据报道，黄连素与环孢素合用可使后者半衰期延长，清除率减少，浓度,时间曲线下面积增大，生物利用度增加，对肝、肾功能无不良影响。动物实验结果显示，黄连素与环孢素合用比环孢素单用组的皮片存活时间明显延长，明黄连素能增强环孢素的抗排斥效果。 2、五酯胶囊 五酯胶囊由五味子中提取的木酯素衍生物精制而成，主要成分为五味子甲素，目前临床主要用于慢性肝炎的治疗，具有保肝、降酶作用。临床中发现肝移植受者应用免疫抑制剂他克莫司时，五酯胶囊可明显提高其血药浓度。吴笑春、辛华雯等通过对 12 例健康者的观察，发现与合用五酯胶囊前相比，他克莫司的 AUC0,24 h 和 Cmax 分别增加 164.2,和 227.1,，CLs降低 迟。表明五酯胶囊能显著增加他克莫司的血药浓度和生物利49.0,，Tmax 显著延 用度。 在肾移植受者临床中也证实五酯胶囊对环孢素的代谢也有很强的抑制作用，其强度远高于传统用于提高血药浓度的地尔硫卓。原理应该是五酯胶囊是肝药酶 CYP3A4 的强抑制剂，可能还对 P-糖蛋白(P-gp)介导的肠细胞转运过程也有抑制作用。因此一些肾友将其与环孢素合用来提高血药浓度，以减少环孢素用量。五酯胶囊对肾移植受者肝脏保护作用及对环孢素血药浓度影响机理，还有待进一步研究。 3、大黄制剂 纪松岗、徐霞等报道，3 例肾移植受者术后常规服用三联免疫抑制剂(环孢素、泼尼松、硫唑嘌呤)，2 例因便秘服用大黄苏打片，1 例因牙龈肿痛服用牛黄解毒片。分析发现，3 例患者均在服用含大黄成分的制剂后，环孢素全血谷浓度提高。大黄中含有的大黄蒽醌类衍生物具有抑制细胞色素 P450 酶的作用，且大黄能明显促进胆汁分泌，因此，大黄是从上述两方面提高环孢素的全血浓度。2 例患者服用大黄苏打片，苏打不影响环孢素全血浓度，故考虑与大黄有关;第3 例患者服用牛黄解毒片，成分由牛黄、雄黄、石膏、大黄、黄芩、桔梗、冰片、甘草组成，其对环孢素全血浓度产生影响的物质尚不明确，是否大黄在起作用有待进一步探讨。 4、参苓白术散 广州中医药大学第一附属医院陈刚毅、汤水福等，选择常规三联疗法(即 CsA、霉酚酸酯、强的松)合用地尔硫卓 1 周以上仍未达治疗窗浓度的 22 例肾移植术后病例，经中医辨证为脾胃虚弱型后，给予健脾和胃的参苓白术散(太子参、茯苓、山药、神曲、麦芽各 15克，白术、扁豆、陈皮、大枣各 l0 克，砂仁、甘草各 6 克)加减治疗，2 周为 1 疗程。经研究发现，以健脾和胃法为主的参苓白术散能持续提高肾移植术后脾虚型患者 CsA 浓度，减少排斥反应发生率，同时无明显的肝、肾毒性，也不增加 CsA 的不良反应或毒副作用，从而对延长移植肾长期存活有重要意义。关丽华、刘洲也报道了以参苓白术散治疗肾移植术后低环孢素血药浓度 1 例，取得了显著疗效。 研究人员指出，由于肾移植患者术后饮 食失调和药毒副作用等影响可导致脾胃虚弱、运化无力，而使脾失去升清降浊作用，从而致湿浊蕴结中焦，故宜以健脾和胃为治法，选用具有健脾和胃化湿的参苓白术散加减治疗。现代药理学研究证实，参苓白术散水煎剂对肠管蠕动小剂量有兴奋作用，大剂量有抑制作用，全方显示一种以抑制为主、兴奋为辅的胃肠活动调节作用。其对 CsA 血药浓度的影响可能与改善药物在消化道的吸收有关。 5、小柴胡冲剂 小柴胡冲剂由柴胡、黄芩、甘草、大枣、姜半夏、生姜、南沙参组成。本药以柴胡为主药，具有和解少阳，扶正祛邪之作用，能解热、镇静、抗菌消炎、降低血浆胆固醇、抗肝脏损害，有促进肝细胞再生、肝糖元增加、降低转氨酶等功效，具有激活抑制性 T 细胞和辅助性 T细胞活性的作用，对体液免疫和细胞免疫均有增强作用。肾移植病人使用 CsA 后，因免疫能力降低、易患感冒等病症，常合并使用小柴胡冲剂。南京军区南京总医院周燕、储小曼等，曾见肾移植术后 1 年的病人因感冒服小柴胡冲剂后引起 CsA 中毒其它合并用药等因素未变，因此就肾移植病人同时服用 CsA 和小柴胡冲剂可能引起的相互作用进行了研究。 研究者选择口服环孢素达稳态时的 13 例肾移植术后患者，测定其口服小柴胡冲剂(一次 2 包，一天三次，口服 2 天)前后全血环孢素素浓度。结果发现，服药前、后环孢素全血浓度分别为260.3?99.0μg/L、304.6?127.9μg/L，升高幅度为(16.5?17.6)。研究者指出，移植病人在感冒时，对服用小柴胡冲剂后所测的 CsA 药物浓度升高应加以分析，以免错误加药或减药，造成移植病人 CsA 中毒或排异反应。由于小柴胡冲剂有多种中药材组成，成份复杂，对 CsA 作用的机理及具体作用的物质、途径尚不清楚，有待进一步探讨。 6、感冒清热冲剂 解放军总医院裴保香、宁静等对两例因感冒服用感冒清热冲剂(北京同仁堂产，主要成分为柴胡、桔梗、荆芥穗、防风、苦地丁、薄荷、芦根、紫苏叶、白芷、葛根、苦杏仁等)的肾移植患者作了观察。一例患者监测 3 次血药浓度维持在 138.42,203.56ng/ml因感乏力、全身不适自服感冒清热冲剂两袋，第二天测环孢素血药谷浓度达 736.42ng/ml，停用感冒冲剂后第四天血药浓度为 140.27ng/ml，其他药物未作调整。另一例患者血药浓度为 295.67ng/ml，因头痛、鼻塞加服感冒清热冲剂 1 袋连服两天，第三天环孢素血浓度为947.01ng/ml。即停服感冒清热冲剂，环孢素停服 1 次，其他用药未变，1 周后环孢素浓度为 318.26ng/ml。上述两例均是在调整环孢素口服剂量一段时间后，血药浓度基本稳定时，因感冒加服感冒清热冲剂，而使环孢素血药浓度骤然上升，且升幅较大，提示有造成环孢素中毒的可能性。其引起环孢素血药浓度升高的机制不详，应引起注意。 7、复方丹参滴丸 有关研究表明，丹参具有一定的抗排斥作用，能提高免疫抑制剂疗效，对环孢素长期或过量使用所致肾损害有明显的保护作用，能促进慢性移植肾肾功能的恢复。 解放军 401 医院药剂科梁东升、李明春等研究了复方丹参滴丸对家兔体内 CsA 血药浓度及其药动学参数的影响。结果显示，两药合用 CsA (前后， 的 Cmax 分别为1359.79?12.29ng/ml、1526.32?18.51)ng/ml，有显著性的改变，而其余药动学参数均无显著性差异表明复方丹参滴丸和 CsA 合用时能增大 CsA 的峰浓度。对其影响 CsA 药代动力的机理，研究者未作说明。 实际上，丹参及复方丹参制剂(滴丸、片剂、注射剂等)在器官移植患者中已有应用，其对患者体内 CsA 药代动力有什么影响，尚未见到有关临床报道。 8、以板蓝根、大青叶、金银花为主药的清热解毒类中药 济南军区总医院孙军、孙成春等观察了以板蓝根、大青叶、金银花为主药的中成药对肾移植患者环孢素血药浓度的影响，指 出其可对CsA 血浆浓度产生显著影响，在临床上须给予足够重视。研究者采用回顾性对照研究方法，设治疗组 15 例与对照组 30 例使用重复测量设计观察组内、组间的差别。结果治疗组服药后 CsA 血浆浓度显著低于患者本人的稳态值平均下降幅度可达 53,;治疗组服药后 CsA血药浓度的均值显著低于对照组。 而大庆龙南医院王守春、田波等对 10 例肾移植受者观察研究发现，双黄连(金银花、黄芩、连翘)对肾移植受者环孢素血药浓度无显著影响。 9、感冒灵冲剂 济南军区总医院孙成春、郝俊文等对 11 例原发病为慢性肾小球肾炎的肾移植术后 10,76 个月的患者进行随访。上述患者均在感冒后服用感冒灵冲剂，服用方法为每次 10 克，一天 3 次，连续服 2,4天，在服药后 1 周内门诊复查。本组患者除了服用正常的免疫抑制药和感冒灵冲剂外未加服其他对 CsA 血药浓度有影响的药物，而且肝功能正常。经对 11 例服用感冒灵冲剂的肾移植受者进行回顾性分析，发现服药后较服药前 CsA 全血谷浓度降低。由于用药时间比较短，服用感冒灵组 11 例受者的肾功能没有发生明显变化，血清肌酐、尿素氮值维持在原来的正常水平，服用感冒灵冲剂前后的 CsA 用量没有进行调整。 感冒灵冲剂由金盏银盘(即金银花)、野菊花、岗梅、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因等组成，是一种以中药为主的中西药混合制剂，临床用于各型感冒及感冒引起的头痛发热、鼻塞、流涕、咽喉肿痛等。研究人员指出，口服感冒灵冲剂后可引起 CsA 血药浓度降低，其具体机制尚不清楚，可能是影响 CsA 的吸收或加速 CsA 的代谢或排泄。因此，肾移植病人患感冒后服用感冒灵冲剂应谨慎，需要密切监测 CsA 全血浓度或改用其他抗感冒药物。 10、绿豆 中日友好医院泌尿外科杨志豪、张钊等报道，7 例肾移植患者术后应用环孢素微乳剂，为解夏季暑热，连续食用绿豆汤、绿豆粥 1 周,2 周，门诊复查时，发现血环孢素谷浓度降低。6 例患者食用绿豆食品前、后血环孢素谷浓度分别为(390. 00? 122. 21)ng/ml、 287.33?94. 23)ng/ml，血环孢素谷浓度平均降低(102(67?40(87)ng/ml，降低幅度为(26(60?5(85),;有 1 例发生急性排斥反应，经甲基强的松龙冲击治疗后肾功能指标血 BUN、SCr 恢复。 绿豆为豆科菜豆属植物，中医以种子和种皮入药，其性寒、味甘，有清热解暑、解毒功效。肾移植患者连续长期食用绿豆食品，使血环孢素浓度降低，可能是绿豆解毒功效的体现，其机制尚不清楚。根据环孢素在肝脏和肠道内经 CYP3A4 酶代谢的情况，其可能通过增强CYP3A4 酶的活性，增强对环孢素的代谢、降低环孢素的浓度而起到“解毒”作用。因此，服用环孢素的器官移植受者，不宜连续食用绿豆制品，以免降低环孢素的血浓度而诱发排斥反应。 11、St.John’s Wort 藤黄科植物贯叶连翘，别名金丝桃、小对叶草、前层楼，分布于江苏、山东、四川、江西、陕西、贵州、甘肃等地。在国外被称为圣约翰草(St.John’s Wort)，生长于欧洲、北非、北美和西亚等地区。其提取物 St.John’s Wort P.E.主要活性成份为苯并二蒽酮类衍生物金丝桃素和假金丝桃素等，能透过血脑屏障进入大脑，通过系列反应以达到缓解精神紧张和稳定情绪效果，被称为天然的“百忧解”，是欧美国家用于治疗抑郁症的首选植物药物。 据医疗文献显示，经常使用圣约翰草能够诱导 CYP3A4 的活化以及 P-糖蛋白的表达，能够影响环孢素代谢，降低环孢素血药浓度。2004 年美国肾脏病协会年会上报道了两例肾移植术患者，因服用圣约翰草使环孢素血药浓度降低而诱发急性排斥反应。