中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响（可编辑）

中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响（可编辑） 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微 炎症状态的影响 暨南大学硕士学位(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响摘摘摘摘 要要要要 目 目的 的:通过对慢性肾衰竭尚未透析患者、维持性血液透析患者内瘘组及中心 目 目的 的 静脉半永久性双腔导管留置组微炎症因子水平的测定,探讨中心静脉半永久性双 腔导管的留置对尿毒症维持性血液透析患者微炎症状态的影响及与尿毒症各指 标之间相关关系,并结合其临床意义进行探讨。 方 法:选择慢性肾脏病未透析的患者 12例、维持性血液透析患者内瘘组 12 方 方法 法 例、中心静脉半永久性双腔导管留置组 12例,采集血样分别测量其血浆中微炎 症因子如超敏 CRP值hsCRP、白细胞介素-6值IL-6、肿瘤坏死因子-α值TNF- α,尿毒症毒素如尿素氮BUN和肌酐值SCr、β2-微球蛋白值β2-MG。比 较各组间微炎症因子水平的差异、尿毒症毒素水平的差异,做相关,并与 正 常对照组比较。 结 结 结 结果 果 果 果: 1、与健康人正常对照组比较,MHD患者和 CKD 非透析患者 CRP、IL-6、TNF- α均显著增高,有统计学意义,P0.05。 2、MHD患者 IL-6、TNF-α明显高于 CKD 非透析患者,有显著性差异,P0.01。 3、MHD患者中,中心静脉半永久性双腔导管组患者 TNF-α明显高于内瘘组 患 者,差别有统计学意义,P0.01。 4、相关性分析表明,血 CRP与 IL-6、TNF-α、BUN、SCr、β2-MG成显著正 相关(分别为 r0.645, P0.01; r0.633, P0.01; r0.590, P0.01; r0.639, P0.01;r0.671,P0.01),与 HCO ?、贫血程度指标 Hb、营养状态指标 3 ALB呈负相关(分别为 r-0.305,P0.05;r-0.486,P0.01;r-0.464, P0.01)。 结 结 结 结论 论 论 论: 1、 慢性肾衰竭患者微炎症因子 CRP、IL-6、TNF-α明显升高,提示存在微 I 暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液 透析患者微炎症状态的影响 炎症状态。血液透析患者微炎症因子 CRP、IL-6、TNF-α高于慢性肾脏 病非透析患者。 2、 维持性血液透析患者中,中心静脉半永久性双腔导管留置的患者微炎症 因 子 CRP、IL-6、TNF-α高于使用动静脉内瘘透析的患者。 3、 慢性肾衰竭患者血浆微炎症因子 CRP、IL-6、TNF-α水平与尿毒症毒素 如 BUN、SCr、β2-MG成正相关,与 HCO ?、Hb、ALB呈负相关关系。 3 慢性肾衰竭微炎症状态的存在对其营养状况有重要的影响,与酸中毒程度 有一定的关系。 关 关 关 关键 键 键 键词 词 词 词:维持性血液透析,微炎症状态,中心 静脉半永久性双腔导管,慢性 肾脏病尿毒症 II 暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导 管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 A study of semi-permanent indwelling central venous catheter about its influence on the Micro-inflammatory State in the uremic patients of maintenance hemodialysisAbstractObjectives:To assay the factors of the micro-inflammatory state of plasma in pre-dialysis Chronic Renal Failure patients、maintenance hemodialysis patients with vascular accessVA and maintenance hemodialysis patients with semi-permanent indwelling central venous catheterization,investigate the impact of Semi-permanent cuffed central venous catheter for hemodialysis about the micro-inflammation in uremic patients of maintenance hemodialysis, and the relationship between catheter with other uremic indicators,at the same time discuss the clinic significance about themMethods: Choose pre-dialysis chronic renal failure patients 12 cases、 maintenance hemodialysis patients with VA 12 cases and patients with semi-permanent indwelling central venous catheterization 12 cases, blood samples were collected to measure micro-inflammatory state related factors such as high sensitive C-reactive protein、 interieukin-6、tumor necrosis factor-α, uremic toxins such as blood urea nitrogen and serum creatinine 、 b 2-microglobulin levels. Compare the difference of micro-inflammatory state factors and uremic toxins between each group, do correlation analysis, and compare the results with normal groupResults: 1、 、 、 、 Compared with healthy individuals, levels of serum hsCRP、 IL-6、TNF-α increased significantly both in MHD patients and pre-dialysis chronic kidney disease patients groups, there were statistically significant, P0.05 III 暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透 析患者微炎症状态的影响 2、 、 Serum IL-6、 TNF-α levels in MHD patients were much higher than 、 、 pre-dialysis chronic kidney disease patients, appeared significant disparity in statistically, P0.013、 、 、 、 Among MHD patients, TNF-a levels in patients with semi-permanent indwelling central venous catheter were higher than in patients with vascular accessVA, there were statistically significant, P0.014、 、 、 、 Correlation analysis showed that, serum hsCRP significantly positive correlated with IL-6、TNF-α、BUN、SCr and β2-MG(respectively r 0.645, P0.01;r 0.633,P0.01;r 0.590,P0.01;r 0.639,P0.01;r 0.671,P0.01), and negatively correlated with HCO、Hb、ALB respectively r -0.305, 3 P0.05;r -0.486,P0.01;r -0.464,P0.01 Conclusions: 1、 The levels of serum hs-CRP、 IL-6、 TNF-α increased significantly suggesting the existence of micro-inflammatory state in chronic kidney disease patients including pre-dialysis patients and MHD patients.The levels of serum hs-CRP、 IL-6、TNF-α in MHD patients were higher than in pre-dialysis chronic kidney disease patients 2、Among MHD patients, the levels of serum hs-CRP、IL-6、TNF-α in patients with semi-permanent indwelling central venous catheter were higher than in patients with vascular accessVA3、In CKD patients, the levels of hs-CRP、IL-6、 TNF-α are positively correlated with levels of uremic toxins such as BUN、SCr and b 2- MG, while negatively correlated with levels of HCO、 Hb、 ALB. The presence of micro-inflammatory state 3 in CRF patients has an important impact on their nutritional status, and may be correlated with the acidosis degreeKey words: maintenance hemodialysis, micro-inflammatory state, semi-permanent indwelling central venous catheter, uremia , chronic kidney disease IV 暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 目目目目录录录录 摘 要..I AbstractIII 1 前 言.1 1.1炎症反应和尿毒症的微炎症状态2 1.2 微炎症反应的产生因素4 1.3慢性肾衰竭微炎症状态与肾病进展..8 1.4 控制微炎症状态对慢性肾衰竭治疗的临床意义9 1.5 本研究的研究背景及主要目的9 2 和方法11 2.1 研究对象与分组.11 2.2 实验方法.14 2.3 统计学方法.17 2.4 研究过程中的质量控制问题..18 3 结 果19 3.1 实验室检测结果..19 3.2 相关性分析26 4 讨 论.35 4.1本研究结果讨论..35 4.2 维持性血液透析与微炎症状态.37 4.3中心静脉半永久性双腔留置导管在维持性血液透析患者中的应用..43 4.4中心静脉半永久性双腔导管与尿毒症维持性血液透析患者的微炎症状态..46 5 结 论.48 附录:..49 本文所用主要缩略语Abbreviations.49 在校期间发表论文51V 暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 临床技能培训..52 致谢53 参考文献.54 VI 暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 1 前前前前 言言言言 终末期肾脏病end-stage renal disease,ESRD是指由于多种原因所致的肾脏 疾病最后最严重的结局,其实质是由于肾组织的纤维化而导致肾脏的基本生理功 能进行性的丧失。随着人口的老龄化以及人群中糖尿病、高血压、动脉硬化发生 率的逐渐增高,ESRD的发病率正呈逐年上升的趋势。国内目前尚无完整的关于 ESRD 发病率的具体的统计数据报告,据估测,我国 ESRD 的人群中患病率为 [1] 1/万人口 ,全国每年新增的 ESRD患者约有 13 万人。 维持性血液透析(Maintenance Hemodialysis,MHD)是终末期肾功能衰竭 患者的有效替代疗法之一。近年来,血液净化技术有了长足的发展和进步,尿毒 症患者的生存率及生活质量逐步提高,但 MHD患者的预后仍不理想,其并发症 和病死率仍很高,其中心脑血管疾病是 MHD患者主要的并发症和最主要的死亡 [2] 原因 。 要顺利实施血液透析,先决条件是要有功能良好的血管通路。血管通路是血 液透析患者的生命线,自 1960年 Quinton-Scribner 首创动静脉外瘘及 Brescia和 Cimino 于 1966年建立动静脉内瘘以来,血液透析成为终末期肾衰竭患者 赖以生 存的重要手段之一。 动静脉内瘘由于并发症少、使用时间长,是多数临床实践指南推荐的首选永 久性血管通路。然而,随着透析生存期的延长及患者日趋老龄化,在过去 30 多 年里,血管通路功能的丧失失功已成为导致血液透析失败的最重要原因。血管 通路的失功是指血管通路因血栓形成、狭窄及内瘘堵塞等原因,引起血管通路血 流量的明显减少或缺失,从而不能给患者提供足够的血流量,严重影响血液透析 的充分性。在美国,因血管通路的失功而住院的占血透患者住院率的 20%,其医 [3] 疗费用约 10 亿美元/年 。因此,选择合适的治疗、改善透析充分性,改善 透析患者的生活质量和提高其生存率,是临床血液透析工作者长期所面临的严峻 挑战。 良好的血管通路是保障充分透析的必要条件,对透析效果和患者的长期存活 [4] 有着重要的影响 。随着终末期肾脏病患者的老龄化和疾病谱的不断变化, 越来 1暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 越多的患者因自身血管条件差、心功能衰竭等各种原因而无法建立永久性血管通 路。因此在这些患者中,在中心静脉长期留置带涤纶套导管进行血液透析成为重 [5] 要的选择 。带涤纶套的半永久性中心静脉双腔留置导管自从 20 世纪 80年代末问世以 来,在全球得到了广泛的应用,为不少透析的患者带来希望,有学者称之为“半 [6] 永久性留置双腔导管” ,常被用于因为自身血管条件差,或因长期透析双侧上 肢血管反复穿刺以至于无法再行动静脉内瘘手术的患者。半永久性双腔导管的置 入可增加患者感染的易感性,炎症是其常见的并发症之一。 11..11炎 炎症 症反 反应 应和 和尿 尿毒 毒症 症的 的微 微炎 炎症 症状 状态 态11..11炎 炎症 症反 反应 应和 和尿 尿毒 毒症 症的 的微 微炎 炎症 症状 状态 态炎症反应(inflammatory response)是指机体针对各种刺激因素而产生的保 护性和适应性的病理生理反应,可引发体内一系列生理、免疫及代谢方面的改变, 常可出现急性时相反应(acute-phase response)。导致这一反应的刺激因素是 多方面的,既可是感染或组织损伤微生物、抗原、抗体及复合物等所导致,也 可是因疾病过程本身炎症性病变、肿瘤以及许多慢性病的终末期而引起。 [7] 1999年 Stenvinkel 等 学者提出了营养不良-炎症反应综合征 malnutrition- inflammation syndrome, MICS和营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征 malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome,MIA 的概念,文中作者强 调了尿毒症患者的营养不良、炎症与动脉粥样硬化心血管病之间的重要联系。MIA 综合征与尿毒症患者的心血管疾病并发症和高病死率显著相关,三者构成恶性循 [8] 环,其中炎症起了初始驱动作用 。大量的临床研究表明,炎症与血管硬化、贫 血、营养不良、感染等密切相关, 是增加尿毒症患者死亡率的重要原因之一。 1111.1111.1111微 微 微 微炎 炎 炎 炎症 症 症 症的 的 的 的定 定 定 定义 义 义 义 近年研究表明,慢性肾功能衰竭(CRF)患者体内的炎症反应异常活跃,主 要表现有:血液循环中,促炎症因子含量增高,炎症细胞异常活化,C-反应蛋白 (C-reactive protein,CRP)、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白 A(serum amyloid aprotein ,SAA)等急性时相蛋白(acute-phase protein ,APP)的水平和白细胞 介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等前炎症因 2暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 子的水平都呈持续性增高。然其 APP和炎症因子的升高幅度尚未达到急性炎症反 应的水平,国内外学者将这种持续性的病理生理变化称为“尿毒症的微炎症状态 [9] (microinflammatory state of uremia)” 。 目前认为,尿毒症不但是机体针对肾功能的进行性衰竭所产生的一系列的复 杂的细胞和生物化学反应,同时还是一个以细胞因子驱动为特征、全身性的慢性 轻微炎症状态,即“尿毒症的微炎症状态”。微炎症状态是指除感染以外,由非 病原微生物感染引起,机体在各种化学物质、补体、免疫复合物等各种因素的刺 激下,以单核-巨噬细胞系统激活,IL-1、IL-6、TNF-a 为主的促炎症因子释放为 [10][11][12] 中心的慢性亚临床炎症过程 。近期有学者总结认为血清 CRP上升但不超 [13] 过 10~15mg/L,是微炎症反应状态的标志 。 [14] Ortega等人 曾对66例CRF透析前患者的血清CRP和其他相关指标进行了为 期1年的跟踪研究,发现23例35%患者的CRP升高,而糖尿病与非糖尿病患者之 间无差别,通过相关因素分析认为透析前的炎症具有普遍性,CRP的升高预示有 持续的炎症状态的存在。目前认为,各种原发性和继发性的肾脏疾病的患者体内 均存在免疫功能异常,且自始至终存在微炎症状态,MHD患者长期血液透析则 成倍加重了炎症反应的进展。微炎症状态与ESRD患者的营养不良、动脉粥样硬 [15] 化等并发症的发生密切相关 。 微炎症反应状态是 MIA 最核心的问题,它可通过不同机制对患者心血管、 贫血、营养不良等造成不良的影响,严重影响尿毒症患者的生活质量和生存率 [16] 。我们在临床实践中也发现微炎症反应在维持血液透析的患者中较普遍存在, 透析过程中的多种因素可以诱发微炎症反应。 微炎症状态目前成为研究和预防血液透析患者并发症的关键,它既有别于 病原微生物的感染,亦不等同于全身炎症反应综合症,这种持续性的炎症状态主 要与肾功能下降及血液净化治疗方式本身相关。如何减轻 MHD 患者的微炎症状 态,减少或减轻并发症的发生发展,进一步提高透析患者的生活质量和生存率, 是临床亟待解决的难题。 1111.1111.2222 慢 慢 慢 慢性 性 性 性肾 肾 肾 肾功 功 功 功能 能 能 能衰 衰 衰 衰竭 竭 竭 竭与 与 与 与炎 炎 炎 炎症 症 症 症反 反 反 反应 应 应 应 有人认为慢性肾功能衰竭是一个炎症疾病,随着对慢性肾功能衰竭机制的探 3暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 索,发现炎症反应与慢性肾功能衰竭之间存在诸多联系。反映炎症活动的炎症标 记物已被证明在这个疾病中存在,而肾脏替代治疗中所应用的一些物质也会导致 炎症,如血液透析中所用的生物不相容性膜等。同时炎症反应又会加重慢性肾功 能衰竭、心血管病变及营养不良的发展,即营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征 [17] MIA 。此就 CRF 引起炎症的原因及炎症加重肾功能衰竭展开讨论。 1111.2222 微 微 微 微炎 炎 炎 炎症 症 症 症反 反 反 反应 应 应 应的 的 的 的产 产 产 产生 生 生 生因 因 因 因素 素 素 素 引起炎症的因素是多方面的,CRF和透析患者的炎症反应可能与肾功能进行 性的衰竭有关,也可能是肾功能衰竭治疗的结果,还可能与肾功能衰竭或透析过 程相关。诱发晚期肾脏疾病患者产生炎症的因素可以分为两类:慢性肾功能衰竭 相关性因素和透析相关性因素。前者包括肾脏清除率下降引起的细胞因子、氧化 物、糖基化终末产物及羰基产物等的增加和蓄积,慢性心力衰竭、各种炎症性疾 病、持续性感染如结核感染、幽门螺旋杆菌感染等 、营养不良及动脉粥样 硬 化等;后者包括移植物如人造血管及腹膜透析管及血管通路如(血管造瘘和深 静脉留置导管)的感染、透析膜或透析液与机体的生物不相容性、透析液污染或 [18] 回漏而引起的内毒素血症、腹膜炎等 。 反复而持续的炎症可引起 CRF患者长期处于持续的轻度炎症状态,而炎症 状态的持续存在又加剧了心血管疾病、营养不良、贫血等并发症的发生和发展 [19] 。目前关于 CRF 患者微炎症状态的病因仍不十分清楚,综合现有相关资料, 归纳其病因如下。 1111.2222.1111肾 肾 肾 肾功 功 功 功能 能 能 能衰 衰 衰 衰竭 竭 竭 竭 CRF 时,肾功能的减退和尿毒症对促炎症细胞因子和代谢废物的清除减少, 导致血液循环中促炎症细胞因子和急性时相的炎性蛋白水平升高,代谢产物的堆 积,使 CRF的患者长期处于慢性全身性的炎症反应持续状态。 1111.2222.2222氧 氧 氧 氧化 化 化 化应 应 应 应激 激 激 激 CRF患者由于肾小球的滤过功能下降,氧化活性物质潴留,HD患者体内氧化 产物的含量与血肌配水平呈正比。慢性肾功能衰竭导致人体的抗氧化应激能 力减 4暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 退,抗氧化物质锌、硒及维生素 C和维生素E的丢失、摄取减少或生物利用度下 降,透析更加重抗氧化物质的减少和丢失,这些都可能增加机体对氧化损伤的敏 感性。CRF患者血中的谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶(SOD)的活性降 低,甚至在透析开始前氧化应激就已经增强。 透析并没有减少和缓解氧化损伤,甚至激活和加速了氧化应激反应。这一系 列过程导致体内氧化产物过多,如晚期糖基化终末产物advanced glycation end products,AGEs、晚期蛋白质氧化产物(advanced oxidative protein products , AOPP)和晚期脂氧化终末产物advanced lipid oxidation end products ,ALEs。 这些氧化产物不可逆性的修饰蛋白、损伤组织、促进炎症细胞因子生成并维持微 [20] 炎症状态等病理生理改变 。 血透患者的中性粒细胞自发产生的活性氧(ROS)较正常健康人高,且更易 发生呼吸爆发。氧化应激增加 CRF患者血管损伤的危险性,激活炎症反应,这 可能是尿毒症患者体内发生炎症反应的原因之一。MHD患者因生物不相容性透析 膜、透析液侧的脂多糖、内毒素或其他细胞因子诱导物,激活外周单核细胞和多 形核细胞,释放炎症递质并引起组织损伤,同时自由基等氧化物质也增多,反过 来又促进炎症因子的释放或其活性的加强,如此而形成恶性循环,使机体内炎症 [21] 反应得以维持在一个低水平状态 。 近来又有学者提出,治疗尿毒症患者贫血的静脉铁剂也是促发氧化应激反应 的一个因素,输入铁剂的过程中可引起自由铁离子的释放,它们与过氧化氢反应 [22] 产生强烈的氧化剂??氢氧自由基,引发氧化应激的产生 。因此临床上应避 免过量使用静脉铁剂。 1111.2222.3333 蛋 蛋 蛋 蛋白 白 白 白质 质 质 质合 合 合 合成 成 成 成后 后 后 后修 修 修 修饰 饰 饰 饰因 因 因 因素 素 素 素CRF 时,循环中 AGEs 增加,AGEs是一种新发现的尿毒症毒素,是体内多 种蛋白质的氨基酸组、脂质和脂蛋白经非酶促糖基化反应而产生的终末产物, 它 能与单核-巨噬细胞表面的特异性受体结合,直接活化单核细胞,促使 TNF-α、 IL-6、IL-1β等炎症因子释放,导致炎症;还能促进蛋白质氧化修饰,形成 AOPP 如氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。 AGEs和 AOPP在体内积聚促进炎症的形成,加重微炎症反应程度,同时炎 5暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 症又增加 AGEs的生成。此外,糖化终末产物受体RAGE的表达增加,RAGE 的上调可能通过触发炎症的正反馈环而导致单核细胞持续活化,参与由单核细胞 [23] 介导的全身微炎症反应 。未透析的 ESRD患者存在排泄障碍,而对透析患者 透析不能充分清除能与血浆白蛋白结合的 AGEs,因此 CRF血循环中的 AGEs 浓度明显升高。AGEs及其相关复合物有修饰蛋白的作用,包括对血管内皮、脂 蛋白的修饰,从而促进 CRF患者血管病变的进展。 1111.2222.4444脂 脂 脂 脂质 质 质 质代 代 代 代谢 谢 谢 谢异 异 异 异常 常 常 常脂代谢异常参与了微炎症状态的发生,可能为 CRF 患者微炎症状态的原因 之一。CRF 患者 TC、TG、LDL均有不同程度升高,以 LDL、TG 升高最为显 [24] 著,而 HDL则降低 。高脂血症患者 CRP 浓度升高的机制可能与血管内皮损伤 [25] 有关 。 1111.2222.5555透 透 透 透析 析 析 析治 治 治 治疗 疗 疗 疗生物不相容性膜如纤维素膜,可激活白细胞及补体,并加重残余肾功能的 损害。透析时血液直接暴露于生物不相容性的透析膜可引起外周单核细胞的激活 [26] [27] ,这一过程已被认为是引起透析人群微炎症的潜在诱因之一。Kaizu等 人观 察,透析膜的生物不相容性质影响了血中 IL-6的浓度,应用纤维素膜后血中细 胞因子的水平高于使用生物相容性膜。而有其它的研究也指出,各种透析膜材料 的应用即可成为诱发微炎症的一个诱因,不管使用哪一种类的透析膜。透析本身 就可以导致炎症反应,只是程度不同而已,虽然还没有足够令人信服的证据说明 [28] 。透析器的复用技术及复用的次数可引起血膜反应,从而引起急性时相反应 时蛋白质的数量及其特性的改变,内毒素可通过损害的透析膜进入血液激活白细 胞,复用所引起的致热原反应也是炎症的一个潜在原因。 1111.2222.6666透 透 透 透析 析 析 析液 液 液 液的 的 的 的质 质 质 质量 量 量 量 制备透析液的用水也可是微炎症的一个诱因。应用不够严格的透析液、透析 [29] 液中的脂多糖通过透析膜反渗而进入人体,可引起微炎症反应 ,产生大量的 炎症细胞因子及 CRP,引起透析相关炎症反应。近年有研究发现应用超纯、不含 6暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 内毒素的透析液进行透析治疗,透析过程中细胞因子水平是下降的,从而提示膜 外的内毒素或者通过膜间隙进入血液中的内毒素可激活血液中的单核细胞,对后 [30] 一种可能,在高通量透析中就更加要注意此现象的发生 。 血膜反应、不够纯净的透析液的使用都不能解释透析人群中微炎症状态的差 异性。有相当一部分透析患者体内的炎症介质水平是不增加的。这种差异性可能 与透析过程中的一些特有过程相关,如特有的血管通路、未被察觉的感染、 不同 人群对血膜反应的不同反应性。有研究发现,在透析器及其它透析技术并无改变 [31] 的情况下,患者炎症介质的水平随时间的变化而变化 ,近一步提示非透析因 素也在微炎症的发生中起着一定的作用。 1111.2222.7777 营 营 营 营养 养 养 养不 不 不 不良 良 良 良 尿毒症毒素在体内蓄积可引起厌食、恶心等症状,药物引起的消化道副反应, 细胞因子抑制食欲,等都会造成低蛋白血症和营养不良,损害体液和细胞免疫, 影响中性粒细胞的功能及补体的活性,从而引起免疫功能下降,对感染的易感性 增加,导致炎症状态。低蛋白血症是引起 CRF患者败血症的重要危险因素之一。 11..22..88 感 感染 染11..22..88 感 感染 染CRF 患者由于免疫功能低下和身上透析导管的存在,容易发生感染。透析 人群存在感染的高危因素,肺部感染、结核疾病和牙周疾病的发生率很高,ESRD 引起的细胞及体液免疫缺陷以及血管通路的存在,使透析人群处于感染的边缘。 而体内失功的移植器官,长期导管的置入,都可刺激人体防御细胞系统产生急性 [32] 时相反应 。普通碳酸盐透析液有革兰阴性菌污染,透析通路的慢性隐匿性感 染,血管通路的慢性细菌或病毒感染,这些细菌、病毒产生内外毒素、肽聚糖等, 激活补体,刺激单核-巨噬细胞释放炎症因子,可引起微炎症反应的发生和变化。 1111.2222.9999 HHHHpppp感 感 感 感染 染 染 染虽然目前并没有研究显示MHD患者的幽门螺杆菌(Hp)感染率比正常人群 显著增高,但 Hp阳性的透析患者的血清 CRP 水平却显著高于 HP阴性患者, 故有学者推测,Hp 感染可能是引起部分维持性透析患者微炎症状态的重要原因 7暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 [33] 之一 。 1111.2222.11110000 基 基 基 基因 因 因 因水 水 水 水平 平 平 平的 的 的 的调 调 调 调节 节 节 节 有研究表明,不同种族的患者在相同透析条件下 CRP水平不同,亚洲人的 [34] CRP 水平较白种人低,认为在部分程度上炎症水平受基因因素的调节 。然而 目前还不清楚基因是如何影响 CRF患者的炎症水平的。 1111.2222.11111111 其 其 其 其他 他 他 他因 因 因 因素 素 素 素 肾功能衰竭时 D因子灭活减少,间接促进了补体 C3的级联放大效应,通过 激活补体系统导致微炎症反应的形成。酸中毒,既是尿毒症的并发症,也参与炎 症的发生,它可使蛋白质的分解加速,使体重下降。酸中毒环境中体外培养的平 滑肌细胞可分泌大量的 IL-6及 RANTES,说明酸中毒促进微炎症状态的形成。 以上各种因素以及一些尚未认识的因素共同作用于机体,导致ERSD患者体 内发生一系列变化:?单核细胞、T 淋巴细胞、肥大细胞及内皮细胞分泌炎症介 质如 TNF-a 、IL-1、IL-6,IL-6 激活并扩增肝脏 CRP 基因的表达;?产生 ROS, 后者可通过核因子-κBnuclear factor-kappa B,NF-κB、激活蛋白-1activator protein-1,AP-1途径激活单核细胞的炎症基因启动子,相关mRNA 激活、转录,产 生相应的炎症因子;?炎症因子反过来可以通过还原型辅酶?NADPH氧化酶 [35][36] 的氧化作用而产生更多的 ROS,进一步刺激炎症细胞并促使之活化 ,形成 恶性循环。而 CRP可主动参与炎症反应,激活补体,扩大炎症反应,还可与脂 [37] 蛋白结合促进脂蛋白沉积,加速血管硬化 。 1111.3333慢 慢 慢 慢性 性 性 性肾 肾 肾 肾衰 衰 衰 衰竭 竭 竭 竭微 微 微 微炎 炎 炎 炎症 症 症 症状 状 状 状态 态 态 态与 与 与 与肾 肾 肾 肾病 病 病 病进 进 进 进展 展 展 展 CRF患者始终处于一种细胞因子激活的慢性微炎症状态,与 CRF患者的低 白蛋白血症、营养不良、肾性贫血和促红细胞生成素erythropoietin, EPO 抵抗、 血透相关淀粉样变性、动脉粥样硬化斑块形成、心血管疾病等合并症和死亡率的 增加显著相关,从而引发许多并发症,影响 CKD患者及透析患者的生活质量和 预后。8暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 慢性肾功能衰竭时伴发微炎症状态,而微炎症状态的发生发展又加重肾功能 的进一步损害。微炎症时单核-巨噬细胞系统激活,释放多种促炎症细胞因子, 引起炎症性损伤,导致肾小管上皮细胞活化、肾间质单核-巨噬细胞浸润、促纤 维化因子释放,基质蛋白合成增多、降解减少,最终细胞外基质沉积,肾脏纤维 化形成,肾脏结构和功能受损,肾小管周围毛细血管堵塞、有效肾单位大量减少、 [38] 肾小球滤过率进一步降低 。激活的细胞因子之间相互级联交叉,炎症不断扩 大,肾功能随着病程的进展而进行性恶化。 1111.4444控 控 控 控制 制 制 制微 微 微 微炎 炎 炎 炎症 症 症 症状 状 状 状态 态 态 态对 对 对 对慢 慢 慢 慢性 性 性 性肾 肾 肾 肾衰 衰 衰 衰竭 竭 竭 竭治 治 治 治疗 疗 疗 疗的 的 的 的临 临 临 临床 床 床 床意 意 意 意义 义 义 义 微炎症状态参与了尿毒症的各种并发症的发生与发展,更加速了 CRF进程。 如何减轻和控制 CRF患者的微炎症状态,将成为临床上治疗 CRF、提高患者生 存质量以及减少病死率的新突破点。今后 CRF 的治疗方向除了通过药物或者透 析手段严格控制各种致病因素诸如液体容量负荷过重、充血性心力衰竭与动脉粥 样硬化等外,还必须考虑抗炎及纠正微炎症状态的治疗。 11..55 本 本研 研究 究的 的研 研究 究背 背景 景及 及主 主要 要目 目的 的11..55 本 本研 研究 究的 的研 研究 究背 背景 景及 及主 主要 要目 目的 的血液透析是慢性肾衰竭尿毒症期患者主要的肾脏替代疗法之一,微炎症反应 是血液透析患者普遍存在的症状。随着透析技术的不断进步,尿毒症患者的生存 率及生活质量正在逐步提高,但仍然有相当多的尿毒症患者死于感染和心血 管疾 病。长期血液透析患者的循环血液中,炎性细胞因子水平升高,经充分的血液透 析治疗仍不能完全清除炎症介质。 越来越多的证据表明,尿毒症本身就是一个慢性持续性的微炎症状态, ESRD [39][40] 患者体内的急性炎症反应产物增多,如 CRP、纤维蛋白原和 TNF-α、 IL-6等 。 CRP不仅能预测 ESRD患者的死亡率,而且也是普通人群和 ESRD患者心血管 [41][42][43] 事件的评估指标之一 。 血管通路是维持性血液透析患者的生命线,功能良好的血管通路是充分透析 的保障,密切关系着患者的透析质量和生存质量,影响患者长期存活。随着ESRD 患者的老龄化和疾病谱的不断变化,越来越多的患者由于各种原因不能建立动静 脉内瘘。在中心静脉留置带涤纶套的半永久性双腔导管成为这些病人重要的血管 9暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 [44] 通路选择。美国透析人群中,使用半永久性留置导管患者已占14%~17.5% 。 本研究拟通过对慢性肾衰竭尚未透析患者、使用动静脉内瘘进行维持性血液 透析的患者以及无法建立自身血管通路而使用中心静脉半永久导管进行维持性 血液透析的患者体内的微炎症因子 CRP、IL-6、TNF-a 水平的测定,对微炎症因 子与中心静脉半永久性双腔导管做相关性分析,比较各组患者微炎症指标水平, 并结合尿毒症毒素 BUN、SCr、b 2-MG的水平、酸中毒、血红蛋白、血清白蛋 白进行分析和比较,在既往对尿毒症维持性血液透析患者微炎症状态机制及其影 响的研究的基础上,通过临床实践与实验的有机联系,拟在探讨中心静脉半永久 性双腔导管的留置对尿毒症维持性血液透析患者微炎症状态的影响,以及与尿毒 症各指标之间相关关系,并对其临床意义进行探讨。 10 暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 2 材材材材料料料料和和和和方方方方法法法法 2222.1111 研 研 研 研究 究 究 究对 对 对 对象 象 象 象与 与 与 与分 分 分 分组 组 组 组 2222.1111.1111 研 研 研 研究 究 究 究对 对 对 对象 象 象 象 来自 2010年 2月~2011年 3月,在本院血液净化中心,接受维持性血液透 析治疗(MHD)的慢性肾功能衰竭患者,其内生肌配清除率Ccr10ml/min,属 于 CKD5期。在观察期间无严重肝病、活动性溃疡、哮喘、感染、肿瘤、发热、 急性心衰等急性炎症反应及其他活动性疾病。 选取符合条件者 24例,男 15例,女 9例,年龄 20~82岁,平均年龄56.23 士 16.31岁,透析龄为 3月~84月,平均(30.24? 17.25)月。 2222.1111.2222 具 具 具 具体 体 体 体分 分 分 分组 组 组 组 24例MHD患者分为内瘘组和中心静脉半永久性双腔导管留置组。 11内 内瘘 瘘( (vvaassccuullaarr aacccceessss) )组 组1122例 例: 11内 内瘘 瘘( (vvaassccuullaarr aacccceessss) )组 组1122例 例 男 7例、女 5例,年龄 20~82岁,平均57.28士 17.41岁,所有患者内瘘 均采用桡动脉和头静脉在前臂行端侧吻合。透析时间 5~84 个月,平均20.67 士 18.17个月。 22中 中心 心静 静脉 脉半 半永 永久 久性 性双 双腔 腔导 导管 管组 组1122例 例: 22中 中心 心静 静脉 脉半 半永 永久 久性 性双 双腔 腔导 导管 管组 组1122例 例 男 8例,女 4例,年龄 42~74岁,平均(56.07士 12.56)岁,长期导管 使用Quinton permcath 带涤纶套CUFF双腔导管14.5Fr×36cm,美国 KENDALL 公司),置管部位均在颈内静脉,并在颈肩部建立弧形皮下隧道,出口位于右锁 骨外 1/3处上方,CUFF置于距出口 2cm以上的皮下隧道内。每次 HD结束后,腔 内按导管所标刻度动脉端用肝素生理盐水封管。透析时间 3~24 个月,平均 10.29士 6.97个月。半永久性双腔导管留置时间 2~16月。 11 暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 33慢 慢性 性肾 肾脏 脏病 病非 非透 透析 析( (CCKKDD) )组 组1122例 例: 33慢 慢性 性肾 肾脏 脏病 病非 非透 透析 析( (CCKKDD) )组 组1122例 例 本院肾内科住院病房慢性肾衰竭(CRF)尚未透析患者,男 9例,女 3例, 年龄 21~80岁,平均年龄(54.11士 13.57)岁。所有患者符合慢性肾脏病(CKD) 诊断标准及分期,属于 CKD3~5期,参照美国国家肾脏病基金会NKF制定的肾 [45] 脏病病人生存质量指导K/DOQI中慢性肾脏病(CKD)的分期标准 。用放射性 核素检查和计算双肾肾小球滤过率GFR,GFR60mL/min。44正 正常 常人 人对 对照 照组 组:健康体检者 12例,男 7例,女 5例,年龄 23~84岁,平均 44 正 正常 常人 人对 对照 照组 组 年龄(55.37? 12.24)岁。 前三组患者中原发病为慢性肾小球肾炎 21例、梗阻性肾病 5例、高血压良 性肾动脉硬化症 4例、糖尿病肾病 3例,多囊肾 2例、肾动脉狭窄 1例。 三组患者在年龄、性别及原发病构成等方面相比较无统计学差异P0.05, 具有可比性。 将三组患者原发病分布做图表如下(见图 1、图 2) 原发病分布图 25 21 慢性肾小球肾炎 20 梗阻性肾病 15 高血压良性肾动 脉硬化症 10 糖尿病肾病 5 多囊肾 4 5 3 2 1 肾动脉狭窄 0 原发病 图 图 图 图1111: : : :实 实 实 实验 验 验 验组 组 组 组患 患 患 患者 者 者 者原 原 原 原发 发 发 发病 病 病 病分 分 分 分布 布 布 布直 直 直 直方 方 方 方图 图 图 图12 例数暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 原发病分布百分比图 3% 6% 8% 慢性肾小球肾炎 梗阻性肾病 11% 高血压良性肾动脉硬化症 糖尿病肾病 58% 多囊肾 14% 肾动脉狭窄 图 图 图 图2222: : : :实 实 实 实验 验 验 验组 组 组 组患 患 患 患者 者 者 者原 原 原 原发 发 发 发病 病 病 病分 分 分 分布 布 布 布百 百 百 百分 分 分 分比 比 比 比图 图 图 图 2222.1111.3333 CCCCRRRRFFFF及 及 及 及透 透 透 透析 析 析 析病 病 病 病人 人 人 人入 入 入 入选 选 选 选标 标 标 标准 准 准 准 1 MHD患者稳定透析时间在 3个月以上,病情稳定, 近 1月内无明显感染、 典型心绞痛发作、急性肝炎、脑血管意外; 2 原发病除外系统性红斑狼疮,血管炎等自身免疫病及肿瘤相关性肾病。近 一个月无胃肠道疾病、甲状腺疾病;无慢性感染、活动性出血、严重肝病或严重 心脏疾病、严重营养不良、各种慢性消耗性疾病如结核、肿瘤等; 3 未使用激素、免疫增强剂或免疫抑制药物; 4 所有患者均继续服用原降压药物,应用促红细胞生成素及铁剂治疗; 5 MHD患者内瘘组和置管组,均采用聚砜膜透析器,透析液为碳酸氢盐透析 液,流速 500ml/min,透析模式相同,皆用前置换法,透析中血流量 200~300 ml /min,抗凝方案稳定,肝素或低分子肝素抗凝。每周规律血液透析 3次,每次透 析时间 4h~5h。各组患者透析充分性相近, Kt/V为 1.1~1.5。13 暨南大学硕士学位论文(2011) 中心静脉半永久性双腔导管对维持性血液透析患者微炎症状态的影响 22..22 实 实验 验方 方法 法22..22 实 实验 验方 方法 法2222.2222.1111标 标 标 标本 本