PSA、性激素水平、前列腺体积与前列腺疾病的关系道

PSA、性激素水平、前列腺体积与前列腺疾病的关系道 中文摘要【目的】1. 探讨男性六项性激素指标(睾酮T、孕酮P、雌二醇E 2 、泌乳 素PRL、促黄体生 成素LH、促卵泡成熟激素FSH)随年龄增长的变化及相关分析。 2. 探讨前列腺癌患者与良性前列腺增生患者性激素各项水平有无差异。3. 探讨性激 素水平、前列腺体积、血清 tPSA、fPSA 以及 fPSA/tPSA 水平与前 列腺良恶性疾 病的变化规律及相关性。【】1. 回顾 2003 年 3 月至 2010 年 3 月在我院经 病理确诊为前列腺癌患者 96 例、 前列腺增生症患者 76 例为实验组，非前列腺疾 病志愿者 32 例为对照组。收 集患者年龄、血清 tPSA、fPSA、fPSA/tPSA、经腹 部 B 超前列腺的左右径、 上下径、前后径、性激素六项等资料。2. 用秩和检验统 计学分析 BPH 组与 PCa 组各个指标间差异关系。通过直线相关 分析和 Spearman 等级相关分析，探讨年龄与性激素水平间的相关性。【结果】 1. 经两样 本比较的秩和检验(Mann-Whitney Test)，按α0.05 水准，显示 BPH 组 PRL、LH、 FSH，血清 tPSA、fPSA 明显低于 PCa 组，BPH 组 T、 fPSA/tPSA 明显高于 PCa 组。 2. 经Spearman等级相关分析，按α0.05 水准， BPH组:患者 FSH与年龄成 正 相关关系;PCa组:T与年龄成负相关关系，FSH与年龄成正相关关系。 3. 经过多 元线性回归分析，按α0.1 水准，E2、LH、T 对前列腺体积的影 响有统计学意义。 【结论】 1. T、T/E 2 比值随增龄下降。 2. BPH和PCa与血清T、T/E 2 比值下降相 关，血清T水平检测可用于协 助BPH、PCa的诊断、预后判断及疗效观察。 3. 老年 男性雄激素补充治疗可能可以预防BPH、PCa的发生。 4. PRL及受体可能在前列腺 PRL明显增高，PRL水平的高低可癌的发生与发展中发挥重要作用。PCa 患者血清 以作为诊断BPH与PCa 的参考指标。 5. E 2 、LH与PV有正向线性回归关系。 6. T 与PV有负向线性回归关系。关键词: 性激素水平 前列腺癌 良性前列腺增生症 Abstract【Objective】1. To explore the indicators of male sex hormones: testosterone T progesterone P estradiol E2 prolactin PRL luteinizing hormone LH follicle stimulating hormone FSH changes with age .2. To compare the levels of sex hormones of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia patients.3. To find out the relationship between sex hormone levels prostate volume serum tPSA fPSA and fPSA / tPSA level and prostate benign or malignant diseases.【Methods】1. The study participants were recruited from the first affiliate Hospital of Ji Nan University from March 2003 to March 2010. All patients had been the first diagnosed by pathologic examination. There are 96 cases of prostate cancer and 76 cases of benign prostate hyperplasiaBPH as the experimental group without prostate disease 32 cases of qualified volunteers as the control group.To collect the patient’s age serum tPSA fPSA fPSA / tPSA Prostate volume was measured by transabdominal ultrasonography. six values of sex hormones.2. With the rank sum test were analyzed to find out relationships between the various indicators between PCa and BPH group . By linear correlation analysis and Spearman rank correlation analysis explore the correlation of age and the sex hormone levels.【Results】1. The comparison of two sample rank sum test Mann-Whitney Test according to α 0.05 level that the serum PRL LH FSH serum tPSA fPSA in the BPH group were significantly lower than those of in PCa group the serum level of T fPSA / tPSA in BPHgroup were significantly higher than those of in PCa group.2. With the Spearman rank correlation analysis by α 0.05 level BPH group: FSH were positively correlated with age PCa group: T is negatively correlated with age FSH was positively correlated with age.【Conclusion】1. With age increased and serum T、T/E2 ratio decreased elder men will resulting in BPH and PCa. To detection of serum T levels can be used to assist the diagnosis、 prognosis and therapeutic efficacy of BPH and PCa. Older men with androgen therapy may be able to prevent BPH PCa occurrence.2. PRL and its receptor may play an important role in occurrence of prostate cancer and development. PCa patients have Significantly higher PRL The level of srrum PRL can be used as diagnostic indicators of BPH and PCa reference.Key words:sex hormones ， prostate cancer ， benign prostatic hyperplasia 目 录题目…………………………………………………………………………… I独创声明…………………………………………………………………………… ?中文摘要……………………………………………………………………………III英文摘要…………………………………………………………………………… V目录…………………………………………………………………………………VII前言………………………………………………………………………………… 11. 材料与方法……………………………………………………………………… 81.1 研究对象…………………………………………………………………………81.2 入选及排除标准……………………………………………………………81.3 研究方法…………………………………………………………………………81.4 统计学处理………………………………………………………………………92.结果…………………………………………………………………………………93.讨论……………………………………………………………………………… 114.结论……………………………………………………………………………… 15参考文献…………………………………………………………………………… 16主要缩略语中英文对照…………………………………………………………… 22致谢………………………………………………………………………………… 23 前 言 一(男性生殖功能的激素调控〔1〕 调节男性生殖功能的男性生殖激素轴包括五个部分:下丘脑外中枢神经系统、下丘脑、垂体、睾丸和对类固醇激素敏感的终末器官。这些部分之间的相互作用组成紧密结合的反馈环，决定着类固醇激素的浓度，在保持男性正常生殖功能方面发挥反馈性调节作用。 下丘脑接受来自中枢神经系统信息和睾丸的激素信息，调节促性腺激素释放激素〔GnRH，也称黄体释放激素 LHRH〕的合成和分泌，神经递质(去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱)和神经肽(内源性 10 肽)对下丘脑分别产生抑制素或刺激素的效应。下丘脑脉冲式释放 GnRH，GnRH 由连接下丘脑和垂体的门脉系统运输到垂体，刺激 LH 和 FSH 的合成和释放。这两种激素经血液循环到达睾丸。在睾丸，LH 和 FSH 分别与间质细胞和支持细胞膜上的特异性受体结合，刺激细胞代谢，LH 引起睾丸的间质细胞分泌睾酮，间接地影响精子的发生，FSH 刺激睾丸支持细胞，促进精子生成，支持细胞分泌抑制素，作用于垂体，抑制 FSH 的分泌。 性腺激素睾酮对垂体具有反馈性调节作用，睾丸切除后，血清 LH 和 FSH 升高，明睾酮抑制 LH 和 FSH 分泌。 正常成年男子血清睾酮2呈游离态，44与性激素结合球蛋白( TeBG )结合， 54与白蛋白或其他蛋白结合。与蛋白结合的睾酮无生物活性。睾酮在组织代谢为有活性的雄激素-双氢睾酮(DHT)或有活性的雌激素-雌二醇(E 2 )，独自调节LH的分泌。雌二醇可降低内源性 GnRH 引起的高LH水平，睾酮则使其回到常态，提示雌二醇的作用在垂体水平，而睾酮的作用水平在下丘脑。人类良性前列腺增生症是以间质增生为主且有研究证明雌激素与睾酮合用比单用睾酮能更快速的复制出动 物前列腺增生模型 2 3 有人提出运用抗雌激素治疗会使增生的前列腺受到抑制4 。至于增生前列腺的间质是否较正常前列腺的间质有更多的雌激素受体尚存争议 56 。雌激素可能对睾酮的分泌具有反馈调节的作用将 T的分泌控制在一定水平。 垂体也分泌泌乳素(PRL)，下丘脑分泌的肽类激素促甲状腺释放激素和血管活性肠肽刺激垂体释放 PRL，可能是促 PRL 释放激素。下丘脑产生的多巴胺则抑制 PRL 释放。研究表明 PRL对生殖系统特别是前列腺的生长和发育具有重要作用。有人对青春期前的雄性大鼠使用哌迷清pimozide、双酚bisphenol或17β雌二醇estradiol-17β 促使PRL分泌增加成熟后前列腺侧叶重量明显大于正常对照组 7 ;而 PRL 基因缺失、无分泌 PRL 能力的大鼠成熟后 LH 和FSH 水平明显下降血清 T 水平没有变化精囊和前列腺腹侧叶的重量却明显减轻 8 。研究结果证明前列腺是 PRL 直接或间接作用的靶器官。甘卫东等经过研究提出 PRL 水平与前列腺体积无显著相关性认为 PRL 通过雄激素对前列腺产生作用在体内 PRL 水平相对不变的情况下雄激素水平高低决定 PRL 作用的大小 9 。 二(年龄对男性生殖系的影响 妊娠早期胎儿的垂体不仅可以合成和储存 FSH 和 LH，还可高浓度地分泌 1 。 FSH和 LH。胎儿血清中 FSH 和 LH 在妊娠中期已达到高峰。妊娠晚期下降，这种变化可能与下丘脑-垂体-性腺轴对类固醇激素的负反馈调节机制的完善有关。在幼儿时可检测到 FSH 和 LH 的水平，两者出生时都较低，几个月后上升，9,12 个月时又降至较低水平。从 6 岁到 14 岁，FSH 和 LH 水平持续上升，FSH 上升 LH 达较 LH提前。在青春期，促性腺激素的水平上升较缓慢。成年时血清 FSH 和到最高水平。 正常男性体内睾酮水平呈规律性变化 10，在胚胎12,18周出现第一个增高期，出生后二个月出现第二个增高期，青春期再次增高，在20,30岁时分泌达到 60最大水平。 岁以上的男性有 20 左右出现雄激素缺乏，80岁以上的男性约30存在雄激素缺乏。睾酮的分泌呈脉冲式有日节律性，早晨 6,8 点最高，夜间20,22 点最低，但老年男子的睾酮分泌节律丧失，无早晨分泌高峰的出现。引起老年男性睾酮分泌减少的原因可能是老年男子睾丸的血流量减少，Leydig 细胞的分泌能力下降或细胞数目的减少。 有人通过对不同年龄组病人的临床资料分析，发现随着年龄增长性兴趣和性活动逐渐下降，睾丸的内分泌功能也发生变化。老年人生殖轴各种功能水平下降是多因素引起的，包括各种社会的、环境的因素，全身健康情况和神经、血管、激素、环境的变化。血浆睾酮、游离睾酮水平和代谢产物产生率及清除率随年龄增长而逐年下降，是由于随着老龄而出现的各种疾病或退行性病变所致。老年人不仅有活性的游离的睾酮下降，而且雄激素的组织浓度也明显降低，雄激素对周围组织的作用下降，游离雌二醇和性激素结合蛋白 TeBG 随年龄增长而增高，改变了游离雌二醇和睾酮的比值，从而抑制了睾酮产生，影响 FSH 和 LH 分泌。老年人血清中雌二醇水平随增龄而增加的部分原因是雄激素芳香化为雌激素，以及血清 FSH 和 LH 的水平随年龄增长而增加与体内睾酮缺乏的结果。 三(男子更年期综合症的定义及治疗 Werner等于1939 年首先提出“男子更年期综合症”一词 Werner等将老年男性神经功能紊乱、抑郁、记忆力减退、注意力不集中、容易疲劳、失眠、潮热、出汗和性功能减退等症状归结为男性更年期综合症 11 。近一个世纪以来对于是否存在男性更年期综合症的争论一直存在原因是与女子不同，男子的生殖功能没有一个明确的终止界限雄激素水平是随年龄增长而逐渐下降的并且个体差异明显而且并非所有的老年男子都会发展成具有临床意义的睾丸功能减退。奥地利 泌尿学会在1994 年的欧洲男科学研讨会上提出将男子更年期综合症改名为“中老年男子部分性雄激素缺乏综合征PADAM 这一新的命名被越来越多的学 12者所接受. Morales 和 Lunenefeld 最近给PADAM 下了定义并且得到了国际老年男子研究学会 ISSAM 的认可和推荐。他们提出PADAM、雄激素缺乏andropause或继发性睾丸功能减退是一种症候群主要表现是: 1 早期征象是性欲减退和勃起质量特别是夜间勃起 降低 2 情绪改变伴有脑力和空间定向能力下降容易疲劳、抑郁和易怒 3 瘦体量Lean body mass LBM 减少伴肌肉容积和肌力下降 4 体毛减少和皮肤改变 5 骨密度BMD下降引起骨量减少和骨质疏松 6 内脏脂肪增加。上述症状可能部分出现其中某一种或几种症状可能更为突出只有血浆睾酮水平降低者才支持PADAM 的临床诊断。 有人提出一旦作出PADAM 诊断即应进行试验性睾酮替代治疗 。 (TST) TST 的基本原则 12: 1 TST治疗的指征是有临床症状和血浆睾酮水平降低的证据。2医生对PADAM的知识和每种睾酮制剂的优缺点要有充分的了解。3 如无其他禁忌证患者的年龄不是TST的限制性因素。4 TST以维持血浆睾酮水平在生理范 围为目的超生理水平应该避免。 临床常用的雄激素制剂有很多种。17β-羟睾丸酮酯13，14，15 :未修饰的 T 半衰期极短约10 min，常用于口服或注射。17β-羟基被酯化使 T 更易溶于油中可以用于注射减缓 T 从注射部位释放。庚酸睾酮和丙酸睾酮是以前临床应用最广泛的雄激素注射剂临床上具有同等的疗效。建议成年男性PADAM患者每2周肌肉注射1次200mg的庚酸睾酮或丙酸睾酮。十一酸睾酮TU是一种口服活性的17β-羟睾丸酮酯在欧洲和加拿大用来治疗性腺功能低减其高极性侧链和油酸赋形剂使其能通过胃肠道直接吸收并且避开最初的肝脏代谢。注射用TU溶解在茶籽油中具有较长半衰期和临床治疗有效时间1次注射500mg可维持有效血浓度46d以上作为雄激素替代治疗时建议每月1次250mg肌肉注射16，17 。TBtestosterone buciclate 是WHO研究和试验的1种长效睾酮酯。肌肉注射600mgTB 可维持血清T水平在正常范围至少6周。合成的17α-甲基去甲基睾酮MENT是一种不受5α-还原酶作用的雄激素这就降低了它作为雄激素替代治疗时可能增加前列腺发病的可能性。有学者将MENT与庚酸睾酮进行比较 18 结果发现两者均可以显著提高性欲和性能力增加自发性勃起并且受试者自觉良好，证明MENT对性腺功能减低的病人具有与T 相同的改善性能力及性欲的作用。虽然目前对MENT应用的剂量尚未完全统一但其可以作为雄激素替代或补充治疗的作用已经肯定。经皮吸收的T 16:已经研制并获批准阴囊贴片testoderm Alza和非阴囊贴片androderm Smith2line Beecham Testoderm TTS ALza 两类经皮吸 18 收的 T。T埋植剂和微球 : T 微囊可被埋植在皮下埋植3,6 个微囊可维持性腺功能低减病人T 水平6 个月。然而这些微囊可接受性差因为需要施行小手术来埋植微囊、微囊可能被挤压出来以及可能发生感染和疤痕。口服制剂首选十一酸睾酮口服剂商品名安雄。甲基睾酮由于有严重的肝毒性不适宜用于长期睾酮替代治疗。 综上所述对于男性性腺功能低减已经有多种方法可以治疗其中包括雄激素替代疗法和补充疗法这可以解决病人的许多症状但雄激素治疗的副作用、疗效、给药方式和适应证还需要进一步临床观察。目前有证据表明睾酮替代治疗后前列腺会有轻度增生但是一般不会影响排尿。尚没有证据显示睾酮替代治疗会引发前列腺癌但是会刺激前列腺癌的生长已有前列腺癌的患者禁用睾酮替代治疗。 四(BPH、PCa 的发病机制与诊断 良 性 前 列 腺 增 生 benign prostatic hyperplasia BPH 和 前 列 腺 癌Prostate cancer ，PCa是老年男性常见疾病。 良性 前列腺增生的发病率逐年上升但BPH 的病因和发病机制迄今尚未完全明确有两个因素被认为是BPH 发生的必要条件即高龄和有功能的睾丸。现在许多学者认为BPH 的发生与老年男性体内雌、雄激素比例失衡、生长因子和前列腺细胞凋亡有关19，20 。前列腺是雄激素依赖性器官，PSA的分泌受雄激素的调节。睾丸间质细胞在促黄体生成素(luteinizing hormoneLH)调节下合成与分泌睾酮，睾酮具有调节前列腺上皮细胞合成与分泌的作用。但是BPH大多发生在睾丸功能降低、内源性雄激素水平相对较低的老年人，而不发生在雄激素水平相对较高的年轻人。老年人BPH的发生是否与雄激素水平下降有关，如果老年人体内雄激素水平不下降而是维持在相对较高的水平，能否不发生BPH,我们知道BPH的发生远远不是雄激素一种激素变化所引起的，有学者证明单独使用雄激素不能在短期内使动物前列腺明显增生，按比例联合使用雌激素，则可以较快获得BPH动物模型 21 。因此认为，BPH的发生是雄激素与雌激素相互协同作用的结果 21 。研究 发 现 ， 血 浆 中 的 雌 / 雄 激 素 要 与 性 激 素 结 合 蛋 白 ( sex hormone-bindingglobulin SHBG)结合成复合体才能进入前列腺基底细胞，发挥生物学作用。人体内SHBG主要由肝脏分泌，血浆中含量很低，但与性激素结合的特异性很高，尤其是与二氢睾酮、睾酮、雌二醇有很高的亲和力。由于SHBG是雌激素和雄激素的共同结合位点，两者之间存在着竞争性抑制效应 19 。雌激素可以使前列腺基底细胞cAMP水平上升 8 倍，这一作用只能被与SHBG结合的二氢睾酮所阻断。老年男性随着年龄增加，睾丸功能减退，体内雄激素水平下降，雌激素水平相对升高，雌/雄激素比例失调，导致雄激素对雌激素的抑制作用减弱，使前列腺过度增殖而发生BPH 22 。 前列腺癌是中老年男性多发癌症之一在美国是第二大致死性癌症 23 。在全球范围，前列腺癌的发病率占男性恶性肿瘤的第3位 24 。2004年美国大约有230110例新发前列腺癌，有29900例前列腺死于此病。在欧洲，每年新确诊的前列腺癌病例大约有260万人，前列腺癌占全部男性癌症人数的11，占全部男性癌症死亡人数的9 25 。近年来随着人口老龄化及生活条件的改善，我国前列腺癌发病率有明显增加的趋势。1997年发生率约2.0人/10万人口，至2000年为4.55人/10万男性人口，在男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中发病率跃居第三位 26 。引起前列腺癌的危险因素尚未明确，但是其中一些已经被确认如遗传、种族、环境因素、激素水平、饮食结构、输精管结扎等，阳光暴露与前列腺癌发病率呈负相关，阳光可增加维生素D的水平，可能是前列腺癌的保护因子 27。最重要的因素之一是遗传，但高动物脂肪饮食是一个重要的危险因素，两者有很强的相关性。 前列腺特异性抗原(prostate specific antigen PSA)是前列腺上皮细胞合成和分泌的蛋白，随射精过程排出，构成精浆的重要组成部分 28。自 1979年由Wang等首先从前列腺组织内分离和提纯出PSA以来，PSA 在临床上得到了广泛的研究和应用，是临床上用来诊断前列腺疾病的最重要的肿瘤标志物，已成为一种公认的检测前列腺癌的有效手段。正常前列腺的腺上皮细胞基底侧有基底细胞层构成的屏障结构，可阻止PSA进入间质毛细血管，血清PSA含量极低。只有在基底细胞层不完整(见于良性前列腺增生和前列腺癌)时，PSA进入间质并通过毛细血管入血，如在血液中测得PSA存在，可作为发生良性或恶性前列腺病变的标志 29。 血清PSA是BPH临床进展的风险预测因素之一国内外研究发现其可测前列腺体积的增加 30，31，32。高血清PSA患者的PV增长更快 30，31，32;MTOPS 33 发现，血清PSA?1.6ng/ml的BPH病人发生临床进展的可能性更大33。目前国内外比较一致 的观点认为，血清tPSA?4.0 ng/ml为异常。Sershon等建议以血清tPSA 值4ng/mL作为控制Pca 的临界标准34。 然而作为早期检测Pca 的指标 PSA 还缺乏特异性和敏感性尤其 tPSA在4.0,20.0ng/ml时很难与良性前列腺疾病区分。PCa患者早期的tPSA 值与BPH 患者有着明显的重叠35 临床称之为诊断灰区此时医生多倾向于用活检来确诊。随着对血清tPSA和fPSA 研究的深入发现应用f/tPSA 比值可以明显提高tPSA 诊断Pca的敏感性和特异性36 。国内推荐f/t PSA,0.