眼眶良性淋巴上皮病变的临床及病理研究

眼眶良性淋巴上皮病变的临床及病理研究 中山大学 硕士学位论文眼眶良性淋巴上皮病变的临床及病理研究 姓名:汪亮 申请学位级别:硕士 专业:眼科学 指导教师:杨华胜 20070510中山大学硕士学位论文 ,,,,届硕士研究生 眼眶良性淋巴上皮病变的临床及病理研究 专 业:眼科学 申请人:汪亮 指导教师:杨华胜主任医师 摘要 眼眶良性淋巴上皮病变有一定的恶变倾向，是一种发病率较低的自身免疫性疾病。目前良性淋巴上皮病变(,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,，,,,,)病凶还不清楚，一般认为,,,,的致病因素可能是多方面的，涉及遗传因素、性激素、免疫因素及病毒感染等。临床上多见于单侧或双侧,腔涎腺肿大，少数病例累及泪腺，除出现口干外为无痛性肿大，不伴有伞身结缔组织疾病。目前国内外对此病的诊断、分类和治疗还存在许多争议。国内外目前对,,,,的病理研究主要集中在口腔涎腺方面，对泪腺,,,,的较大(,,)研究还是空白，对该病治疗后的情况也缺乏客观的对照、比较。 第一部分眼眶良性淋巴上皮病变临床诊治特点及两眼 治疗前、后泪液分泌的变化情况 〔目的〕:分析和探讨眼眶良性淋巴上皮病变临床诊治特点，以及该病对 第,页 中山久学硕士学位论文 ,,,,砸硕,研究，,两眼泪腺泪液分泌的影响，为临床治疗提供参考。 〔方法〕:根据;,或,,，的影像学检查，选择泪腺肿大严重的一侧眼，经颞上方皮肤入路开眶切除部分眶部泪腺，手术眼加压包扎,,:,，时，术后全身静脉滴地塞米松或甲摹强的松龙，五天后，改强的松口服，并逐渐减量，用药至少持续,个月。,;,,,,,,试验测量两眼治疗前与治疗后的泪液分泌情况。利用,,,,(,统计分析软件对,,,,年以后的所有,,例患者治疗前及治疗后,个月泪液分泌情况进行,:,配对,检验，,,,(,,被认为差异具有统计学意义。 〔结果〕:治疗后经过,个月,,年的观察及随访，除一例患者自行停用激素而复发外，其余患者均无复发。治疗前手术眼与非于术眼的基础泪液分泌、反射性泪液分泌均无显著性差异(,一,(,,,，,，(儿,，,,,,(,,,，,(,,,):治疗,个月后手术眼与非于术眼的基础泪液分泌无显著性差异(,一,(,,,，,,,(,,,)，非手术眼反射性泪液分泌较手术眼及治疗前均有有显著性增多(,,一,(,,,，一,(,,,，,,,(,,,，,(,,,)。手术眼治疗后的反射性泪液分泌同治疗前相比无显著性差异(,,,(,,,，,,,(,,,)。 〔结论〕:眼眶良性淋巴上皮病变对糖皮质激素治疗非常敏感，治疗扁残留的病变泪腺仍然可以恢复部分泪液分泌功能，于术时不宜切除过多的肿大泪腺。 第二部分眼眶良性淋巴上皮病变的临床病理及发 病机理研究 ,目的〕:探讨跟眶良性淋巴上皮病交的临床病理特点及其发病机理。 〔方法〕:复查,,例眼眶良性淋巴上皮病变、,,例泪腺炎型眼眶特发性炎性假瘤,,切片，对其泪腺手术标本进行,—,法免疫组织化学染色。所用一抗包括,,,,、,，,,,,、，,,,、,,,、,,,—,。 〔结果〕:,,例泪腺标本组织学检查均表现为大量淋巴细胞、浆细胞、多少不等的嗜酸性粒细胞等浸润，免疫组化证实其大多数为,系淋巴细胞。所有泪腺标本检查均未发现上皮一肌上皮岛样结构形成。,,例泪腺良性淋巴上皮病 第,页中,,大学碗士学位论文 ,,,,届硕士研究生变病理标本免疫组化检查，,,,均为阳性，,,,—,阳性,,例，阴性,例，,,,,阳性,,例，阴性,例。,,例泪腙炎型眼眶特发性炎性假瘤病理标本免疫组化检查，,,,均为阳性，,,,—,阳性,例，阴性,例， ，,,,阳性,,例，阴性,例。 〔结论〕;泪腺 ,,,,可能并不具有上皮一肌上皮岛结构，而有其自身的组织病理学特点。,,,,,,,,,系统不能诱导细胞凋亡是眼眶,，(,，(泪腺持续性肿大、泪液正常分泌及恶变的重要原因之一。，,,,存眼眶,,,,的发生和发展中起一定的作用。在组织病理学方面，泪腺炎型眼眶特发性炎性假瘤与眼眶良性淋巴上皮病变无显著性差异( 关键词:眼眶;淋巴上皮病变;泪腺;泪液分泌;,,,,,,,综合征;淋巴瘤;上皮一肌上皮岛;免疫组织化学;，,,,、,,,、,,,—,;凋亡 第,页 ？,山犬学硕士学位论文 ,,,,融顽上研究„,,,,,,;,, ,,, ,,,,,,,,,;,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,,,,:,,,,,,,,,,,,, ,(,(,,,,,,,,,:,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,:,,,,(,,,, ,,,—,,,,, ,,,,,,;, ,,,,,, ,,,,,,,,,,:,,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ,,,,, ,, , ,,,—,,;, ,,,;,,, ,,, ,,, , ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,(,,,,,,,,,,,,,,,,,;,, ,,;,,,, ,,, ,,,,, ,,;,,,,，,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,, ,,,, ,,;,,,,，,,;, ,, ,,,,,,; ,,;,,,,，,,, ,,,,,,,,，,,,,,, ,,;,,,,，,，, ,,,,;,,,, ,,, ,, ,,(,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,;,,,,, ,,, ,,,,,,,; ;,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,(,,,,,;,,,,，,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,(, ,,,,,,, ,, ,, ,,,,,,,,,,,，,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,，, ,,, ;,,,, ,,,,,;,,, ,,, ,,;,,,,, ,,,,,(,, ,,,, ,,, ,,,,,,，,,, ,,,,,,,,,，;,,,,,,,;,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,;, ;,,,,,,,,,,,〕,(,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,，,, ,,,, ,,, ,,,,,,，,,, ,,,,,, ;,,;,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,(,,,,, ,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,(,,),,,,;,,,,, ,,,,,(,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,,,;,,,, ,,, ;,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,曲,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,, ,,;,,,,, ,,,,,,( 毓,页 巾山大学硕士学证论文 ,,,,瞄硕上研究生 ,,,, ， ,,, ,,,,,;,, ,,,,,;,,,,,,,;, ,, ,,,,,,,,,，,,,,,,,,, ,,, ,,;,,,,, ,,;,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ,,;,,,,, ,,,,, ,,,,;,,,, ,, ,,,,,,, ,,, ;,,,,;,, ;,,,,;,,,,,,,;, ,, ,,,,,,,,,，,,,,,,,,, ,,, ,,;,,,,, ,,;,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,;,,,,, ,,,,,,( ,,,,,,, ,;;,,,,,, ,, ,, ,, ,,， ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,，,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,;,,,,, ,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,,,,，,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,(,,,,, ,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,，,,, ,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,;,, ,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,,;,,,,,, ,,, ,, ,,,,, ,,, ,,,,,,(,,,;, ,,,,，,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,, , ,,, ,,;,,,,, ,,,,,,;,,,,,, ,,,, ,,, ,,,, ,,, ,, ,,,,,,, ,,, ？,,,,,,, ,, ,,;,,,,, ,,;,,,,,,铮?,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,, ,, ,,, ,,, ,,,,, 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,,;,,,,, ,,,,, ,,,, ,,,,, ,,, ,, ;,,,,,,,,,,,,,,,,， ,,, ,,,, ,, ,,,, ,,,,;,,,, ,, ,,,;,;,,,,;,,,, ,,, ,,,,,,,;,,,,, ,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,;,,,, ,,,,,,,,,,,,( ,,,, ，， ,,, ,,,,, ,, ,,, ,,,,,;,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,,;,,,, ,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,, ;,,,,;,, ,,,,,,,,,,,,;,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,， ,,,,,, ,,,,,, ,, ,, ;,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,;,,,,, ,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,, ;,,,, ,, ,,,,,,,,,; ,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,;,,,,, ,,,,, ,,,〕,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,,;,,,,, ,,, ,, ,,,, , ,】,,,,,, ,,,;,,,,;,,,,,,,,, ,, ,, ,,,,,, ,, ,,,,;, ,,,,，,,,,,,，,,,,，,,,，,,,—,( ,,,,,, ,,,,,, ,,,,, ,,;,,,,, ,,,,, ,,,;,,,,, ,,, ,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,, , ,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,;,,,,，,,,,,, ;,,,,(,,, ,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,;,,,, ,,,, ,,,,,,,,;,,,,，,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,, 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,,,,,,,(,,,)。若同时伴有一些全身性疾病如网状细胞增多症、肉样瘤病、白血病、流行性腮腺炎、巨球蛋白血症等则称为,,,,,,;,综合征。,,,,年,,,,,,“,将临床诊断为,, ,,,,;,?,病、慢性炎症、淋巴上皮瘤等病例做了细致的病理观察，发现这些病变的病理改变基本一致，即淋巴细胞浸润并置换腺组织，导管上皮增生成团，从而引入了“良性淋巴上皮病变”一名。,,,,,,等(,,,,年)又捉出上皮一肌上皮岛概念，描述了,,,,病灶中所特有的导管上皮和肌上皮细胞增生所形成的上皮岛组织学形态。并在,,,,年提出,,,,,,;,病不是独立 第,,页 中山大学硕士学位论文 ,,,,届硕上研究牛的病变，而是,,,,,,,?,综合征(,,,,,,,?, ,,,,,,,,，,,)全身受累表现的一部分。。过去一段时问人们一直把泪腺和涎腺的炎性肿大诊断为,,,,,,;,?,病，因此它必然会与结节病，,,,,,,,?,综合征，淋巴瘤，结核病，梅毒，及其它一些特异性和非特异性的炎症疾病相混淆，因为这些疾病本身都可以引起泪腺和涎腺的肿大。正是因为,,,,,,,,?,病和,,,,,,;,综合征是广义的包括多种疾病的非特异性诊断术语，多数学者已放弃使用该诊断术语”。,,,,年,,,涎腺肿瘤新分类…则建议采用“良性淋巴上皮病变”这一名称，认为该名比其它命名更具优越性。二、病因、病理及发病机理 ,,,,是一种特发性炎症，这种组织特异性损害可能与,细胞毒素及自身抗体的产生有关。目前病因还不清楚，一般认为,,,,的致病因素可能是多方面的，涉及遗传因素、性激素、免疫因素及病毒感染等。大多数学者认为,,,,是一种反应性增生而不是肿瘤，而且可能是自身免疫或结缔组织病在腺体的局部表现，是腺泡细胞的坏死系抗原抗体反应的结果。 由于临床,,,,,多见于女性，这些特点启发了人们对性激素在,,,,作用的探讨，近来的研究表明，雌激素能激活多克隆,淋巴细胞的活性，产生自身抗体，同时能增，口血清催乳素水甲，而后者能增加免疫活性，明显加快自身免疫的发展，,,,,动物模型用睾丸酮能抑制淋巴细胞浸润，增加腺体分泌功能。,,病毒、丙肝病毒和,，,都曾被认为可能是,,,,的致病因素，虽然对它们如何诱发自身免疫的机理还不清楚”。目前，随着分子生物学研究的介入，大量研究集中于细胞因子、细胞凋亡、及动物模型上。,干扰素(，,,,,)、白细胞介素一,,(，,,,,)、白细胞介素一,(，,一,)、肿瘤坏死因子(,,,,,)和白细胞介素,(，,,,)等都被认为可能参与了,,,,的发生和发展。最近，,,,,,”,等认为转化生长因子(,,,,,)也可能参与了,,,,的发生和发展。他们研究发现,,, ,在不同的组织和不同的疾病当中，有着不同的浓度。向这些,,,,,在组织中浓度的变化调控着许多不同细胞的增殖、分化和死亡。,,,,和,,患青腮腺中的,,,,,浓度不同，在前者浓度减低，在后者浓度增高。无论,,,,,浓度是高出，还是低于正常范围，都会引起淋巴细胞、导管上皮细 第,，页 中山，学硕上,学位论文 ,,,,届硕士研究生胞的过度增殖。肌上皮岛形成和腺导管损伤。 腺体的淋巴细胞增生浸润和腺体实质萎缩，肌上皮岛在腺导管内的增生浸润引起腺管改变(扩张)，是,,,,的三大组织学特征，其中腺导管的扩张性改变更是,,,,的特征性变化。关于腺导管损伤的发病机理““，主要有基底细胞增生浸润假说、肌上皮细胞增生浸润假说和基底细胞一肌上皮细胞增生浸润 (上皮一肌上皮岛)假说。这些争议主要是因为对腺体分泌管内的基底细胞的作用的看法不同，一些学者将这些基底细胞称为篮型细胞，认为它是肌上皮细胞的一种。而另外有些学者认为它是一种独立的细胞系。在实际研究中发现，在分区绘图上，基底细胞和肌上皮细胞有一定的重叠区，而在解剖上，两者是分开的(基底细 胞在腺导管的中心部位，而肌上皮细胞位于腺管的周边部位。另外，,,,,患者腮腺的腺泡、闰管甚至肌上皮细胞都会逐渐发生进行性萎缩，基底细胞可能由于,;卜,的抗细胞凋亡作用而不会出现萎缩。,,,,,,,等””通过对,,例,,,,和,例正常人的腮腺标本及不同病程当中的,,,,患者进行研究分析，认为在正常的腮腺中，基底细胞与肌上皮细胞在形态和功能上都是有明显不同的，基底细胞是独立于肌上皮细胞之外的一种细胞群体。基底细胞在慢性自身免疫性炎症的刺激下发生反应性增生并异常分化成复层网状上皮细胞，这些细胞角蛋白具有明显的变异性。正是这些功能低下的化生上皮细胞导致腺管损害并发生囊样扩张，进而引起腺泡萎缩。因此，,,,,,,,等认为基底细胞浸润增殖才是腺管损伤的发病机理。,,,,,,”,等的研究也认为肌上皮细胞不参与腺管的损害。 最近,,,,,,,…,等用免疫组化及原位杂交方法刘,例,,,,的外科手术标本进行了研究分析，提出一个新的观点，强调了血管内皮细胞在,,,,发病机理中的作用，认为血管内皮细胞和炎症细胞都是,,,,的重要成分，隐匿于玻璃样变物质当中的血管内皮细胞在炎症细胞的作用下可以引起腺体内残留上皮细胞的增殖和,,,,的复发。三、临床特征 ,,,,可发生于任何年龄，最小年龄,岁““，但多见于,,岁以上中老年人，女性多于男性，在眼部仅仅表现为单侧或双侧(以双侧多见)逐渐发生 第,,页 中山太学硕士学位论文 ,,,,疆硕上研究生的泪腺均匀、持续肿大，上眼睑皮肤肿胀(以外侧明显，不伴有眼部红痛。肿大的泪腺居外上方皮下及眶筋膜之间，质地柔软而有弹性，无触痛，与周围组织无粘连。由于病变不累及副泪腺，因此无眼干症状。另外，由于泪腺肿大，可致患眼眼球突出，眼球向鼻下方移位，患眼向外上方运动障碍。少部分病例可因泪腺肿物压迫眼球而致眼屈光改变与视力下降。多数患者伴有腮腺、和(或)颌,腺肿的无痈性大，及相应的口干、口臭异昧、舌味觉异常、咽部干燥不适等，病情严重时甚至可以影响进食、吞嘲、说话及其他口腔功能。并且常合并有口内念株菌感染，粘膜炎症，舌裂，龋齿，咽炎等。眼眶超声波检查显示涮腺区均质、边界清楚的占位性病变。;,扫描示泪腺区密度一致，边界清楚的软组织肿块，不伴有周边骨质的破坏。本病不伴有其他全身性结缔组织疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(,,,)、进行性硬化症、胆管性肝硬化或肌皮炎等。三、诊断与鉴别诊断 由十,,,,与,,的病理组织学表现类似，都可以出现大量的淋巴细胞浸润、腺体导管改变及“肌上皮岛”，并且都可以出现一项或几项抗核抗体(,,,)、抗,,—,抗体、抗,,—,抗体及血沉(,,,)和类风湿因子(,,)阳性表现”。“,，因此近几年关于,,,,和,,两者之间关系的争议比较多。,,,,,,,,””等的研究提示,,,,患者血液中，,,,抗体的浓度远远高于,,患者血液内的，,,,抗体浓度，从而提出,,,,足，,,,相关的全身性疾病，并认为,,,,和,,从临床和组织病理上根本是不同的两种疾病。,,,,,“”等通过对,例,,,,和,例,,病人的泪腺分别做了组织病理分析和泪液分泌功能检查，认为两者虽然在组织病理上非常相似，但,,,,患者的泪腺仍然保留有功能，且没有凋亡小体的出现，因此役有干燥性角结膜炎的临床表现。而,,患者的泪腺功能丧失，同时伴有凋亡小体的出现。因此认为,曲者是不同的两种疾病。但是，,,,,,,“”等认为,,,,和,,是某一种疾病的两个不同过程，两者都可以恶变为恶性淋巴瘤。目前大多数学者“„”„”,都支持后一种观点，认为,,,，，是,,的一种表现，一 个阶段。 本病以临床诊断为主，病理诊断对该病并不具有特异性，它只能否定,,,,的诊断，而不能肯定,,,,的诊断。在临床诊断上，对于泪腺区均质、边界清 笕,,页 ?…,大学硕士学位论文 ,,,,届硕士研究生楚的无痛性肿块，不伴有骨质破坏，同时伴有涎腺肿大及口干的病例，如果不伴有眼干及全身结缔组织病，病理检查表现为腺体的淋巴细胞弥漫性增生浸润和腺体实质萎缩，有肌上皮岛在腺导管内形成，同时排除淋巴瘤、炎性假瘤等疾病。诊断为,,,,:如果伴有泪液分泌减少的症状，即眼干涩感，异物感，烧灼感。眼痒，眼红，晨光，视力波动，视物模糊，视疲劳及晨起睁眼困难等及相关客观检查依据，诊断为原发型,,:如果伴有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(,,,),,,,进行性硬化症、胆管性肝硬化或肌皮炎等全身结缔组织病，则诊断为继发型,,。 除,,,，,(本病还需与炎性假瘤、良性反应性淋巴细胞增生、非典型性淋巴细胞增生和恶性淋巴痛等相鉴别“”。 ,(炎性假瘤:有红、肿、痛等炎症表现(多不伴有涎腺肿大及口干。病变以淋巴细胞、浆细胞为主，也可见嗜酸粒细胞、中性粒细胞、组织细胞与,,,,,,,,,，体，常伴有毛细血管与纤维结缔组织的反应性增生。除淋巴滤泡生发中心外，无未成熟型淋巴细胞存在，无肌上皮岛样改变。 ,(良性反应性淋巴细胞增生:病变有单一弥散增生淋巴组织组成，多见形成淋巴样滤泡。可见少数不同成熟阶段的淋巴细胞散在。而滤泡型淋巴细胞散在。而在滤泡内外可见散在核分裂象。无炎症细胞混杂。免疫组化为多克隆增殖。 ,(非典型性淋巴细胞增生:主要为成熟淋巴细胞构成。未成熟淋巴细胞数量较反应性淋巴细胞增多，可见生发中心外核分裂象存在。免疫组化为单克隆增殖，但无淋巴瘤细胞单一性未成熟特征。 ,(恶性淋巴瘤:有形态学上较单一的、不成熟的淋巴细胞或明显异型性的淋巴细胞组成，以有较多、较大的退行发育细胞、较多的多形核和常常并存核仁为特征。淋巴滤泡缺乏或不明显，内皮细胞增生也不明显。四、治疗及预后 ,,,,是一种特发性炎症，与自身免疫有关。该痛对糖皮质激素类药物治疗效果明显。另外由于病变内主要为淋巴细胞浸润，也可局部放射治疗。同时,,于肿物位置靠前，肿块较为局限，当临床诊断困难时，亦可给予手术切 第,,页 中山大学硕士学位论文 ,,,,届硬上研究生除，术后辅以糖皮质激索类药物治疗。目前对该病治疗后的情况缺乏客观的对照、比较分析，关于该病目前还没有公认的治疗。,,,,治疗预后较好，但也有少数发展成淋巴瘤，并且多以非何杰金氏淋巴瘤(,,, ,,,,,,,?,,,,,,,,,)为主，也可发展成上皮恶变，如未分化癌等。文献上“““…有良性淋巴上皮病变恶变的各种。,,,,,,,,,等““提出黏膜相关淋巴瘤患者大多有,,,,的长期背景，其中,,,病例发展为黏膜相关淋巴瘤。,,,,,,等“,认为,,,,患者发生淋巴瘤的危险性是正常人的,,倍。,,,,“,等报道了,侈,,,,,发展为淋巴瘤的病例。,例患者都做了单侧肿大腮腺的切除，术后病例证.