肿瘤内分泌药物治疗 胡夕春

肿瘤内分泌药物治疗 胡夕春 复旦大学附属肿瘤医院胡夕春 概念 靶器官 内分泌治疗生物学基础 内分泌治疗分类 内分泌治疗选择 与化疗药物联合 适应症 理想的内分泌治疗药物 耐药性 药物毒性及处理 人体内分泌腺和一些脏器内分泌组织所形成的体液调节系统。 内分泌腺能制造出许多具有特殊作用的物质，我们把这些物质统称为激素。每个内分泌腺都能产生一种或一种以上激素。 激素的化学成分大体上分为5类:蛋白质、多肽、糖蛋白、类固醇及氨基酸。 外分泌– 腺体产生的分泌物通过管道输出，并直接输送到脏器的腔道或体，其呈液体状。 内分泌– 不具有导管– 通过血液和淋巴输送到全身，并且在特定部位发挥作用。 概念 靶器官 内分泌治疗生物学基础 内分泌治疗分类 内分泌治疗选择 与化疗药物联合 适应症 理想的内分泌治疗药物 耐药性 药物毒性及处理 下丘脑-垂体-肾上腺 松果体 甲状腺和甲状旁腺 胰腺 胃肠 肾脏 性腺下丘苑置诘闹饕鹘诩に激素名称调节的腺垂体激素促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH) TSH(主要)，GH，PRL，FSH促性腺激素释放激素(gonandotropin-releasing hormone，GnRH)LH，FSH促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)ACTH生长激素释放激素(growth hormone-releasing hormone，CRH) GH生长激素抑制激素(growth hormone-inhibiting hormone，GHIH) GH(主要)，TSH，ACTH，PRL催乳素释放激素(prolactin-releasing hormone，PRH) PRL催乳素抑制激素(prolactin-inhibiting hormone，PIH) PRL黑色细胞刺激素释放激素(melanocyte stimulatinghormone-re-leasing hormone，MRH)MSH黑色细胞刺激素抑制激素(melanocyte stimulatinghormone-in-hibiting hormone，MIH)MSH 垂体即脑垂体，为位于颅底蝶鞍中的重要内分泌器官，由茎状垂体柄与下丘脑相连。 从组织学上可将垂体分做腺垂体及神经垂体。 腺垂体包括前部、结节部和中间部。 神经垂体由下丘脑某些神经元直接延续而成。 垂体分泌的激素相应分做腺垂体激素和神经垂体激素两类。主要的垂体激素及生理作用激 素 名 称主要生理作用腺垂体激素生长激素(growth hormone，GH) 促进机体生长促肾上腺皮质激素(corticotropin，ACTH) 促进肾上腺皮质激素合成及释放促甲状腺素(thyrotropin，TSH) 促进甲状腺激素合成及释放卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH) 促进卵泡或精子生成黄体生成素(luterzilizing hormone，LH) 促进排卵和黄体生成，刺激孕激素、雄激素分泌催乳素(prolactin，PRL) 刺激乳房发育及泌乳黑色细胞刺激素(melanocyte stimulating hormone，MSH)促黑色细胞合成黑色素神经垂体激素抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH) 收缩血管，促进集尿管对水重吸收催产素(oxytocin，OT) 促进子宫收缩，乳腺泌乳 绝经– E LH FSH GnRHa– E LH FSH 胰腺的内分泌部分称为胰岛。 胰岛内有内分泌细胞– A()细胞占20-30,，分泌胰高血糖素;– B ()细胞占40-60,，分泌胰岛素、胰岛素原和C肽– D细胞占5-15,，分泌生长抑素– D1细胞占0-5,，分泌舒血管肠肽(VIP)– F细胞占5-10,，分泌胰多肽– Ec 细胞占0-5,，分泌5-羟色胺 ―内分泌”概念– 内分泌– 神经内分泌:下丘脑– 旁分泌:邻近细胞(paracrine)– 自分泌 激素的内涵– 局部激素– 循环激素– 神经激素等 免疫因子– 淋巴因子和单核因子 概念 靶器官 内分泌治疗生物学基础 内分泌治疗分类 内分泌治疗选择 与化疗药物联合 适应症 理想的内分泌治疗药物 耐药性 药物毒性及处理 激素依赖性肿瘤:肿瘤细胞恶变时，细胞可以部分地或全部地保留正常的受体系统，肿瘤细胞中激素受体的功能与正常细胞相似，说明该肿瘤细胞的生长，仍然依赖原来的激素环境调节。 激素 非依赖性肿瘤:有些肿瘤在癌变过程中，其受体系统保留很少或完全丧失，不能再作为激素的靶细胞，其生长不再受激素的控制与调节。 概念 靶器官 内分泌治疗生物学基础 内分泌治疗分类 内分泌治疗选择 与化疗药物联合 适应症 理想的内分泌治疗药物 耐药性 药物毒性及处理 治疗方法– 手术治疗– 放疗– 药物治疗 作用机制– 竞争性治疗– 添加性治疗– 抑制性治疗 氟他胺与雄激素竞争雄激素受体。 三苯氧胺与雌激素竞争雌激素受体– 结合速度比雌二醇(E2)和ER的结合速度快4倍– 解离速度却慢100倍 添加性治疗中应用最多的是孕激素 左甲状腺素 作用机制– 改变体内内分泌环境– 通过负反馈作用抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，使雄激素前体生成减少，从而使雌激素生成减少。 芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，阻断雌激素的合成达到抑制乳腺癌细胞生长。Adrenal Hormones Adrenal HormonesCortisol Cortisol雄烯二酮Aldosterone Aldosterone雌二醇Testosterone Testosterone 雌酮Estrone Estrone 概念 靶器官 内分泌治疗生物学基础 内分泌治疗分类 内分泌治疗选择 与化疗药物联合 适应症 理想的内分泌治疗药物 耐药性 药物毒性及处理 受体阳性是采用内分泌药物的先决条件 参考病人的其它临床资料 内分泌药物治疗的特点 利用循证医学的数据资料来指导临床用药 选择性雌激素受体调变剂 孕激素类 芳香化酶抑制剂 GnRH类似物 氟他胺 米托坦 奥曲肽 左甲状腺素钠 概念 靶器官 内分泌治疗生物学基础 内分泌治疗分类 内分泌治疗选择 与化疗药物联合 适应症 理想的内分泌治疗药物 耐药性 药物毒性及处理 1477例 单用三苯氧胺组371例– CAF和三苯氧胺同时用药组550例– 先患者随机分为3组– 用CAF然后再用三苯氧胺组556例8年DFS8年OS10年DFSTAM 55 67 48CAFT 62 71 53CAF?T 67 73 60 概念 靶器官 内分泌治疗生物学基础 内分泌治疗分类 内分泌治疗选择 与化疗药物联合 适应症 理想的内分泌治疗药物 耐药性 药物毒性及处理 对激素敏感的肿瘤，包括:乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌等。 治疗副瘤综合征，如类癌综合征。 控制由癌症引起的症状包括厌食。– 孕激素可改善患者的一般情况，常用于治疗恶液质。 类癌过量分泌5-羟色胺、缓激肽、组胺、前列腺素及多肽激素等作用于血管的物质 5-羟色胺作用于平滑肌可产生腹泻、结肠炎及吸收不良 组胺和缓激肽通过扩血管作用而引起皮肤潮红 前列腺素和多肽激素的作用尚需进一步研究 症状、体征而初诊 确诊需尿中5-羟色胺的代谢产物5-羟基吲哚乙酸5-HIAA的排泄量增加.– 5-HIAA的正常值,10mg/d ,52μmol/d– 类癌综合征的病人大于正常值50mg/d,260μmol/d. 比色法试验– 病人需禁食3天无5-羟色胺类食物如香蕉、西红柿– 一些药物包括愈创木酚甘油醚、美索巴莫、吩噻嗪也会干扰测试结果.– 第3天留24小时尿检测5-HIAA 抑制生长激素、胰高血糖素、胰岛素、胃泌素及胃酸分泌等的作用较生长抑素更强。 奥曲肽能抑制绝大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖 适用于神经内分泌系统肿瘤，如类癌综合征、胃泌素瘤、血管活性肠肽(VIP)瘤、生长激素释放激素瘤、胰高糖素瘤、胰岛素瘤、胰源性异位Cushing’s综合征、肺燕麦细胞癌、甲状腺髓样癌等。 替代和抑制治疗 左甲状腺素钠为人工合成的四碘甲状腺原氨酸。 片剂50ug 100ug100片。 在成人应以小剂量开始，逐渐增加至最佳剂量，一般为100-150 ug/日。 甲状腺制剂有左旋甲状腺素钠(L,T4)，三碘甲状腺原氨酸(L,T3)及甲状腺片，三者强度比大约为0.1mg T4 25 μg T3 40 mg甲状腺片，此外尚有Euthroid(优甲乐，每片含T4 0.06mg，T3 15μg)，Thyrolar每片含T4 0.05mgT3 12.5μg。 McQuellon RP，et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys2002 入组病例56例 采用双盲、安慰剂对照法研究。 入组病例都接受了头颈部或胸部放疗(总量为50Gy-70Gy)。 体重变化 健康相关的生存质量– 生存质量评分(Functional assessment of cancer therapy，FACT法) 使用醋酸甲地孕酮刺激食欲作为预防用药是有效的。 它可以帮助接受放疗的头颈部癌和肺癌患者，在整个治疗期间维持原有体重并改善生存质量。 Ulutin HC Arpaci F Pak Y. Tumori 2002 比较口服两种不同剂量甲地孕酮(Megestrol acetate，MA)3个月，治疗肿瘤相关性恶病质和厌食的疗效。 一共有119例病人。 签知情同意书 组织学诊断?期NSCLC; 年龄18岁—75岁;ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)评分1—2分; 预期生存期?3月; 既往6个月中体重下降超过10; 没有脑转移、阻塞性疾病、腹水和浮肿; 没有内科消化性溃疡、肝硬化、代谢性疾病、血栓栓塞或严重的心血管疾病史; 无除黑色素瘤外的其它继发性恶性疾病; 未使用过可的松和雄激素。MA时间 增加 稳定 减少 出组I组160mg/d第一月 17 20 22 0第二月 18 20 21 0第三月 18 21 20 0II组320mg/d第一月 22 23 15 0第二月 28 20 12 0第三月 34 16 9 1 醋酸甲地孕酮能够安全、有效地应用于晚期NSCLC的治疗。 尽管较低剂量的醋酸甲地孕酮能有效治疗恶病质和厌食，但是较高剂量似乎更为有效。 概念 靶器官 内分泌治疗生物学基础 内分泌治疗分类 内分泌治疗选择 与化疗药物联合 适应症 理想的内分泌治疗药物 耐药性 药物毒性及处理 Selective estrogen receptor modulator SERM 它对某些组织或器官(如骨骼)的雌激素受体具有刺激作用，而对于另外一些组织或器官(如乳腺及子宫)的雌激素受体具有抑制作用。 不同的雌激素调节基因SERM 对乳腺细胞有抗雌激素作用 防止骨质掉失 对肝脏毒性低 对血脂有益作用 对心血管系统有保护作用 对子宫内膜没刺激 维持脑思维能力Adopted from – Rita de Cassia M Dardes VCraig JordanCNS:E 作用乳腺Anti-E胆固醇保持骨质密度无DNA加合物子宫内膜:Anti-E 苯并噻吩类化合物，与三苯氧胺分子结构最大的不同是羰基桥。 羰基桥使得碱性侧链的分子空间取向发生了改变，决定了雷洛昔芬有别于三苯氧胺的独特生物活性。 在子宫、乳腺组织中可拮抗雌激素的作用 在骨、脂代谢方面具有拟雌激素作用 主要用于治疗骨质疏松 它可能与深静脉血栓形成和脑血管疾病发生有关。 概念 靶器官 内分泌治疗生物学基础 内分泌治疗分类 内分泌治疗选择 与化疗药物联合 适应症 理想的内分泌治疗药物 耐药性 药物毒性及处理 肿瘤细胞的异质性，肿瘤组织含ER阳性细胞和ER阴性细胞。 TAM长期使用后，肝脏代谢途径发生改变，代谢产物随之发生改变或产生无效代谢产物。 ER 缺失或结构有突变。 ER对微量的雌激素超敏感。 肿瘤细胞的相关生长因子信号级联反应可异常活化，如Heregulins 表皮生长因子和胰岛素样生长因子等。EstrogensKnown SERMsNovel ER /ERSelective LigandsEstradiolDiethylstilbestrolTamoxifenToremifeneRR-THCER Agonist ER AntagonistHOOHOHHOONEtEtHOOHLigands for Estrogen ReceptorsCNOHHODPNER AgonistONCl 托瑞米芬是一种新的非类固醇类三苯乙烯衍生物。 本品单剂量口服所产生的抗雌激素作用时间与TAM相同 在细胞核内的滞留时间则明显长。 荟萃示两个药物有明显的交叉耐药性。2 Iressa 概念 靶器官 内分泌治疗生物学基础 内分泌治疗分类 内分泌治疗选择 与化疗药物联合 适应症 理想的内置谥瘟埔? 耐药性 药物毒性及处理Adjuvant Letrozole vs Tamoxifen in Receptor-Positive Breast Cancer Adjuvant letrozole significantly prolonged DFS vs TAM– Estimated absolute difference at 5 years 2.6– Hazard ratio 0.81 P .003– Median follow-up 25.8 months– Cumulative incidence of breast cancer events 3.4 lower amongletrozole-treated patients P –1.5: Lifestyle reassurance– T-Score –1.5 to –2.5: Calcium Vitamin D– T-Score –2.5: Bisphosphonates 内分泌治疗具有给药方 便、不良反应少和疗效持久等优点。 内分泌治疗已成为治疗癌症的重要手段。