Cushing综合征诊断的新进展

Cushing综合征诊断的新进展 st{《 420综述 专雾拯c惭J, 世界医学杂志1999,Vo1.3,No.11 Cushing综合征诊断的新进展 RecentAdvancesintheEvaluationofCushing’SSyndrome 百.,k毛弓n,卜f-H, KathrynE.Graham,MD,andMaryH.Samuels,MD TheEndocrinologist,1998,8(6):425-435. Cushing综合征的临床表现与其 它常见病的临床表现常有重叠,使诊 断极为困难.易混淆的疾病包括单纯 肥胖,原发性高血压,抑郁症成年 糖屎病,多囊卵巢综合征及x综合 征.另外,Cushing综合征的临床和生 化表现常与应激引起的高皮质醇血症 或假性Cashing综合征相同因此Cns- hiag综合征的诊断程序第一步要确定 病理性高皮质醇血症的诊断(图1). 地塞米松抑制试验和24小时尿游 离皮质醇 用以明确高皮质醇血症的试 验有二:1mg地塞米松过夜抑制试验 和24小时(tainefreecortisol,UFC)测 定.1mg地塞米松过夜抑制试验更易 被病人接受(依从性更好),但不如24 小时UFC准确.1mg地塞米松过夜 抑制试验对诊断cushh喀综合征敏感 性很高,假阴性率不到l%,然而,它 缺乏特异性,假阳性率达12%?眠 因为抑郁症,肥胖,其它疾病状态以 及服用某些药物都可导致皮质醇代谢 异常.另外,一些病人代谢地塞米松 很快,因此在测定皮质醇的同时测量 地塞米松水平可以排除由此造成的假 阳性反应.由于地塞米松抑制试验具 有高敏感性,因此假如结果正常就可 以基本排除Cushing综合征的诊断. 然而,如果地塞米松抑制试验阳性, 则必须进行其它试验才能确定高皮质 醇血症的诊断.最常用的为24小时 UFC,它的敏感性和特异性均较高 轻度高皮质醇血症 24小时UFC明显升高,例如超过 250--.300.ttg/日,没有严重的生理或心 理应激,就可诊断Cushing综合征.轻 度高皮质醇血症,即排泄游离皮质醇 90--’250.ag/日,必须排除其它引起皮质 醇增高的原因,包括情感应激,过度 饮酒,明显抑郁等.将这些潜在因素 排除以后,进一步作皮质醇昼夜节律 或地塞米松抑制-促皮质激素释放试 验(comeO- tropin-releasinghormone,Dex-CP.H),可 有助于区别Cushing综合征和假Cus- hing综合征病人 D_啪ofh?H10L-607,De~rtmentofMedi一皮质醇昼夜节律试验 Sara|wclmonParkR毗Porlland,0197201‰?:皮质醇释放的昼夜节律 早已被认 OItSU.cole.一识,但直到最珏才在诊断Cushing综 匙j,’2.)L 合征中进行.系统的研究正常情况 下,皮质醇分泌在清晨达高峰,通常 在上午4时左右,白天逐渐下降,到 午夜l2时?时至最低点(图2).在 其它疾病,包括抑郁症,皮质醇分泌 可以增高.然而,除非有严重的应激, 在肥胖和轻度抑郁症患者中,昼夜节 律基本保持正常.相反,Cushing综合 征会引起皮质醇昼夜节律消失,造成 夜间血清皮质醇水平持续升高.近 来,国家卫生研究院研究人员: 空腹3小时和限制体力活动2小时后, 在半夜经留置导管取血测定血清皮质 醇水平,超过75腭/dL时.诊断Cushing 综合征的敏感性为96%,特异性为 1130’/o.此就住院病人的研究而 言很精确,却未在门诊病人中进行评 价,门诊患者由于睡眠中断或夜间取 血准备不充分,会引起皮质醇水平增高. 唾液皮质醇检测 精确测定唾液皮质醇可以避免门 诊病人夜间采血准备工作的繁琐程 序,而且避免静脉穿刺应激对实验结 果的影响.另外,因为唾液中歃乏结 合蛋白,唾液皮质醇反映的是游离部 分.这与血清皮质醇相比,就有很高 的特异性.可以避免由于血中皮质醇 结合球蛋白的升高(如雌激素治疗) 造成皮质醇增高的假阳性结果一些 世界医学杂志1999,Vo1.3,No?11综述43 \ 小时UFC确定 继续第=步 图1第一步:Cushing综合征的诊断为疑为Cushing综合征的 血症的流程.尽管可以先用lmg地塞米抡过夜抑制试验筛查,再用24小时UFC来确 定Cushing综合征的诊断,但宁可选用24小时UFC测定作为对Cushing综合征的诊 断方法.中度增高的高皮质醇血症须测皮质醇昼夜节律或进行地塞米松抑制试验一 0cRH兴奋试验. 图2血清皮质醇昼夜节律改变.手术证实的Cushing综合征病人(n:4)(一轻度高皮质 醇血症和域临床怀疑而最后证实不是Cushing综合征者(n=I3)(---). 正常人(n--9) (…)皮质醇分泌昼夜节律改变.Cusblns综合征患者皮质醇分泌节律 消失.假cu墨hing 综合征者皮质醇水平稍高,但保持正常的昼夜节律.一 研究证明,用皮质醇昼夜节律消失及 地塞米松不能抑制唾液皮质醇增高. 可以区别Cushing综合征病人和健康 及肥胖对照者.但这些研究仅包含少 量Cushing综合征病人对这一方法 的进一步研究将使其成为评价可疑 Cushing综合征病人的重要工具,特 别是在怀疑周期性Cushing综合征时 (因为可以轻松地重复收集标本)和 在午夜测定皮质醇水平时更有价值. Dex-CRH刺激试验 在Cushing综合征的诊断中,地 塞米松抑制试验有多种方法,但均依 赖于同一个原理,即与正常垂体相比, 引起Cushing综合征的肿瘤对糖皮质 激素的抑制作用不敏感.Dex-CRH试 验既利用了这一特点,又利用了ACTH 分泌肿瘤对CRH的高敏感性.此外, 在这一试验中,病人接受小剂量地塞 米松(0.5mgE1服,每6小时一次,6: 00am,12:00Am,6:O0pm,0:00Am 2天,第3天早晨8点,即最后一次服 用地塞米松后2小时,静脉注射100t~.g 小牛CRH(ovineCRH,oCRH).测定 血清皮质醇和血浆ACTH基础值,然 后每15分钟一次,共l小时.根据国 家卫生研究院的研究,一次l5分钟 血清皮质醇超过22~g/dL,能区别轻 度Cushing综合征和健康人及假Cus- hing综合征,诊断准确率为100%,然 而,这仅限于研究工作. Cushing综台征中的CRH水平 目前认为,Cushing病中ACTH分 泌肿瘤的病因是垂体ACTH细胞的内 在异常,而不是下丘脑CRH过度分 泌所致.尽管垂体ACTH细胞肿瘤分 泌的ACTH可能对糖皮质激素的反馈 有抵抗,但是下丘脑CRH神经元可 / 一 一一一,一一3娃 综述世界医学杂志—::v01’,!: 正常感受到循环血中糖皮质激素水平 的升高,并抑制CRH释放.相反,应 激诱导的高皮质醇血症被认为是CRH 引起的.这样,测定CRH水平是否 被抑制可区别Cushing综合征与正 常人或应激造成的轻度高皮质醇血 症,如假Cushing综合征令人遗憾 的是,Cushing综合征病人循环血CRH 的测定对诊断Cushing综合征并无好 处,岩下窦CRH的测定也是如此.推 测这是由于血清CRH水平低和下丘 脑外产生CRH所致.我们试图更直 接地从垂体取样,即通过海绵窦取血 (cw?ussJllussampling,CSs】测定垂 体引流静脉中CRH水平(用于辨别 Cusing病和异位ACTH综合征,见下), 并与因其它原因如主-腔瘘修补接受 海绵窦静脉造影术的非Cushing病人 进行比较.正常人和Cushing病人海 绵窦与外周血CRH无梯度变化然 而,即使直接测定CRH也不能区别 Cushing综台征与正常人,提示可能 其它来源的CRH使Cushing病人下丘 脑CRH被抑制难以检测到. 确定ACTH依赖性及 外周CRH试验的作用 通过证明病理性高皮质醇血症而 确立了Cushing综合征的诊断后,下 一 步即确定皮质醇异常分泌是否依赖 ACTH(图3)通常情况下,只要随 机测定血浆ACTH水平即可ACTH 超过10pg/mL表明ACTH依赖性cuB. hing综合征;然而,因为肿瘤阵发性 和节律性释放,低水平ACTH常引起 误导,需要进一步评价.在此情况下, 可用外周CRH试验来检测ACTH依 赖性Cushing综合征.试验中,静棘 注射oCRH100ng,分别于15和30分 苎兰 一 ACTH峰值>10pg/ml ACTH峰值<10pg/ml 依赖性l ;综合征J一 继续第三步 到 图3第二步:区别ACTH依赣性和非依帻性Cushing综合征如果随机血浆ACTH水 平?1Opg/mL,可以考虑为ACTH依赖性Cushing综合征.如果ACTH水平低,则需 行外周oCRH奋试验如果峰值<10p~mL,则可排除ACTH依赖眭Cushing综台征 钟测血浆ACTH水平,ACTH峰值小是引起争议最多的一步,直到今天 于10pg/mL是ACTH=[~依赖性Cushing 综合征的很好证据,但仍需对肾上腺 进行影像学检查.ACTH峰值超过 10pg/mL为ACTH依赖性Cushing综合 征,即垂体腺瘤或异位ACTH综合征 此时,对肾上腺进行影像学检查缺乏 适应证,而且会引起混淆.许多Cushing 病病人有肾上腺结节,而且”肾上腺 意外瘤”见于15%以上的正常人群. 在这几种情况下肾上腺结节的发现可 能误导诊断,井使治疗偏离真正的病 因一垂体腺瘤或异位ACTH肿瘤. 区别垂件瘤和异位 ACTH综合征 一 旦确定为ACTH依赖性Cushing 综合征后,Cushing综合征诊断的第三 步是鉴别最常见的原因,即鉴别由垂 体腺瘤引起的Cushing病和非常少见 的异位ACTH综合征(图4).在有关 Cushing综合征诊断的研究史中,这 对最佳评定方法仍意见不一.在本节 我们将复习非介入性生化检查的应 用,磁共振影像(magneticresonance imaging,MR1)的局限性及介入性取 样技术的应用 非介入性试验 基本检查包括血清皮质醇水平, 血浆ACTH水平,24小时UFC在 异位ACTH综台征中上述指标普遍偏 高,但在两组病人中有较大重叠.大 多数研究卉认为其预’例价值很小.用 于区别这两组疾病的非介入性糖皮质 激素抑制试验和各种兴奋试验都是以 垂体ACTH肿瘤细胞对这些药品敏感 性高于异位ACTH肿瘤细胞作为依据 的这些试验包括6日小/大剂量地 塞米松抑制试验,过夜大剂量地塞米 松抑制试验,甲吡酮兴奋试验测定血 浆皮质醇和UFC的反应,及oCRH兴 奋试验.然而,当把皮质醇的界值定 于能100%特异性地区别异位ACTH 世界医学杂志l999,v0L3,No.11综述 图4第三步:鉴别垂体Cushing病与异位AcTH综合征.最后一步为确 定AcTH来源.准 确度能选10O%的试验是IPss或CSS.MRI的特异性较高,如果删明 确有病变,可 以考虑经蝶手术(s). 综合征时,其敏感性不够理想 (6帅%). 垂体肿瘤的Mm Mill在检出垂体AcTH瘤方面敏 感性不高,外科手术确诊的垂体AcTH 瘤仅有5O%5%被MR1检出另外, 由于”垂体意外瘤”发生率较高 (1Ol5,MRI发现的病变是垂体 AcTH瘤的特异性只有90%.一些专 家认为,如果Mill发现了病变,病人 又有生化检查证实为ACTH依赖性 clIshiDg综合征,即可进行经蝶手术. 然而为了l00%准确地诊断clIshiIIg病, 用岩下窦取血(inf~orpe咖sa1sinus sarapI~,IPSS)或作进一步检查CSS 是必要的 IPSS和CSS TPss和CSS原理是,依据ACTH 释放的解剖部位可以区别垂体增和异 位AcTH综合征.操作中导管经双例 股静脉通过颈内静脉进入岩下窦或更 远的『流垂体静脉的海绵窦,双侧取 血并同时从外周取血测定ACTH为 防止垂体瘤阵发分泌ACTH引起的假 阴性,采用0cRH兴奋试验并收集刺 激后标本.将中枢和外周血比较, ACTH梯度大于2(RH兴奋试验前) 或大于3(0cRH兴奋试验后)时,表 明存在垂体ACTH瘤,而缺乏梯度则 为异位ACTH综合征.一系列研究证 实,尽管IPSS为有刨性检查,但还是 安全的.IPSS区别垂体ACTH瘤和异 位ACTH综合征的准确性为l00%.尽 管初期关于CSS的报告令人失望,但 在我们研究的90余例病人中CSS能 L0&A区别两种疾病(图5)此外,它 还能对垂体肿瘤在垂体内侧别定位, 提供高度精确的信息.在IPSS和CSS 时,双侧取血是必要的,因为梯度差 异可能仅存在于垂体肿瘤所在的一 侧.假阴性(未能发现垂体肿瘤)常 常由于导管位不适当而引起,特别 是未应用cRH或其它AcTH分泌刺 激剂.因此,必须强调应将病人介绍 给有经验的介入或神经放射医师.由 非技术原因引起的假阴性在IPSS中 很少见.假阳性结果(将异位ACTH 综合征诊断为垂体瘤)可见于用了肾 上腺抑制剂后取样及由于周期性Cus- hing综合征在取样时不存在高皮质醇 血症(已有2例报告).在这些情况 下,血中皮质醇水平恢复正常可引起 垂体AcTH细胞恢复正常,因此,可 检测到中枢,外周血AcTH梯度差异. 这说明,为了获得晟佳诊断效果,病 人在接受IPSS时必须有高皮质醇血 症.这一试验的理论局限性在于有时 异位ACI~rl综合征中异位cRH分泌 会引起垂体ACTH细胞增生,从而导 致中枢,外周血AcTH梯度,使诊断误 为垂体肿瘤,而不是异位AcTH综合 征.在经蝶手术中如发现病理性增 生,应进一步检冽cRH水平.目前 尚未建立在垂体手术前即可明确这一 情况的常规检查.所幸这种情况很少 发生. 高位颈静脉取血 虽然正确的导管定位对于10&A 准确诊断Cushing病是必要的,但在 通常情况下,从颈静脉近端取血所得 的中枢,外周血AcTH梯度就已有诊 断意义.因此,高位颈静脉取血已被 提倡作为一项刨伤少,技术要求低的 替代方法取代IPSS或CSS,目前,IPSS 和CSS只在少数医疗中心中采用.这 种方法的唯一局限性是在缺乏中枢, 外周血ACTH梯度时不能排除垂体 AcTH瘤,必须进一步用IPSS或CSS 确定.另外,它不能提供垂体瘤在垂 综述世『杂志l9 社 _K 罐 蛋 末 嚣 建 oCRH兴奋试验前oCRH兴奋试验后 图5Cushing病及异位ACTH综合征中海绵窦:外周血浆ACTH梯 度.oCRH兴奋试验前 (左)和试验后(右)海绵窦:外周血浆ACTH比率.Cushing病由O代表, 异位ACTH 综合征患扦由?代表.区别Cushing病和异位ACTH综合征的界限值 在oCRH奋 试验前为2,oCRH兴奋试验后为3. 体内的定位信息. 垂体瘤的垂体内定位 发现引起Cushing病的垂体瘤通 常是很困难的,因为腺瘤体积很小, 质软,呈半液体乳状.因此,肿瘤在 垂体内定位(“定侧”)的资料对神经 外科医师非常有用,它可提示先从腺 体的哪一侧人手.如果探查两侧均未 发现肿瘤,定侧资料可有助于决定做哪 一 佣的半侧垂体切除术,这样既治愈了 病人,又避免了并发垂体功能减退症. MR/ 如前所述,虽然MRJ对发现垂体 ACTH隙瘤不甚敏感,但如发现病变 则阳性预测值很高,它仅受垂体意 外瘤”的影响.MPd对定侧的准确性 在一系列报告中已被充分研究,错误 率仅为4%--14%,与报告的”垂体意 外瘤”发生率相吻合. IPSS和CSS 在ACTFI肿瘤定位诊断方面,1PSS 和CSS可提供垂体肿瘤的侧别定位信 息,即肿瘤位于垂体的哪一侧.尽管 IPSS在此方面有些令人失望,它的 准确性仅有60~/~70%,但CSS比较值 得称道.起初,两组小规模试验未发 现CSS在准确性上优于IPSS.近来另 一 项小规模研究显示了CSS优越的侧 别定位能力,同时,在我们中心,应 用CSS的90余倒病人中,83%被正确 指出了垂体ACTH肿瘤所在的一侧. 在IPSS,静脉造影显示的流动对称性 对准确定位是很重要的.同样,在我 们用CSS未能正确定位的病例中,半 ,,0l3.No 牧卜u,以用导管位不他干IJ,或l协 隙流动对称来解释.这再次姒州J 放射科医师的精湛技术对操作成功的 重要性.有趣的是,以前曾作过垂体 手术并不响IPSS或CSS对ACTH 求源或垂体肿硝侧别定位的准确性. 术中垂体瘤超声定位 确定垂体内肿宿位的另一方法 是术中超声.在经蝶术中,在切除 蝶鞍骨壁之后,去除硬脑膜之前,用 无菌超声探头扫描垂体,由于肿瘤是 强回声的,从而可以明确肿瘤定位 据报道,此法的敏感性为76%(微腺 瘤为72%).在指导外科治疗中,提供 的定侧信息与IPSS及CSS相同. 在ACTH依赖性Cushing 综合征中IPSS的成本效益 假设一位ACTH依赖性Cushing 综合征的病人患垂体肿瘤的概率为 90%,用侵入性操作如IPSS来进行诊 断已被指责为花费太高.从另一角度 看,有人建议,为了准确进行生化诊 断,病人需要住院.这笔费用及不必 要的垂体手术费用都应蓟.在IPSS同 生化检查相比的成本效益评价之中. 而介入取血只在生化检查不能确定垂 体病变时才应用,在此情况一-7,IPSS 可获得更高的效益.假如CSS和IPSS 花费相同,IPSS也是有效益的,特别 是如果较高的垂体病定侧准确性能改 善手术预后 异位分泌ACTH肿瘤 的定位技术 在对Cushing综合征病人进行检 世界医学杂志1999,Vo1.3,No?l1综述47 查时,最困难的是异位AcTH肿瘤定 位许多异位AcTH肿瘤是明显的, 诊断无困难,如肺燕麦细胞癌占异位 ACTH综合征的一半,同时,在生化 确诊时临床表现往往已很明显.然而 另一常见病因是类癌,它们占隐性肿 瘤的50%以上,其中最主要的是支气 管类癌,也可以是胸腺或胃肠道类癌 它们通常很小,~25mm不等,常位于 肺的中1/3,因该处周围有支气管和 血管,影像学难以发现由这些小肿 瘤造成异位AcTH分泌的病人,其临 床过程可能隐袭(不同于燕麦细胞癌 的迅速进展X在临床上不可能与垂 体依赖性疾病相鉴别.其它比较少见 的肿瘤(每种占10%或更少)包括有 小细胞肺癌,胰岛细胞癌,甲状腺髓 样癌,嗜铬细胞瘤,腺癌和其它癌 (和MRI 因为异位AcTH综合征中肺部肿 瘤发病率高,因此影像学诊断应从肺 部X线捡查和CT开始.扫描发现的 问题可有吸气不足,肺不张,肺中 l,3部位模糊,该部位血管显着突出 由于MP.I扫描没有血管信号,因而可 发现一些cT扫描发现不了的类癌. 对嗜铬细胞瘤的儿茶酚胺和甲状腺髓 洋癌的降钙紊进行生化学检查以后, 再作腹部CT扫描可排除这些肿瘤成 为病因的可能,同时还能检查中肠类 癌及胰岛细胞肿瘤 介人性检查 包括支气管节段生理受体 显像在少量病人中进行过测试,效果 不佳. 重要的是,如用上述各种方法均 不能发现癌变,应定期(通常每隔6 个月)进行系列检查,特别是对肺脏 的检查.一部分病变会显露出来,能 够切除治愈.监测病变进展亦十分重 要,因为这些肿瘤有一定的恶性倾向. 总结 Cushi~综合征在诊断和治疗上 都不断引起争论这是因为Cushing 综合征发病率低,临床表现与其它更 常见的疾病重叠,其早期诊断非常困 难另外,对ACTH依赖性库欣综合 征的鉴别诊断不能靠简单的生化检 测还有放射学诊断对肿瘤定位的敏 感性和特异性均低.本篇综述集中讨 论了几种近来用于提高诊断能力的试 验和技术以及它们在诊断流程中的作 用.在c岫irIg综合征的早期诊断中, 通过测定午夜血清皮质醇检查昼夜节 律变动和Dex-C~试验在研究中均 有较高准确性,但cRH测定意义不 大我们强调了在区分非AcTH依赖 性和ACTH依赖性Cushing综合征时 遇到的常见问题,并推荐使用外周 ocRH试验.诊断cushing综合征最 有争论的是对ACTH依赖性疾病的鉴 别诊断,这种鉴别诊断的目的是要区 分cushing病病人和异位ACTH综合 征的病人.我们复习了非介人性生化 检验和包括岩下窦,海绵窦,高位颈 静脉取血的介入性检查的运用.也比 较了MR1和术中超声在定位垂体腺 瘤中的作用及CT,MRI,奥曲肽显像 在寻找隐匿性AcTH分泌肿瘤的作 用.在每一步中,我们都强调了Cushi~ 综合征中易对诊断产生混淆的特殊情 况,包括周期性Cushi~综合征,cRH 依赖性垂体AcTH细胞增生及结节性 肾上腺疾病. (张波摘译王垣校)