21997981肝特异性对比剂

肝细胞特异性对比剂的临床意义 自肝特异性对比剂自出现以来，应用日渐广泛。使用肝特异性对比剂后，肝细胞期成像已经成为局灶性肝病影像学检查的关键部分。了解肝特异性对比剂有助于更加有效的应用。目前的两种肝特异性对比剂：钆塞酸和钆贝葡胺在肝细胞期图像采集的最佳延迟时间不同，MR序列也需要进行相应的调整。另外熟悉良恶性局灶性肝病肝特异性对比剂肝细胞期强化的典型和不典型现，以及最可能产生不典型表现的过程，才可能得到最佳诊断准确率。 影像学检查正确显示肝病变影像学特征对于放射科医生、临床医生和病人都是非常重要的。新近出现的肝特异性对比剂增加了磁共振成像时正确诊断的能力和信心。 本文介绍了肝特异性对比剂的作用机理，讨论了应用肝特异性对比剂时肝细胞期成像的序列优化，描述了正常肝和局灶性肝病变的典型和非典型肝细胞期图像特点，回顾了肝特异性对比剂在局灶性肝病变的检出、病变特征显示、疾病诊断的研究。对现存的支持肝特异性对比剂诊断良恶性疾病证据进行了研究。也注意到了肝特异性对比剂应用带来的不确定性和挑战。 肝特异性对比剂的作用机理 目前有两种已经商业化的肝特异性对比剂：钆塞酸在美国使用Eovist的商品名，在其他地方使用Primovist商品名（普美显），另外一种是钆贝葡胺，使用莫迪斯的商品名。肝特异性对比剂综合了细胞外钆螯合物可以进行肝动脉、门静脉其成像及肝细胞延迟摄取，部分通过胆道系统排泄的特点。肝细胞摄取和胆道排泄可以进行肝细胞期成像。 图1 图1 固定窗技术平扫和注射钆塞酸后7个时间点（20秒，1、2、5、8、12、20分钟）的横断T1WI压脂图像显示典型的肝细胞期肝实质的明显强化。2分钟后就可以出现肝实质强化，20分钟后到达到达峰值。相对于肝实质信号，门静脉信号不断降低：5分钟时，门静脉+下腔静脉呈等信号，8分钟呈现轻度低信号，20分钟呈现明显低信号。肝细胞期后期可以观察到胆总管强化。注射药物后20秒图像显示的一过性肝信号异常（箭）是由于经皮肝穿刺活检造成的肝动脉门静脉漏所致。 这两种对比剂的差别在于，在正常人中，50％的钆塞酸经过肝胆系统排出，而钆贝葡胺只有5％，其余的通过肾脏排泄。由于钆塞酸的肝细胞摄取量更多，其肝细胞期强化程度要高于钆贝葡胺，根据中的体内半衰期，其体内清除速度更快（钆塞酸为1小时，钆贝葡胺为1－2小时）。 根据大鼠造模肝特异性对比剂的原药理学模型，肝特异性对比剂的肝细胞摄取是通过三磷酸腺苷依赖性有机阴离子转运多肽1（OATP1)进行，通过胆小管多特异性有机阴离子转运体（cMOAT）排泄入胆管结构，也就是多药物抵抗蛋白2（MRP2）。因为胆红素也是通过有机阴离子转运多肽1进行竞争性吸收，肝特异性对比剂的胆道排泄取决于肝功能，因此，高胆红素血症病人肝细胞期的强化程度要轻。但是，没有高胆红素血症的病人也可以出现肝特异性对比剂摄入降低，提示还有其他的机制影响肝实质强化。 最近手术切除肝细胞癌的分子转运体表达研究中，发现OATP1B3和多药物抵抗蛋白3（肝细胞肝窦侧的分子转运体）的表达与肝细胞期强化具有显著性相关。该研究提示这些分子也参与了钆塞酸的转运。因此不同病变的肝细胞期强化程度取决于细胞遗传学决定的多种不同的子转运体的表达和活性。这就可以解释肝细胞期肝病变强化程度的差异了。 图2（a)示意图显示肝特异性对比剂的细胞膜转运机制基础，通过OATP1竞争性摄入肝细胞，通过胆小管多特异性有机阴离子转运体排泄入胆道（cMOAT）。（b)简图示更加复杂的肝特异性对比剂摄入和排泄理论模型，涉及了更多的转运体。 肝特异性对比剂肝细胞期成像的磁共振序列优化 两种不同的肝特异性对比剂的最佳肝细胞期图像采集时间点不同。钆塞酸产品说明书说肝细胞期成像时间可以在10－120分钟之内，这是一个很宽的时间窗，但是大多数验证性研究都采用了20分钟的采集时间。虽然一些地方常规在注射对比剂10分钟后采集肝细胞期图像，一般的建议是延迟15－20分钟。钆贝葡胺的延迟期更长，大约1-3小时，这是游泳肝细胞排泄少的原因造成的。大多数采用钆贝葡胺的地方，都是让病人暂时到等待区等候延迟期图像采集，以便同时检查其他病人。采用钆塞酸时，这就没有必要了，但是这10－20分钟的间隔时间如何利用也是个问。 考虑到FSE T2WI可以在门静脉期之后采集也不影响图像质量，钆塞酸对于局灶性病变的表观弥散系数没有明显的影响，标准的T2WI和扩散加权成像可以在标准的3D动态平扫和增强T1WI压脂梯度序列之后采集。因此，总的检查时间可以控制在25～30分钟。目前仍然不清楚这个时间点能否获得理想的MRCP图像。Kim在钆塞酸注射后病人获得了满意的2D和3DMRCP图像，但是Ring发现注射钆塞酸后的呼吸触发3D MRCP图像质量明显下降。因此目前的建议是注射钆塞酸之前采集MRCP。 钆塞酸肝增强检查磁共振采集序列 注射对比剂前 3D同相位和反相位图像 2D和3D MRCP图像 3D平扫T1WI压脂图像 注射对比剂之后 3D T1WI脂肪抑制肝动脉期图像或者GRE三期图像 3D T1WI脂肪抑制门静脉期GRE图像 3DT1WI脂肪抑制静脉晚期GRE图像 扩散加权成像 2D FSE T2WI（有/无脂肪抑制） 3D T1WI脂肪抑制肝细胞期GRE（注射对比剂后20分钟） 可选性2DT1WI（没有脂肪抑制） 肝特异性对比剂增强图像特点 无论是正常肝还是局灶性肝病，动态增强成像上肝特异性对比剂与普通的细胞外对比剂行为类似。使用钆塞酸的时候，还是有一点差别的，使用者需要注意，肝动脉期的强化程度比普通对比剂要轻一些，肝细胞很快就开始摄取，表现为注射对比剂后90秒均出现肝实质强化。因为肝实质强化和体内清除率快，血管相当于肝实质的强化在注射对比剂后的数分钟内就开始降低，注射对比剂5-10分钟后，就开始显示为低信号。 在肝细胞期，正常肝实质呈现均匀一致性T1高信号影，这是由于肝特异性对比剂的浓聚形成的。大胆管内也可以也可以观察到强化，相当于肝实质，血管呈低信号影。 （图1） 含有与功能性胆管相连的正常肝细胞的局灶性肝病可以浓聚肝特异性对比剂，肝细胞期也可以强化。如果其中的任何一部分出现损害，肝细胞期强化都会受到影响或者没有强化。因此，肝细胞期图像通过显示功能性肝细胞的有无，来提供肝病变结构和功能方面的独特信息。 但是，也难以获得某种肝病肝特异性对比剂强化特点的确切证据。大多数肝病变（包括囊肿、海绵状血管瘤和局灶性结节样增生）都是良性病变，这些病变都具有稳定的特征性影像学特征。因为活检和切除的风险，既不需要，伦理学上也不允许进行影像学特征和临床特征的病理学证实。进行诊断学评价，包括敏感性、特异性和准确性，需要该诊断学方法与金标准比较（例如组织病理学）。如果金标准不严格，例如是放射学家的专家共识或者间隔复查病变稳定，这些诊断学评价指标就失去意义了。即使可以进行细针穿刺活检，因为采样准确性问题，病变的组织病理学特征重叠问题，其结果也是存在一定问题的。 由于这些原因，难以获得局灶性肝病肝特异性对比剂强化特征的准确信息。 良性肝局灶性病变的肝细胞期图像特点 海绵状血管瘤 因为肝海绵状血管瘤内没有肝细胞，因此在20分钟之后的肝细胞期图像上，呈现典型的低信号影（图3、4） 图3 平扫及注射钆塞酸后7个时间点横断压脂T1WI显示巨大的海绵状血管瘤，，肝动脉期具有明显的周边强化，在肝细胞期随着肝实质强化，逐渐不明显（2min，3min，4min，6min，8min）。在肝细胞期的峰值强化时间，病变呈相对低信号影。 但是，一些海绵状血管瘤可以显示肝细胞期早期轻度的中心高信号影，这是由于对比剂的向心性充盈造成的 图4 平扫和注射钆塞酸后肝动脉期、门静脉期、肝细胞期横断压脂T1WI显示肝Ⅶ段海绵状血管瘤。在肝动脉期早期（8.5分钟），可见病变内中心性高信号区（箭头）。这是由于早期对比剂在细胞外聚集造成，肝静脉期形成后（15分钟）该中心性高信号影消失。并可见更小的海绵状血管瘤和典型的中心性局灶性结节样增生（白箭）。 海绵状血管瘤使用钆塞酸的另一个潜在的缺点是肝细胞期肝细胞摄取导致的肝实质的明显强化始于门静脉期，可能掩盖特征性周边结节状强化特征（图3，4）。富血供海绵状血管瘤有可能误诊为富血供肿瘤：病变表现为明显的动脉期强化，由于肝实质进展性明显强化在3分钟之后就表现为相对低信号，类似廓清的特点。该现象被报道为“假廓清”征。假廓清征倾向性类似血池强化（大血管内的血液强化特点），比恶性病变的廓清要慢。因此，廓清率可能有助于鉴别海绵状血管瘤和恶性病变，但该理论需要进一步的研究证实。鉴于此，不建议对临床考虑海绵状血管瘤的病人进行钆塞酸增强检查。 局灶性结节样增生 局灶性结节样增生的常规MR诊断依赖于平扫和动态增强成像信号特点，以及形态学特征包括斑痕、分隔、分叶状及微分叶边缘。除了这些特征，有时候就难以进行局灶性结节样增生的诊断了，这是因为标准的细胞外对比剂动态MR成像特征与肝细胞腺瘤存在重叠。肝特异性对比剂的肝细胞期有助于这类病变的诊断。 表2 常见肝病的标准磁共振成像和肝特异性对比剂肝细胞期信号特点： 标准MR成像 肝特异性对比剂肝细胞期 肝病 平扫T1WI 平扫T2WI 肝动脉期 门静脉期 静脉晚期 局灶性结节样增生 等信号 等信号 高信号 高或等信号 高或等信号 高或等信号 腺瘤 高或等信号 高或等信号 高信号 高或等信号 高或等信号 低信号 单纯性囊肿 低信号 高信号 低信号 低信号 低信号 低信号 海绵状血管瘤 低信号 高信号 周边结节样高信号 向心性充填 向心性充填 低信号 肝细胞癌 高或等信号 高信号 高信号 低信号 低信号 低信号 转移 低信号 高信号 低或高信号 低信号 低信号 低信号 局灶性结节样增生由功能性肝细胞和胆管组成，因此相当于肝细胞期的正常肝实质呈等信号（图5）或者高信号（图6、7）。73例局灶性结节样增生病人进行的研究中，肝细胞期图像上，68％的局灶性结节样增生病变呈高信号，28.9％呈等信号，3.1％呈低信号；96.9％的病人相当于正常肝实质呈等或高信号。局灶性结节样增生的肝细胞期强化特点68％为均匀性，18％为不均匀性，14％为环形。41％的病人可以观察到低信号的中心性斑痕，大多数显示中心性斑痕的病例直径≥3cm。虽然局灶性结节样增生的中心性斑痕一般在肝细胞期呈均匀一致性低信号影，部分病人也可以观察到斑痕强化（图8），可能是对比剂的细胞外积聚造成的。 图5女性，30岁，平扫和这是钆塞酸后2个时间点压脂横断T1WI显示两个局灶性结节样增生，在注射对比剂2小时后的肝细胞期c图图像上，相当于肝实质信号呈相对等信号。两个病变在a图平扫图像上均呈低信号影，在动脉期b图图像上，相当于肝实质呈高信号影。大病变表现出肝细胞期c图图像上的环状低信号特点，该特征很可能是由于肝实质受压形成的假性包膜，在局灶性结节样增生病变中很常见。 图6 7 （6）女性，48岁，平扫和2小时后肝细胞期图像显示局灶性结节样增生病变。两个病变均表现为轻度不均匀性但是明确的相对肝实质的高信号，可以确诊局灶性结节样增生。（7）女性，29岁，2小时后肝细胞期横断T1WI压脂图像显示不典型局灶性结节样增生病变，呈均匀一致性明显高信号影（箭）。这是此类病变在肝细胞期上最常见的表现，高度提示局灶性结节样增生。 图8 32岁女性，横断压脂T2像a图和T1像动脉期b、门脉期c、注射钆贝葡胺2小时后的肝细胞期d显示具有中心性斑痕的巨大局灶性结节样增生。中心性斑痕是局灶性结节样增生的常见特征，呈T2WI高信号和T1WI低信号影，但是肝细胞期出现轻度强化。斑痕强化不属于常见表现。需要注意的是，病变在肝细胞期发生了位置改变，提示带蒂病变，不论原因是什么，都应该切除。 肝细胞期的周边强化是局灶性结节样增生的重要特征。局灶性结节样增生动脉期图像上周边环状不强化很常见，有时候叫做假包膜，代表了受压的肝实质。肝细胞期病变边缘的环样强化常常和病变其他部分的高信号或等信号同时出现，有助于正确诊断局灶性结节样增生 图9 横断T1WI压脂平扫和注射钆塞酸20分钟之后的肝细胞期图像显示肝实质明显的均匀一致性强化。大部分局灶性病变强化程度与肝实质想当（等信号），但是可见明显的环状高信号影。这是肝细胞期局灶性结节样增生病变的常见强化特点。 肝细胞期环状高信号并其余大部分病变呈相对低信号比较罕见（除了低信号中心性斑痕以外），这是局灶性结节样增生的非典型表现 图10 28岁女性横断T1WI压脂图像动脉期（a图）和这是钆贝葡胺2小时后的肝细胞期（b图）显示局灶性结节样增生病变。动脉期显示明显强化并小的中心性斑痕。在肝细胞期，病变显示环状高信号影和中心性低信号区，范围大于动脉期中心性斑痕范围。b图的部分环状高信号影与a图的假包膜解剖位置相同。 局灶性结节样增生病变强化程度小于正常肝实质的情况非常少见 图11 44岁女性，严重脂肪肝的局灶性结节样增生。没有脂肪抑制（a、b）和脂肪抑制（c，d）的横断T1WI平扫（a、c）和这是钆塞酸（b、d）20分钟图像显示大的肝病变，平扫图像上相对于肝实质从高信号影，肝细胞期没有强化。肝细胞期没有强化不是局灶性结节样增生的典型表现。本病例的严重脂肪肝也是一个潜在的混淆因素：脂肪抑制图像可以抑制肝脏信号，因此脂肪抑制图像上，病变从相对高信号影脂肪抑制肝细胞期图像显示相对等信号影。没有脂肪抑制的时候（c、d），更容易评价病变没有强化的情况。 1111111111111111111111111111 如果局灶性结节样增生强化程度小于肝实质强化的时候，仅根据磁共振成像就难以进行正确诊断。 最近的研究发现，两种肝特异性对比剂的局灶性结节样增生中心性斑痕静脉期强化是不同的。4例具有中心性斑痕的局灶性结节样增生病人在不同时间点进行的两种肝特异性对比剂检查中，其中1例病人是注射钆塞酸3分钟之后进行采集，没有一例病人显示中心性斑痕的强化。但是，所有的病变在注射钆贝葡胺后的3分钟进行图像采集时，均显示中心性斑痕的强化。肝细胞期图像图像没有进行汇报。可能的机制是：因为肝源性和肾源性高清除，降低了钆塞酸在细胞外间隙的积聚，尤其是局灶性结节样增生增生的中心性斑痕是细胞外间隙比较大的结果，从而降低了静脉期中心性斑痕的强化程度， 为什么一些局灶性结节样增生病变相对于肝实质呈等信号，而另外一些呈低信号的原因不明。可能的解释是等信号局灶性结节样增生病变以正常的肝细胞和胆管为主，而表现为积聚肝特异性对比剂呈高信号的病变内有异常的不与大胆管沟通的小胆管。 诊断局灶性结节样增生的时候，肝细胞期图像必须和其他磁共振表现、临床病史相互结合。目前尚无正式的肝细胞期图像应用指南。如果常规磁共振和肝细胞期图像都具有特征性且一致，则局灶性结节样增生的诊断就很明确。在肝细胞期图像上存在小的不典型表现需要磁共振随访。如果存在明显的不典型表现，例如假阴性低信号这，就不应该诊断为局灶性结节样增生，而是需要活检、切除或者进一步的影像学检查例如增强超声等。 肝腺瘤 肝腺瘤是罕见的局灶性肝病。肝腺瘤病的特征是多发腺瘤，很可能是另一种疾病，与代谢异常，例如糖原贮积病有关。 虽然肝腺瘤少见，但是需要与局灶性结节样增生鉴别，因为一方面它有可能发生肝细胞癌恶性变，另一方面它比局灶性结节样增生的出血风险更高，可能导致威胁生命的腹腔出血。有文献报道孕期激素增加、外源性激素治疗和合成代谢类固醇治疗的时候，可以迅速增大，导致破裂风险增加。由于这些原因，孤立性肝腺瘤通常是手术切除。但是肝腺瘤疾病诊断困难，细胞外对比剂动态增强成像特点与局灶性结节样增生具有很大的重叠。（表2） 在肝细胞期图像上，肝腺瘤的典型表现是相对于正常肝实质的低信号（图12，13）。 图12 组织病理学证实的35岁女性的多发性肝腺瘤，具有典型的肝细胞期图像特点。注射钆塞酸15分钟之后的肝细胞期脂肪抑制横断T1WI显示相对于正常肝实质呈明显低信号的病变，是肝细胞腺瘤的典型表现，有助于局灶性结节样增生和肝腺瘤的疾病诊断。 图13 女性，31岁，肝腺瘤。（a)横断T2压脂图像显示具有中心性高信号和低信号周围假包膜的多发性肝腺瘤。（b、c）平扫b图和这是钆塞酸10分钟之后的肝细胞期图像c横断T1图像显示b图相当于肝实质的轻度高信号病变和c图相对于肝实质明显的特征性低信号影。肝细胞期病变没有强化，正常的肝实质明显强化。本病例增强图像没有采用压脂技术。 在35例病人107个肝腺瘤的研究中，所有的病变（包括单发肝腺瘤和肝腺瘤病中的多发肝腺瘤）相对于正常肝实质均呈现低信号影，78％的病变显示为均匀一致性低信号影。 有几种关于肝腺瘤在肝细胞期显示为低信号的理论。一种理论是肝腺瘤具有正常功能肝细胞，但是没有胆小管，不能排泄胆红素和肝特异性对比剂。另一种更加可能的解释是肝腺瘤对OATP1和其他的膜转运体的表达降低。 肝腺瘤肝细胞期的非特异性表现没有文献报道。但是在实际工作中，可以观察到肝细胞腺瘤出现弥漫性强化，程度类似肝实质强化。（图14） 图14 女性42岁，横断T1图像，a是平扫图像，b是注射钆塞酸20分钟后肝细胞期图像，显示肝细胞腺瘤几乎与正常肝实质呈等信号，是肝细胞腺瘤的非特征性表现（手术证实病例）。 也有的肝腺瘤肝细胞期强化特点与不典型局灶性结节样增生强化特点重叠，包括不均匀性强化（图15）和边缘强化（16）。 图15 女44岁，注射钆贝葡胺90分钟后的横断T1压脂图像肝细胞期图像显示表现不典型的巨大不均匀强化的肝细胞腺瘤。病变想当大的一部分（白箭）表现不典型，信号与肝实质从等信号，但是病变的中央部分（黑箭）呈现典型信号，低于正常肝实质。组织病理学结果证实肝细胞腺瘤。 图16 肝细胞腺瘤的不典型表现。男性36岁，注射钆塞酸15分钟后的横断T1压脂肝细胞期图像显示不病变，病变中央部分呈低信号，但是可见厚的分叶状边缘强化（箭）。组织病理学结果证实肝细胞腺瘤。 肝细胞腺瘤也可以表现为明显的肝特异性对比剂摄取，肝细胞期图像可以表现为高信号影（图17）。局灶性结节样增生和肝腺瘤的不同肝细胞期图像表现很可能是不同程度的细胞膜转运体表达所致。 图17 肝细胞腺瘤的不典型表现。43岁女性平扫和这是钆塞酸15分钟后的肝细胞期横断T1压脂图像图像显示内部不均匀强化病变（图b箭头）。很大一部分病变与正常肝实质呈等信号。但是病变有接近一半的部分显示为高信号。肝细胞期相对于肝实质呈高信号表现非常不典型。组织病理学结果证实肝细胞腺瘤。 如同局灶性结节样增生，肝腺瘤的肝细胞期图像特点需要结合所有MR图像的特点和临床病史进行考虑。临床病史和影像学特征典型的可以进行肯定性诊断并指导处理。根据病变大小和位置及其他因素，恰当的处理包括停止外源性激素治疗后的随访影像学检查，不变小的病变可以进行活检或切除。肝细胞期图像特点不典型的肝细胞腺瘤根据磁共振图像不足以可靠诊断，应该理解活检或者切除，而不是等待影像学随访。 肝特异性对比剂鉴别局灶性结节样增生和肝腺瘤的研究证据： 到目前为止，只要一项采用肝特异性对比剂鉴别局灶性结节样增生和肝腺瘤的前瞻性研究，采用的是钆贝葡胺，敏感性为96.9％，特异度为100％，阳性预测值是100％，阴性预测值是96.4％，准确度是98.3％. 62％的病人和46％的病变具有组织病理学结果。 局灶性结节样增生和肝腺瘤膜转运体表达程度的差异是可能是肝细胞期图像特点差别的基础。在切除肝病变的研究中，肝细胞表现出MRP3的高表达和OATP2、OATP8的低表达，但是局灶性结节样增生表现出OATP2（也是OATP1B1)和OATP8的高表达及MRP3的低表达。这可能是两种病变肝特异性对比剂摄取差异的基础。 肝特异性对比剂是鉴别局灶性结节样增生和肝腺瘤的有用方法，肝细胞期成像已经成为这些病变常规MR检查方法的一部分。肝特异性对比剂肝细胞期图像相对于常规细胞外对比剂MR成像，增加了大量有用信息，因为这两种病变在细胞外对比剂时表现类似。需要注意的是，肝特异性对比剂磁共振尚不能可靠的鉴别肝细胞腺瘤和没有肝硬化基础的肝细胞癌。 恶性局灶性肝病的肝细胞期图像 肝细胞癌肝细胞期图像上相对于肝实质呈现低信号（图18）。强化所需要的膜转运体表达在肝细胞癌很可能是受损的，进而导致对比剂摄取障碍，产生肝细胞期图像低信号。 图18 肝细胞癌典型表现。（a)注射钆塞酸横断T1压脂磁共振图像显示肝硬化肝脏边缘圆形病变。病变在动脉期呈明显强化，门静脉期廓清，肝细胞期呈低信号影，是肝细胞癌的典型表现。（b)32岁男性注射钆塞酸20分钟后的横断T1压脂肝细胞期磁共振图像显示典型的巨大纤维板层肝细胞癌，肝细胞期图像相对于肝实质呈现均匀一致的低信号影。 11111111111111111111111111 一小部分肝细胞癌显示肝细胞期摄取，显示等信号（图19）有的显示高信号（图20）。手术切除的40例肝细胞癌中，80％显示肝细胞期低信号，20％显示等信号或高信号。肝细胞期等信号或高信号的肝细胞癌表达的OATP1B3(研究生OATP8）和MPR3比低信号者更多。22例进行钆塞酸肝细胞期成像的肝细胞癌病人的回顾性分析中，6例病变显示肝细胞期高摄取。这些病变为中度分化肝细胞癌，与肝细胞期低信号肝细胞癌相比，它们表达更多的OATP1B3.肝细胞癌内OATP1B3表达与强化程度具有显著性相关。另一个小样本研究中，肝细胞期强化病变为高度分化病变，组织病理学检查显示胆汁染色。根据已发表文献，肝细胞期均匀明显强化病例为高分化或中度分化病例，罕见低分化病例。 鉴别肝细胞期均一强化的肝细胞癌和良性肝硬化相关的肝细胞结节存在困难（例如发育不良性、再生性或者增生性结节）。但是大多数肝细胞期均一强化的肝细胞癌是富血供的，肝动脉期相对于肝实质呈高信号。大多数肝细胞期呈高信号的良性肝硬化结节为等血供，肝动脉期相对于肝实质呈等信号。观察肝动脉期图像和肝细胞期图像能给对肝细胞癌和良性肝结节进行鉴别。但是，一些良性病变肝细胞期显示为高信号也是富血供的，分析动脉期图像不足以和肝细胞癌进行鉴别。在富血供、肝细胞期高信号结节中，肝细胞期存在不连续的低信号包膜，或门静脉期、静脉晚期出血弱的周围环形强化，更加倾向于肝细胞癌，如果没有这些特征，则更加支持良性结节。因为目前这方面的研究不足，这些病变仍然需要活检或者随访才能证实。也有乏血供肝细胞癌在肝细胞期呈低信号的报道。鉴别乏血供肝细胞癌和良性结节困难，同样建议随访或者活检。 图19 横断T1压脂磁共振图像（平扫和注射钆塞酸后五个间隔像）显示不典型肝细胞期表现的肝细胞癌。虽然病变显示典型的动脉期明显强化和静脉期廓清（3min），但是在肝细胞期上难以分辨（15分钟），与肝实质呈等信号。 图20 横断T1压脂磁共振（平扫和注射钆塞酸5个时间间隔：肝细胞期、1、3、6、20分钟）显示动脉期明显强化的小病变，肝细胞期（20分钟）相对于肝实质呈高信号。是肝细胞癌的不典型表现。仔细观察门静脉期（1分钟）图像，病变可以观察到环形弱强化，提示肝细胞癌，建议随访。4月后随访时，病变之间增大到4cm，具有肝细胞癌的典型表现 肝特异性对比剂检出肝细胞癌的研究证据 鉴于肝细胞癌肝细胞期图像表现的多样性，肝特异性对比剂是否能够提供比常规磁共振检查更多的信息可能会受到质疑。实际上，肝特异性对比剂还是具有很多优势的。 肝特异性对比剂肝细胞期图像相对于细胞外对比剂常规磁共振成像，能够提高肝细胞癌检出率。比较钆塞酸和钆贝葡胺诊断肝细胞癌的研究中，两者的准确性没有统计学差异。59个病例钆塞酸检出51例，钆贝葡胺检出38例，使用钆塞酸，敏感性的提高具有统计学意义。另一项研究中，肝特异性对比剂磁共振检出肝细胞癌方面，和细胞外对比剂及超顺磁性对比剂双对比成像相比，具有同样的准确性。那项研究中，采用钆塞酸增强的所有56肝细胞癌均可以观察到（部分的信度较低），但是双对比剂磁共振成像3例漏诊，即使回顾性分析也观察不到。另一项59个病人的84个肝细胞癌的钆塞酸增强回顾性研究中，10.7％的肝细胞癌只有在肝细胞期才可以观察到。 采用肝细胞期图像检查肝细胞癌方面，还有很多未知的地方。首先是没有大样本前瞻性研究提示低信号、等信号和高信号肝细胞期肝细胞癌的比例。第二，肝细胞癌肝细胞期强化特征和组织病理学恶性度、临床预后、治疗效应之间的相关性未知。第三点：肝硬化病人中，其他期相或其他序列看不到的肝细胞期低信号结节的意义何在？回顾性分析认为这些表现和肝细胞癌相关，但是不知道其总体出现频率和阳性预测值。只有前瞻性研究才可以回答这些问题，明确这些征象相反的特征的意义：肝硬化病人常规磁共振不可见的肝细胞期高信号的临床意义？ 虽然很多问题没有答案，肝细胞癌在肝细胞期可以出现强化，肝特异性对比剂在肝细胞癌的检出方面仍然是有意义的，需要作为常规检查内容。 肝转移瘤 肝外恶性病变肝内转移不含有功能性肝细胞或胆管，因此肝细胞期不强化。典型表现是相对于正常肝实质的均匀性低信号影。偶尔可以看到肝转移灶和正常肝实质间的细环样高信号影（图21） 图21 横断T1压脂磁共振图像（平扫a和注射钆塞酸20分钟后的肝细胞期图像b）显示大的肝转移病变。a图显示相对于肝实质等信号病变，b图显示低信号病变。箭头示薄的周边环样a图低信号和b图稍高信号可能是病变周围胆管反应、肝实质受压或两者的综合结果。本病例肝实质强化差和肾强化明显是由于胆管梗阻（箭头）造成的继发性高胆红素血症和对比剂肝分泌比例下降造成的。 该表现可能是病变周围胆管反应、正常肝组织受压，有可能两者都有。肝转移瘤不典型肝细胞期图像罕见。在罕见情况下，原发性和继发性肝肿瘤的缺血区内可以发生肝特异性对比剂的积聚（图22）。 图22 a图横断T2压脂磁共振图像显示大的边界不清的肝细胞癌，大片状中央高信号区代表了完全性坏死（箭头），具有组织病理学结果证实。b图注射钆塞酸前T1压脂磁共振图像显示坏死区低信号。c图注射钆塞酸20分钟后的横断T1压脂肝细胞期图像是显示坏死区的异常强化（箭） 另外异种不典型表现是转移瘤非坏死部分的厚的、高信号、实性环样强化（图23）。肿瘤坏死区和转移瘤的肝特异性对比剂摄取机制不明。 图23 肾细胞癌肝转移（a，b）平扫T1压脂图像a和T2压脂图像b显示右半肝切除病人复发性残肝转移瘤。这是钆塞酸后横断T1腰椎肝细胞期图像c显示另外两处肝转移，呈实性、几乎均匀性、高信号强化的不典型表现。由于血管内侵犯，门静脉明显扩张。 使用肝特异性对比剂检出肝转移瘤的文献证据 少量研究使用肝特异性对比剂检出肝转移瘤，尚无不典型特征报道。钆贝葡胺对41例病人的研究中，相比较平扫MRI和常规动态增强成像，肝细胞期图像能够显著性提高检出率。肝细胞期图像和超顺磁性对比剂增强检查比较中，两者没有显著性差异。但是，肝细胞期图像增加的信息相比较常规动态增强成像，能给增加检出转移瘤的准确率和敏感性。另一项36人80病变的研究中，钆塞酸增强检查与铁磁性对比剂增强检查之间没有检出率之间的显著性差别。不过肝细胞期图像有助于肝转移瘤的术前手术路径的制定，也有助于发现其他方法难以识别的小转移瘤，鉴别真正的病变和灌注性假病变。 其他原发性肝病的肝细胞期图像特征 还有很多其它的原发性局灶性肝病，没有很多肝特异性对比剂检查报道。这些病变包括恶性病变例如肝内胆管癌和上皮样血管内皮瘤，和良性病变例如肝血管平滑肌瘤。这些病变不包含功能性肝细胞，肝细胞期不应该强化，因此和正常肝实质相比，应该呈低信号。从而和肝转移瘤具有相同的特征。但目前为止，只有肝内胆管细胞瘤肝细胞期显示厚的环形等信号不符合上述特征。 肝特异性对比剂鉴别恶性病变和良性病变的证据 关于钆贝葡胺肝细胞期图像鉴别良性和恶性或高风险性富血供病变的回顾性研究中，分析了550例病人910个富血供病变中（302个局灶性结节样增生，82个结节样再生增生性病变，59例肝腺瘤或肝腺瘤病，329个肝细胞癌，12个纤维板层肝细胞癌，21个周围型胆管细胞癌，105例转移）。在肝细胞期图像上，289/302局灶性结节样增生，所有的结节样再生增生性病变，1/59例肝细胞腺瘤，62／341肝细胞癌或纤维板层肝细胞癌，2／105转移瘤表现为高信号或等信号。使用肝细胞期的等信号或高信号作为良性病变的标志时，敏感性、特异性、准确率、阳性预测值和阳性预测值分别为96.6％，87.6％，91.4％，85.1％和97.3％。除了局灶性结节样增生，至少每一个病人的至少一个病变具有病理学证实。从而可以认为钆贝葡胺肝细胞期图像可以准确鉴别良恶性病变，对于肝细胞期低信号富血供病变，需要考虑活检。该研究显示了肝细胞期图像在鉴别常规磁共振特点相似病变方面的潜力。 使用那一种肝特异性对比剂更好？ 肝特异性对比剂的选择，需要考虑到多种因素，包括使用者偏好，单位进药、费用和对磁共振工作流程等。直接比较的话，钆塞酸肝细胞期速度更快，信号强度更高。在同一个研究中，钆塞酸在所有人和肝硬化病人中的大多数人都可以得到强化程度相似的肝细胞期图像（57％），钆贝葡胺效果要差一些，肝硬化病人约27％，正常人约33％可以达到较好的肝细胞期图像。但是钆塞酸的价格是钆贝葡胺的数倍。 如果不是已知或者高度怀疑海绵状血管畸形病人，采用钆塞酸来获得理想的肝细胞期图像是合理的。但是钆塞酸图像的解释，比钆贝葡胺图像容易（图24）。 但是，两者之间的临床价值之间没有明显差异，或者没有研究支持。探讨这个问题的一个回顾性研究中，采用了18例病人的22个肝细胞癌，钆塞酸和钆贝葡胺的敏感性和阳性预测值之间没有显著性差异。 图24 32岁男性脂肪肝病人，采用钆塞酸和钆贝葡胺磁共振检查图像（a，b）横断T1压脂平扫a和注射钆贝葡胺90分钟之后图像b显示多发的肝病变。在b图的肝细胞期图像上，病变相对于肝实质呈等信号病变。（c，e）10天后后的横断T1（c、d）和压脂图像e，平扫c和注射钆塞酸20分钟后图像（d、e)，b图是未显示的几个小病变，无脂肪抑制的钆塞酸肝细胞期图像d上显示清晰。脂肪肝是一个混杂因素：脂肪肝在T1压脂图像上呈现相对低信号影，在e图上评价相对低信号，要比d图困难的多。病理证实这是肝腺瘤。 结论： 肝特异性对比剂肝细胞期图像是鉴别良恶性病变的强大武器。但是需要注意到病变可以出现肝细胞期不典型表现，当肝细胞期图像与典型强化特点不一致的时候，要能够意识到这一点。不典型表现的机制的认识才刚刚开始，需要进一步的研究。虽然研究者们建议肝特异性对比剂作为常规检查，以提供更多的信息帮助临床决策，但是不可以仅仅依靠肝细胞期图像，需要结合临床病史、常规磁共振表现和其他的影像学检查方法。 Gadoxetic acid 钆塞酸 gadobenate dimeglumine：钆贝葡胺，商品名：莫迪斯 adenosine triphosphate–dependent organic anion transporting polypeptide 1 (OATP1)：三磷酸腺苷依赖性有机阴离子转运多肽1 canalicular multispecific organic anion transporter (cMOAT), 胆小管多特异性有机阴离子转运体 multidrug resistance protein 2 (MRP2) 多药物抵抗蛋白2 HCC diagnostic criteria of the American Association for the Study of Liver Diseases15 epithelioid hemangioendothelioma:上皮样血管内皮瘤