药物中常见残留溶剂及其限度

四、附录 药物中常见残留溶剂及其限度 溶剂名称 PDE 值 (mg/天） 限度 （％） 溶剂名称 PDE 值 （mg/天） 限度 （％） 第一类溶剂 （应避免使用） 第三类溶剂(GMP 或 其他质量要求限制使用) 苯 0.02 0.0002 乙酸 50.0 0.5 四氯化碳 0.04 0.0004 丙酮 50.0 0.5 1,2-二氯乙烷 0.05 0.0005 甲氧基苯 50.0 0.5 1,1-二氯乙烯 0.08 0.0008 正丁醇 50.0 0.5 1,1,1-三氯乙烷 15.0 0.15 仲丁醇 50.0 0.5 第二类溶剂 （应该限制使用） 乙酸丁酯 50.0 0.5 乙腈 4.1 0.041 叔丁基甲基醚 50.0 0.5 氯苯 3.6 0.036 异丙基苯 50.0 0.5 氯仿 0.6 0.006 二甲亚砜 50.0 0.5 环己烷 38.8 0.388 乙醇 50.0 0.5 1,2-二氯乙烯 18.7 0.187 乙酸乙酯 50.0 0.5 二氯甲烷 6.0 0.06 乙醚 50.0 0.5 1,2-二甲氧基乙烷 1.0 0.01 甲酸乙酯 50.0 0.5 N,N-二甲氧基乙酰胺 10.9 0.109 甲酸 50.0 0.5 N,N-二甲氧基甲酰胺 8.8 0.088 正庚烷 50.0 0.5 1,4-二氧六环 3.8 0.038 乙酸异丁酯 50.0 0.5 2-乙氧基乙醇 1.6 0.016 乙酸异丙酯 50.0 0.5 乙二醇 6.2 0.062 乙酸甲酯 50.0 0.5 甲酰胺 2.2 0.022 3-甲基-1-丁醇 50.0 0.5 正己烷 2.9 0.029 丁酮 50.0 0.5 甲醇 30.0 0.3 甲基异丁基酮 50.0 0.5 2-甲氧基乙醇 0.5 0.005 异丁醇 50.0 0.5 甲基丁基酮 0.5 0.005 正戊烷 50.0 0.5 甲基环己烷 11.8 0.118 正戊醇 50.0 0.5 N-甲基吡咯烷酮 5.3 0.053 正丙醇 50.0 0.5 硝基甲烷 0.5 0.005 异丙醇 50.0 0.5 吡啶 2.0 0.02 乙酸丙酯 50.0 0.5 四氢噻吩 1.6 0.016 尚无足够毒性资料的溶 剂 四氢化萘 1.0 0.01 1,1-二乙氧基丙烷 四氢呋喃 7.2 0.072 1,1-二甲氧基甲烷 甲苯 8.9 0.089 2,2-二甲氧基丙烷 1,1,2-三氯乙烯 0.8 0.008 异辛烷 异丙醚 甲基异丙基酮 甲基四氢呋喃 石油醚 三氯乙酸 二甲苯① 21.7 0.217 三氟乙酸 ①通常含有 60％间二甲苯，14％对二甲苯，9％邻二甲苯和 17％乙苯 16 Administrator Note 允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。 1、残留溶剂表示 1.1允许日接触量 允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有机溶 剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为 mg/天。某一 具体有机溶剂的 PDE 值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之 间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算 出的。部分有机溶剂的 PDE 值见附录。由于国内目前尚未对此有系 统的研究，附录中所列出的数据均是参考 ICH 残留溶剂研究指导原 则中的数据。 1.2浓度限度 在 PDE 表示方法的基础上，为了更加便于计算，引入了浓度限 度（％）表示方法，其为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）9 /（1000×剂量（g/天））×100％，其中剂量初步定为 10g/天。部分有 机溶剂的浓度限度见附录。 1.3两种表示方法的比较 以上两种表示方法在残留溶剂研究中均可行，但需要指出的是， PDE值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各 成分的溶剂残留量，以 PDE值来计算是很精确的；而对于某一具体 制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水 平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过 10g， 就无需进一步计算。综合以上情况并考虑目前国内的实际情况，由于 大多数药物的日摄入量不会超过 10g（包括活性成分和辅料），浓度 限度表示方式是目前更为简便可行的。当然，在某些原料、辅料或制 剂的残留溶剂不符合浓度限度时， 可根据实际测定的各种残留溶剂 量及用法用量计算实际日接触量，并与 PDE值比较，如符合限量要 求则也属可行。 此外，虽然本指导原则采用浓度限度的表示方式，但由于 PDE 值的精确性，药物研发者可采用适当的 PDE 值的方式进行残留溶剂 研究。