帕罗西汀的临床应用进展

中国新药与临床杂志( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2003 年 1 月, 22( 1) : 53�57. 帕罗西汀的临床应用进展 周翠玲1,王利群1,谢惠君2 ( 1. 中国人民解放军 88医院神经内科,山东 泰安 � 271000; 2. 中国人民解放军第二军医大学 长海医院 神经内科,上海 � 200433) [收稿日期] � 2001�10�08 � � � [接受日期] � 2002�03�08 [作者简介] � 周翠玲 ( 1965- ) , 女, 山东莱芜人, 主治医师, 学士, 主要从事心理障碍和癫痫的研究。 [联系人] � 周翠玲。Phn: 86�538�621�3112, ext 39349 [关键词] � 帕罗西汀;抗抑郁药;焦虑症;失眠症; 经 前期综合征 [摘要] � 帕罗西汀是一种选择性 5�羟色胺再摄取 阻滞药,为抗抑郁新药, 具有疗效好、不良反应少等 特点, 一些大型临床研究证实它还可用于治疗惊恐 发作、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、失眠症、 经前期综合征、早泄等其他疾病。 [中图分类号] � R971. 4 [文献标识码] � A [文章编号] � 1007�7669( 2003) 01�0053�05 � � 帕罗西汀( paroxetine)是一种选择性 5�羟色胺 (5�HT )再摄取阻滞药( SSRIs) , 于 1991 年在美国 �药物�杂志报道可用于治疗抑郁症。近年来, 大量 临床研究发现, 它还可用于治疗惊恐发作、广泛性焦 虑症、社交焦虑症、强迫症、失眠症、经前期综合征、 早泄等其他疾病。现综述如下。 药理作用 � 帕罗西汀通过抑制脑神经元 5�HT 再摄 取而发挥药效,选择性比三环类抗抑郁药( T CAs)、 氟西汀、舍曲林强, 且极少通过其他神经递质起作 用。对组胺 H1 受体, 肾上腺素 �或 �受体、多巴胺 D2受体的亲合力低,帕罗西汀对脑中去甲肾上腺素 ( NA)受体不起作用, 提示该药镇静作用很小, 对认 知过程或精神运动功能的损害也很小, 对胆碱能受 体亲和性和心血管不良反应小于 TCAs, 短期或长 期治疗对血液学、生物化学和泌尿系统无特异改 变[ 1]。 药动学 � 帕罗西汀口服可在胃肠道完全吸收, 不受 食物或合并使用抗酸药物的影响。因系苯基呱啶类 化合物,具有亲脂肪特性可迅速广泛分布于机体各 组织中,包括中枢神经系统, 仅 1 %存在于体循环。 口服后 2~ 10 h 内可达到血浆峰值浓度, T 1/ 2为 20 h,每日口服20 mg,在 7~ 14 d内可达到稳态血浆浓 度, 治疗浓度的帕罗西汀血浆蛋白结合率约95 % , 固定剂量的帕罗西汀在老年人中血浆浓度比在年轻 人中高 78 %。帕罗西汀可通过母乳进入婴儿体内, 哺乳期妇女口服 20~ 40 mg�d- 1,婴儿体内药量不 及母体摄入量的 1. 0 % ~ 2. 0 % [ 2]。主要经肝脏首 过代谢,被氧化为不稳定的儿茶酚胺中间物,然后被 甲基化,最后与葡萄糖醛酸结合成尿苷酸化物, 为无 活性代谢物,大部分经尿路排泄( 64 %) , 少量由胆 汁随粪便排泄[ 3]。 帕罗西汀的临床疗效 1 � 抑郁症 � 帕罗西汀可用于治疗各种类型的抑郁 症,它的常用剂量为每日 20 mg,难治病例可以每周 10 mg 的速度递增, 根据临床反应和耐受性, 最大剂 量可为每日 50 mg。 帕罗西汀与 TCAs 疗效相似, 不良反应少于 TCAs。FEIGHNER等[ 4]对 717名抑郁病人双盲对 照研究发现, wk 6末汉米尔顿抑郁量表( HAMD)减 分率:帕罗西汀组为 37. 9 %, 丙咪嗪组为 35. 1 %, 安慰剂组为 21. 8 % ;且在 wk 2末帕罗西汀组汉米 尔顿焦虑量表( HAMA)及 HAMD均较安慰剂组及 丙咪嗪组有显著改善, 可见帕罗西汀与丙咪嗪的疗 效相似均优于安慰剂组, 但帕罗西汀比丙咪嗪发挥 作用早, 且有明显抗焦虑作用。在帕罗西汀分别与 阿米替林、氯丙咪嗪、多虑平、马普替林抗抑郁作用 的随机双盲对照研究中,未发现他们间的疗效差异, 但帕罗西汀组不良反应发生率低。 帕罗西汀与氟西汀疗效相似[ 5] , 但帕罗西汀对 抑郁病人伴随的焦虑[ 6]、失眠有较好的疗效。TIG� NOL [ 7]对 78 例抑郁症病人随机双盲对照研究显 示,帕罗西汀组 68 %, 氟西汀组 63 %病人 HAMD 减分率�50 %, 但在 wk 3 末帕罗西汀组 36 %, 氟 西汀组 16 % 病人 HAMD 减分率 �50 % ( P < �53� � 中国新药与临床杂志( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2003 年 1 月,第 22卷 � 第 1期 E�mail: xy ylc@shyyxx. com � � http: / / xyy l. chinajournal. net. cn � zg xyy lczz. periodicals. com. cn/ default. html 0. 05) ,同时帕罗西汀组焦虑因子也明显好转。 2 � 惊恐发作 2. 1 � 短期治疗 � 许多研究显示帕罗西汀短期治疗 惊恐发作与氯丙咪嗪疗效相当且更早发挥作用, 优 于安慰剂。LECRUBIER等[ 8]对 367例惊恐发作病 人进行 12 wk 的随机双盲对照研究, 帕罗西汀组 50. 9 %、氯丙咪嗪组 36. 7 %、安慰剂组 31. 6 %的 病人治愈, 结果显示帕罗西汀与氯丙咪嗪疗效相当 均优于安慰剂。BAKKER等[ 9]对 131例研究显示, 帕罗西汀( 20~ 60 mg�d- 1)和氯丙咪嗪 ( 50~ 150 mg�d- 1)疗效相似,均明显优于安慰剂,帕罗西汀也 明显优于认知行为治疗, 认知行为治疗与安慰剂间 无明显差异,在帕罗西汀组有 66 %病人不再有惊恐 发作且发挥作用较早。在一个 10, 20, 40 mg�d- 1不 同剂量研究中, 40 mg 比安慰剂更有效, 尽管病人对 低剂量也有反应,在最后 2 wk,帕罗西汀40 mg�d- 1 组有 86 % , 安慰剂组 50 % ( P < 0. 01)病人完全停 止发作,有非常显著差别。 2. 2 � 长期治疗 � 有研究显示帕罗西汀长期治疗惊 恐发作,可明显减少发作次数且可防止复发 6~ 9 mo。LECRU BIER等[ 10]对完成 12 wk 治疗的 176 例惊恐发作病人进行36 wk 的持续治疗观察,在 wk 24末,帕罗西汀组、氯丙咪嗪组、安慰剂组分别减分 15. 3, 12. 1, 10. 2。治愈例数分别为77. 8 % , 77. 6 %, 65. 1 %,三者间无显著差别; w k 36末, 3组治愈 率分别为 84. 6 %, 83. 9 %和 59. 1 %, 结果显示: 帕 罗西汀与氯丙咪嗪疗效相似, 均优于安慰剂。所有 治疗组,治愈例数均逐渐增加。 3� 广泛性焦虑症 ( GAD) � 帕罗西汀可有效治疗 GAD, ROCCA等[ 11]对 81 例 GAD病人随机双盲对 照研究,分别给予帕罗西汀20 mg�d- 1、丙咪嗪50~ 100 mg�d- 1、氯硝西泮 3~ 6 mg�d- 1治疗 12 wk, 结 果显示:帕罗西汀组 68 %, 丙咪嗪组 72 % ,氯硝西 泮组 55 %病人, HAMA 减分率�50 % ,而丙咪嗪 不良反应明显高于帕罗西汀组, 4 w k后帕罗西汀组 在减少精神焦虑方面优于氯硝西泮,与丙咪嗪相似。 国内对 90例的对比研究表明[ 12] , 帕罗西汀疗效优 于氯硝西泮或阿普唑仑, 对躯体及精神焦虑均有效, 且对精神焦虑症状改善更明显。 4 � 社交焦虑障碍(即社交恐怖症) � 帕罗西汀是最 早在大规模、安慰剂对照的临床实验中研究的治疗 社交焦虑障碍的 SSRI。BALDWIN 等[ 13]对 290 例 社交焦虑症病人随机双盲研究显示, 帕罗西汀组 LIEBOWIT Z社交焦虑量表 ( LSAS)总分从- 29. 4 减少到- 5. 6( P< 0. 001) ,帕罗西汀组和安慰剂组 的有效率分别为 65. 7 % 和 32. 4 % ( P < 0. 001)。 帕罗西汀对控制焦虑和避免病态恐惧作用明显优于 安慰剂, 帕罗西汀组病人的工作和社会生活能力均 有明显提高。 5 � 强迫症( OCD) � 临床研究显示, 帕罗西汀治疗 OCD与氯丙咪嗪疗效相当比安慰剂有效。ZOHAR 等[ 14]对 399名 OCD病人随机双盲研究显示, 帕罗 西汀组、氯丙咪嗪组和安慰剂组分别有 55. 1 %、 55. 3 %和 35. 4 % 病人 Yale�Brown 强迫量表 ( YBOCS)减分率�50 % ,显示帕罗西汀 10~ 60 mg �d- 1与氯丙咪嗪 25~ 250 mg�d- 1疗效相似, 均明显 优于安慰剂,但氯丙咪嗪组不良反应较多,尤其是抗 胆碱能不良反应。GODER等[ 13]对 348名 OCD病 人,分别应用安慰剂或帕罗西汀 20, 40, 60 mg�d- 1 治疗 12 wk,各组 YBOCS 平均减分数分别是 3. 4, 4. 2, 6. 4 和 7. 3。帕罗西汀 40~ 60 mg 疗效明显优 于安慰剂( P< 0. 05) , 60 mg�d- 1明显优于 20 mg� d- 1( P< 0. 05)。有资料显示, 帕罗西汀可持续治疗 及防止复发超过 1 a。 6 � 原发性失眠 � 帕罗西汀可有效治疗失眠症。 NOWELL 等[ 16]对 14例原发性失眠症病人, 应用帕 罗西汀 5~ 30 mg�d- 1治疗 6 wk,经匹兹堡睡眠质 量指数( PSQI)评分及睡眠多导图检查评定疗效,结 果显示: 14例病人, 11 例好转,其中 7例痊愈,入睡 时间缩短,睡眠时间延长,自我评价睡眠质量及日间 功能均有明显改善, 显示帕罗西汀可有效治疗失眠 症。抑郁症病人应用帕罗西汀治疗, 睡眠质量改善 并且日间功能明显改善, 病人易于接受。本研究不 足之处在于没有对照组且例数较少, 一个大样本、随 机双盲、安慰剂对照的临床研究是必须的。 7 � 妇女经前期综合征( PMDD) � 有资料显示, 帕罗 西汀可用于治疗 PMDD。ERIKSSON 等[ 17] 对 65 例 PMDD病人随机双盲治疗 3个月经周期, 结果显 示,帕罗西汀明显优于马普替林和安慰剂。18 例 PMDD病人, 接受帕罗西汀 5~ 30 mg�d- 1,经 10个 月经周期治疗,经前易怒、抑郁心境、食欲增加、焦虑 等症状均明显低于治疗前, 且经 10个月经周期治 疗,性功能方面不良反应无明显变化[ 18]。 8 � 慢性头痛 � FOSTER 等[ 19]对 48例患慢性头痛 病人应用帕罗西汀 10~ 50 mg�d- 1治疗 3~ 9 mo, 92 % 病人每月发作头痛 次数减少 � 50 %。 LANGEMARK等[ 20]双盲对照研究帕罗西汀 20~ 30 mg�d- 1与舒必利 200~ 400 mg�d- 1治疗 50例无 �54� � 中国新药与临床杂志( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2003 年 1 月,第 22卷 � 第 1期 E�mail: xy ylc@shyyxx. com � � http: / / xyy l. chinajournal. net. cn � zg xyy lczz. periodicals. com. cn/ default. html 抑郁的慢性紧张性头痛病人, 8 wk 末头痛明显减 轻,但舒必利较帕罗西汀减轻明显。 9 � 早泄 � 帕罗西汀可延迟射精时间,临床可用来治 疗早泄。WALDINGER等[ 21]报道了 2个随机双盲 对照研究。第一部分研究选择了 60例在性交中一 贯早泄者为对象, 经随机分组, 分别予氟西汀 20 mg�d- 1、氟伏沙明 100 mg�d- 1,帕罗西汀 20 mg �d- 1,舍曲林 50 mg�d- 1或安慰剂治疗 6 wk, 让服 药者自行记时观察射精时间。结果显示, 与服药前 相比, 帕罗西汀的延迟射精作用最强。研究的第二 部分选择了以往无早泄史者与有早泄史者进行对 照,随机予帕罗西汀 20 mg�d- 1或安慰剂治疗,结果 显示, 帕罗西汀的延迟射精作用不仅存在于有早泄 史者, 对以往射精时间正常者同样具有延迟作用。 McMAHON 等[ 22]的 2个临床研究也证实帕罗西汀 能明显延长早泄病人的射精时间,与安慰剂相比有 非常显著性差异。ABDEL�HAM ID 等[ 23]治疗 31 名早泄病人发现,帕罗西汀延长早泄病人的射精时 间,疗效与丙咪嗪相似,优于手法治疗。 10 � 其他 � 另有一些报道显示帕罗西汀可有效治疗 顽固性血管迷走性晕厥[ 24]、创伤后应激障碍[ 25]、酒 精依赖[ 26]等。 不良反应 1 � 一般不良反应 � 帕罗西汀的不良反应少而轻微, 可有轻微口干、厌食、恶心、便秘、头晕、震颤、乏力、 性功能障碍等。恶心是最常见的不良反应, 发生率 占 40 % ; 口干和便秘等抗胆碱能作用发生率低于 T CAs, 发生率分别为 8 %与 8 % [ 11]。对应用帕罗 西汀长期治疗的 934 例研究发现[ 27]较普遍的不良 反应有: 头痛( 19 %)、出汗( 14 %)、头昏( 2 % )、失 眠( 12 %)、嗜睡( 12 %)。男性射精延迟和阳痿有 报告为 10 % ,女性性功能障碍占 2 %, 较其他 SS� RIs为多,均于 3 wk 后逐渐减轻或消失,不影响治 疗[ 21]。帕罗西汀 20~ 30 mg�d- 1、氟西汀 20 mg� d - 1及舍曲林 50~ 20 mg�d- 1不良反应无明显差别。 2 � 严重不良反应 � 帕罗西汀严重不良反应报道较 少,偶见血管神经性水肿、肝炎、直立性低血压、震 颤、锥体外系症状, 另有报道[ 28]应用帕罗西汀治疗 的 65 a以上老年人, 每年有 1/ 200发生低钠血症, 低体重是发生低钠血症的一个危险因素, 许多病例 发生在治疗 3 wk内。 3 � 戒断症状 � 治疗 6 mo 或更久后,即在持续治疗 期末停用帕罗西汀,比在急性治疗 4~ 8 wk 时更易 出现戒断反应。临床表现头昏、眩晕、走路不稳、恶 心、呕吐、腹泻、疲倦、肌痛、鼻溢和不适等,症状持续 可达 3 wk(平均 12 d) ,重新开始治疗 24 h可缓解, 服用苯二氮 类也可缓解, 治疗时间短于 7 wk不出 现戒断症状,但长于 6 mo出现戒断综合征的危险性 没有增加[ 10]。 4 � 在老年人中的不良反应 � 老年人中应用帕罗西 汀引起的不良反应与低年龄者相比无明显增加, 但 有发生低钠血症的危险[ 29] , 应用帕罗西汀与 TCAs 治疗,不良反应发生频率分别为 61 %和 74 %( P< 0. 05)。帕罗西汀与 TCAs相比, 不良反应明显减 少[ 30]。 药物相互作用 � 帕罗西汀不受食物及抗酸药影响, 与其他的 5�HT 再摄取阻滞药一样, 帕罗西汀与单 胺氧化酶抑制剂( MAOI)并用可引起 5�HT 综合征 (血清素综合征) , 主要表现为: 高热、恶心、大汗淋 漓、自主神经功能障碍、精神错乱、震颤、肌阵挛、昏 迷乃至死亡。为避免这一严重不良反应, 与 MAOI 并用时至少需间隔 2 wk。 帕罗西汀对 CYP2D 6抑制作用很强,可增加同 时服用的由此酶代谢的药物血浓度: 如肾上腺素 � 受体阻滞药, TCAs,抗精神病药(氟哌定醇、奋乃静、 利培酮、硫利达嗪) , 抗心律失常药(美西律、普罗帕 酮、恩卡胺、氟卡胺) ,鸦片类, SSRIs(氟西汀、去甲西 酞普兰)等。对 CYP1A2和 CYP3A3/ 4抑制作用很 弱。 剂量和用法 � 帕罗西汀的起始剂量为 10~ 20 mg� d - 1 ,早餐时顿服,若在 2~ 3 wk 内疗效差, 可以每 周 10 mg 的速度递增至 50 mg�d- 1,也是最大剂量。 帕罗西汀可与食物同服, 以减轻胃肠道反应。帕罗 西汀有效的和有较好依从性的剂量是 30 mg�d- 1。 老年人和肝、肾功能损害者剂量为 20 mg�d- 1。停 药方法与其他精神药物相似, 需逐渐减量, 不宜骤 停。 综上所述,帕罗西汀是一种新型、具有双重作用 抗抑郁药,疗效好,不良反应少, 依从性高,对惊恐发 作、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、失眠症、经 前期综合征、早泄等疾病也有很好的疗效。 [参考文献] [ 1 ] WARRINGT ON SJ, LEWIS Y. 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Depar tment of N eur ology , The 88 th hosp ital of �56� � 中国新药与临床杂志( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2003 年 1 月,第 22卷 � 第 1期 E�mail: xy ylc@shyyxx. com � � http: / / xyy l. chinajournal. net. cn � zg xyy lczz. periodicals. com. cn/ default. html PLA , T aian SH ANDONG � 271000 , China; 2 . Depar tment of Neur ology , Changhai H osp i tal , The Second Military Medical Univer si ty of PL A , SHAN GH AI � 200433 , China) [KEY WORDS] � paroxet ine; ant idepressive agents; anx iety disordes; insomnia; premenstrual syndrome [ABSTRACT] � Paroxet ine is a select ive serotonin re� uptake inhibitors, which is a new ant idepressants. It is an effect ive drug for the treatment of depression w ith less adverse react ions. It had been proved by some large�scale clinical researches that paroxet ine may also be used to treat other diseases, such as panic disorder, generalized anx iety disorder, social anxiety disorder, obsessive�compulsive disorder, primary in� somnia, premenstrual syndrome, premature ejacula� t ion. [ REFERENCES] [ 1]� [ 4] See above [ 5] SONG ZY, LU H , WANG ZS, et al . Fluox etine v s paroxet ine in t reat ing depressive disorder [ J ] . Chin J New Drugs Clin Rem ( in Chinese) , 2000, 19( 5) : 423�424. [ 6] CAO XY, CHENG YX, HU YH , e t al . Paroxet ine in t reat ing symptoms of arxiety and depression in pat ients w ith neoplast ic dis� eases of blood [ J] . Chin J News Drugs Clin Rem ( in Ch inese) , 2001, 20( 4) : 290�292. [ 7]� [ 11] See above [ 12] ZHOU CL, XIE HJ, DING S J. Paroxetine in t reatment of gener� alized anxiety[ J ] . Chin J New Drugs Clin Rem ( in Ch inese) , 2001, 20( 3) : 167�170. [ 13]� [ 30] See above 中国新药与临床杂志( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2003 年 1 月, 22( 1) : 57�58. 药品行政保护品种介绍:抗感染药物(八) (续七) 王 � 巍 (上海市药品监督管理局科技情报研究所,上海 � 200040) [收稿日期] � 2002�08�23 � � � [接受日期] � 2002�09�19 [作者简介] � 王 � 巍( 1944- ) ,女, 上海人, 所长, 研究员, 主 要从事药物化学、专利、情报工作。 [联系人 ] � 王 � 巍。Phn: 86�21�6210�3970。Fax: 86�21� 6210�3970。E�mail: qbs@shyyxx. com [关键词] � 专利; 药品行政保护; 抗感染药; 哌拉 西林; 三唑巴坦; 芦氟沙星 [中图分类号] � N18; D922. 16; R978 [文献标识码] � C [文章编号] � 1007�7669( 2003) 01�0057�02 哌拉西林�三唑巴坦粉针剂 � 通用名: 哌拉西林�三 唑巴坦( piperacillin/ tazobactam)粉针剂。商品名: 特 治星粉针剂( Tazocin) , 哌拉西林钠化学名: ( 2S, 5R, 6R)�6�[ ( R)�z�( 4�乙基�2, 3�二氧�1�哌嗪羧胺)�2�苯 乙酰胺]�3, 3�二甲基�7�氧代�4�硫代�1�杂双环[ 3, 2, 0]庚烷�2�羧酸钠,结构式见图 1。 � � 三唑巴坦钠化学名: [ 2S�( 2�, 3�, 5�) ]�3�甲基�7� 氧杂�3�( IH�1, 2, 3�三氮唑�1�甲基)�4�硫�1�氮杂双环 [ 3, 2, 0]庚烷�4, 4�二氧代�2�羧酸钠,结构式见图 2。 � � 申请日: 1998 年 10 月 16 日。申请人: 荷兰 AHP制药有限公司。申请号: A�NL98101615。授 权号: B�NL99072212。授权日: 1999年 7月 22日。 法定行政保护期: 从授权之日起 7. 5 a, 到 2007年 1 月 22日。专利介绍:专利号为欧洲专利第 0097446 号。商标注册: 无。剂型及规格:粉针剂,哌拉西林 ( 4000 mg )�三唑巴坦 ( 500 mg )、哌拉西林 ( 2000 mg)�三唑巴坦( 250 mg )。药理作用:内酰胺酶抑制 剂、细胞壁合成抑制剂。适应证:适用于治疗下列病 症和(或)已发现或怀疑有易感生物的局部细菌感染 � � � 下呼吸道感染、尿道感染(并发性和非并发性)、 腹内感染、皮肤及皮肤组织感染、妇科感染、中性白 细胞减少病人的细菌感染、骨和关节的感染。用法 与用量:低剂量静脉注射( 20~ 30 m in)或肌内注射。 成人及 12 a以上青年:肾功能正常者通常剂量为每 8 h 4. 5 g 哌拉西林�三唑巴坦。全日的剂量根据感 染的程度和区域而定, 并且每 6或 12 h使用本品剂 �57� � 中国新药与临床杂志( Chin J New Drugs Clin Rem) , 2003 年 1 月,第 22卷 � 第 1期 E�mail: xy ylc@shyyxx. com � � http: / / xyy l. chinajournal. net. cn � zg xyy lczz. periodicals. com. cn/ default. html