温州大学研究生院

温州大学研究生院 有机化学专业 有 机 合 成 实 验 讲 义 余小春. 成江 2008-9-10 目 录 前 沿 ……………………………………………………………………………… 一、乙烯基二茂铁的合成…………………………………………………………… 二、睾丸素的合成………………………………………………………………… 三、正丁基锂的制备…………………………………………………… 四、三房基膦的制备…………………………………………………… 五、Sonogashira反应………………………………………………………… 前 沿 有机化学是以实验为基础的学科,而有机化学实验课则既是整个化学实验科学的一个重要分支,更是有机化学学科中十分重要的组成部分。因此应该重视研究生学习期间的实验能力的培养。所以有机合成实验是培养研究生掌握实验基本技能和技术、提高动手能力的必修课。 本科生虽然经过系统合成实验技能的训练，但仍然缺乏独立从事实验的能力，即令是刚进入实验室的研究生，也缺乏科学实验的基本知识和方法。究其原因，与传统的基础有机实验的教学模式有关。即先讲解、后操作，这种教学方法在基本实验技能训练过程中是十分必要的。但是采用这种方法，势必使学生产生依赖心理，缺乏独立思考，导致学生缺乏独立从事实验的能力。那么，有意识地引导学生在思想方法上总结提高，以便今后能将所学地知识迁移到科研工作中去，这是十分必要地。 有机合成实验课的开设意在使研究生了解实验安全、实验技能、以及对实验原理的理解、以及及时的实验总结对实验成功的重要意义，并通过自身的学习，在他们进入实验室正式进行科学研究的时候，拥有良好的实验能力。 三、课程目标和基本要求: 有机合成反应实验具有直观性、实践性、科研性、综合性等特点，是有机合成专业的研究生的必选课，它是培养学生问题和解决问题的能力，是增强学生动手能力的重要手段。培养学生综合运用已学过的基础课和专业课理论知识的能力，以及分析问题和解决问题的能力，培养学生理论联系实际的作风，严格认真、实事求是的严谨科学态度，养成细心观察、仔细记录的良好工作习惯。 训练学生进行有机合成实验的基本技能，巩固有机化学的基础知识;验证课中所学的理论，加深对有机合成、有机化学理论、化合物性质及反应性能的理解;培养学生正确选择有机中间体和有机化合物的合成、分离与鉴定的方法，使学生能正确理解有机合成实验的要点，进一步熟练合成实验的基本操作;在实验条件、合成方法、反应终点的观察和判断，成品的分离纯化、产物的收率及质量要求等方面有全面的训练和要求。 一、乙烯基二茂铁的合成 一( 反应式: COCH3CO)O(CH32FeFe 85%HPO34 OHCOCH3KBH4FeCH3Fe95%EtOH OH HO2CH3FeFe CuSO5HO4.2 HOOH 二、要求: (1) 熟悉快速层析 (2) TLC (3) NMR鉴定 三、反应试剂 二茂铁、对苯二酚、石油醚、(CHCO)O, HPO(85%)、KBH、CuSO5HO、3234442EtO、CHCOCH233 四、实验步骤: 1(乙酰基二茂铁的制备: 取300 mg 二茂铁和2 mL 醋酐于25 mL蛋形瓶(或梨形瓶)中，瓶口装上干燥管防止潮气进入;于沸水浴上加热溶解。待溶解后稍冷再滴入0.2mL HPO(85%)，然后再在沸水浴上加热8,10分钟并不断搅拌。另取4g冰放入50 34 ml烧杯中，将上述反应混合物倾入烧杯并不断搅动，用NaCO饱和水溶液小心23 地中和到无气泡产生(pH=7)。烧杯在冰浴中冷却0.5小时，过滤，用水洗至中性，抽干，然后红外灯下烘干，得橙黄色固体TLC展开剂为石油醚(b.p. 30-60?)。此粗产物用快速层析分离提纯。 装柱可采用湿法和干法两种，下面介绍干法装柱。依次装上棉花，干净的海砂(约0.5-1 cm高)，粗硅胶H(100-200目，0.5-1 cm高)，薄板层析用的硅胶H(或200-300止，约20 cm高)，敲紧或在出口处抽真空吸紧，上面再依次加粗硅胶H(0.5-1 cm高)，干净海砂层(0.5-1 cm高)，然后加入石油醚溶剂，玻璃磨口连接处用橡皮圈扣紧，橡皮管连接三通活塞，一头连钢瓶，一头放空。压力 2一般控制在0.4-0.7 kg/cm(此压力橡皮管接头不会脱落)。加压赶去硅胶内的气泡，溶剂压到硅胶面顶面，此时硅胶层高为18 cm。 加样品时用尽量少乙醚溶解乙酰基二茂铁粗产品，拌入少量粗硅胶使乙醚蒸发干，再装入柱中，上层再复以海砂层。开始用石油醚(b.p. 30-60?)洗脱，出来的是未反应的二茂铁，待二茂铁洗脱完毕，再用乙醚-石油醚 1:3(v:v)混合溶剂 淋洗，用减压阀控制压力来调节洗脱的速度。一般不超过0.7kg/cm2。如果柱没有装好，则分离效果不高，出现有混和色带，用TLC跟踪检查。样品本身有颜色，分离好坏很易观察。用TLC跟踪检查，同一样品合并后除去溶剂，得橙红色乙酰基二茂铁产品200 mg(55%)，m.p. 85-86?。 2.羟乙基二茂铁的合成 取200 mg乙酰基二茂铁，6 ml 95%乙醇于25 ml蛋形瓶中，电磁搅拌片刻，使乙酰基二茂铁溶解后，在继续搅拌下很快地加入KBH的水溶液(0.7g KBH44溶于5 ml水)。维持内温在35-40?，搅拌3小时。稍冷过滤。滤液在冷却搅拌下加入15 ml丙酮。如有分层现象时，则分去下层淡黄色溶液。除去溶剂，得黄色固体物，用快速层析法纯化，得黄色羟乙基二茂铁产品，160 mg，m.p. 75-76?。 3. 乙烯基二茂铁的合成: 分别装有N氯进口管、温度计、分水器的三颈瓶中，加160 mg羟乙基二茂2 铁、13 mg CuSO?5HO，10 mg对苯二酚、10 ml甲苯、磁子于反应瓶中，通42 N赶空气，加热回流除去水分，用TLC跟踪直至原料基本消失。冷却、过滤、2 滤液浓缩(浴温尽量不超过50?)至干。用快速层析法纯化。吸附剂为硅胶H，淋洗剂为石油醚，得橙黄色乙烯基二茂铁。产品如得油状物质用真空升华(浴温50-70?)，真空压力约8 Pa，纯化得110 mg乙烯基二茂铁(74.3%)，m.p. 51-53?。NMR鉴定，溶剂CCl，内标TMS。 4 参考文献: ,( Rausch M. P. and Siege 1 A: J. Organometal Chem. 11. 317(1968) ,( 上海有机化学研究所304组:有机化学,，16(1978) 二、 睾丸素的合成 (Oppenauer氧化和NaBH还原) 4 (一)反应式 OO MeOH AcOHO OO Al(OPr-i)3 OHO OOH NaBH4 OO (二)要求 (,)碱的水解 (,)TLC (,)IR鉴定 (三)反应试剂 醋酸去氢表雄酮、NaBH、KCO、CH-CH、HSO、CHOH、EtO、4236532432Al(O-Pri)、HOAc 3 (四)实验步骤 (,)醋酸去氢表雄酮的重结晶 称取醋酸去氢表雄酮粗品1 g，置于50 ml锥形瓶，加入30 ml甲醇，加热溶解，热过滤。用热甲醇洗涤原锥形瓶及漏斗，并入滤液。加热浓缩至约12 ml，室温冷却，冰箱放置，有白色细针状晶体析出。过滤，红外灯烘干。得白色晶体750 mg，约75%，m.p. 166-167?。 (,)水解 在蛋形瓶内放750 mg经甲醇重结晶的醋酸去氢表雄酮,，12 ml甲醇，20%KCO水溶液4 ml，水浴加热回流1小时。冷却后用醋酸中和，蒸去部分甲23 醇，放置后析出针状结晶，过滤，水洗。干燥后得500 mg 2，产率76%。M.p. 144-146?。 (,)Oppenauer氧化 50 ml三颈瓶，装一分水器和球形冷凝管，在其内放入500 mg 2，20 ml干甲苯，3 ml环己酮。在搅拌下用油浴加热蒸去约10 ml甲苯以除去潮气，稍冷加入130 mg异丙醇铝，搅拌回流二小时。除去油浴，冷至室温，加入 3ml 10%HSO。24室温搅拌15分钟，静置。然后用分液漏斗分去酸水，用水将反应液洗至中性，作水蒸汽蒸馏(约二小时)，冷却后析出固体，过滤。水洗，干燥后用甲醇重结晶得379 mg 3。产率76.3%。 (,)NaBH4还原 在三角烧瓶内放300 mg 3(1.05毫克分子)，10 ml甲醇，水浴加热溶解。用冰盐浴冷至0?;在搅拌下分次加入21 mg(0.55毫克分子)NaHB，反应温度4在0-2?之间。加完后仍在此温度搅拌,小时，用醋酸中和，减压蒸去溶剂，加 水析出固体，系睾丸素 4和双羟基混和物。重270 mg，丙酮-石油醚重结晶得240 mg，产率79.2%，m.p. 140-142?。 (,)MnO2氧化 在三角烧瓶内放入100 mg混和物，3 ml干燥氯仿，加热溶解后加入150 mg活性二氧化锰，40-45?(水浴温度)搅拌3小时，滤去二氧化锰，蒸去氯仿，用丙酮-石油醚重结晶，得纯睾丸素;m.p. 152-153?。 附:活性二氧化锰的制备 8g KMnO溶于150 ml水，滴加到温度维持在90?剧烈搅拌的11g MnSO溶于4430 ml水的溶液中，即有橙色二氧化锰沉淀析出;加完后继续搅拌15 分钟。过滤，用热水洗涤到中性，在120?烘箱中干燥8小时，保存于密封的瓶中，活性可保持几个月。 参考文献: ,( Koreuman S. G. et al J. Biol. Chem. 239, 1004, (1964) ,( Roberts P. J. et al J. Chem. Soc. Perkin Trans II 1973, (1978) ,( 顾可权:有机合成化学 上海科技出版社(1987) 三、正丁基锂的制备及其含量的测定 一、反应式 Cl+2LiLiCl+Li 二、要求 (1)无水无氧反应的操作 (2)提纯对水非常敏感的化合物 (3)危险品试剂的后处理 三、 反应试剂 正己烷、锂、氯代正丁烷 四、 实验步骤 氮气保护下在装有滴液漏斗，温度计和冷凝管的三口烧瓶中加入80 mL正己烷，4.8 g (0.7 mol) 锂丝，慢慢滴加少量含29.6 g (0.32 mol) 氯代正丁烷的40 mL正己烷后，用电吹风加热引发反应至反应液剧烈沸腾后，再慢慢滴加剩余的 O氯代正丁烷的正己烷溶液，保持平稳沸腾，滴加完毕后，用油浴加热(85-90C)继续回流反应3 h，冷却，静置过夜，氮气保护下过滤, 滤液氮气下保存。 正丁基锂含量的测定: (1) 取1 mL 正丁基锂溶液于盛有20 mL蒸馏水的100 mL锥形瓶中，加入1-2 滴酚酞试剂，用盐酸滴定总碱量V。 1 (2) 另取100 mL锥形瓶，氮气保护下加入10 mL无水乙醚，1 mL苄氯，1 mL 正丁基锂溶液，剧烈摇动，用红外灯照射加热反应。加入20 mL蒸馏水， 滴加1-2滴酚酞试剂，用标准盐酸滴定碱量V。 2 M (V - V)HCl12M =BuLiVBuLi 注意点: 1(反应的容器要充分干燥。 2(引发反应是最关键，电吹风的功率最好大点，要沸腾到冷凝管液体冲上2,3 个球，溶液呈淡紫色。 3(控制反应的滴加速度，让它自发回流反应。天气热没有关系，天气冷时最好 不要通风太好，以免散热太快。 如果粗粗测含量的话，只要测总碱的含量就可。 MV XHCl1X 90%M =BuLiVBuLi 参考文献: (a) Gilman, H.; Beel, J. A.; Brannen, C. G.; Bullock, M. W.; Dunn, G. E.; Miller, L. S. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1499; (b) Gilman, H.; Dunn, G. E.; Miller, L. S. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2002. 五、 三芳基膦的制备 一、反应式 BrMgBrTHFR+Mg R MgBrPPCl3 RR3 二、要求 (1)无水无氧反应的操作 (2)格式试剂的制备 (3)三芳基膦的制备 三、反应试剂 THF、镁屑、碘、溴代芳基、三氯化膦 四、实验步骤 氮气保护下，100毫升三颈瓶配备回流冷凝管，放入光亮的镁屑片1.25克(0.502 mol),加入无水THF10毫升，加入1小粒的碘，等反应引发后(如果反应没有引发，可以用电吹风微微加热)，滴加含有0.05mol溴代芳基的15毫升THF溶液，控制滴加速度，使得体系微微回流。滴加完毕后，加热回流半小时，使得溴代芳基作用完全。 冷却至室温后，在冰浴下，滴加含有1.3毫升三氯化膦(0.016mmol)的THF10毫升溶液，滴加完毕后，加热回流1-2小时，反应过程中，采用TLC进行监控。反应完全后，冰浴下，小心滴加3M的硫酸至体系成酸性，EA30毫升萃取3次后，无水硫酸镁干燥，旋去溶剂后，得到黄色固体，乙醇重结晶，得到白色晶体。 六、Sonogashira反应 一、反应式 Br /LPd(OAc)2RROMe+THF,base OMe 二、要求 (1)Sonogashira反应原理 (2)TLC 三、反应试剂 、膦配体、THF、乙醚、Pd(OAc)对甲氧基溴苯、碳酸钾、2 四、实验步骤 干燥的Schlenk管中加入对甲氧基溴苯0.376克 (2.0 mmol)，碳酸钾0.828克 (6 mmol)，Pd(OAc) 11毫克 (0.05 mmol)，膦配体 43毫克 (0.15 mmol)，重复抽2 真空冲入氮气3次后，加入无水THF 5 ml，苯乙炔0.245克(2.4 mmol)。加热回流12小时后体系加入水5 ml，乙醚30 ml分3次萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，200-300目硅胶柱层析。石油醚淋洗，浓缩后得到白色固体0.404克，产率97%。