含氮有机碱结构参数与PK值的关系

含氮有机碱结构参数与PK值的关系 () 广州师院学报 自然科学版 JOU RN A L O F GU A N GZHOU N O RM A L U N IV ER S IT Y ()N A TU RA L SC IEN C E ED IT ION 1997 年第 1 期N o. 1, 1997 值的关系含氮有机碱结构参数与 P K 杨文昭 () 广州师范学院化学系 510400 提 要 对含甲基喹啉系列、含羟基喹啉系列衍生物及含甲基- 硝基苯并咪唑 系列衍生物分别作了计算, 发现这些化合物的氮原子结构参数与相应的 值 P K 有直线关系或抛物线关系。 关键词 结构参数; 值; 药物活性P K 中图分类号 621. 2O 1 引言 日本作者大木道则等曾对数以万计的含氮化合物的药物活性定性地进行了“官能团对”的分类, 发现各类“官能团对”与 值有一定的关系, 但未见其定量结论。 1 . P K BP i2 等曾用 ƒ2 方法计算了吡嗪、吡啶系列衍生物上氮原子的电子密度, 2, 3 其 la r sk i CN DO 氮原子上的电子密度与其相应的 值有着良好的直线拟合关系。 吴吉安等对二苯硫醚 P K 类药物进行过 计算, 研究其药效与结构的关系, 也曾得到了较好的定量结论。4 为 HM O 了系统 探 讨 含 氮 药 理 活 性 物 质 的 结 构 与 药 理 活 性 的 关 系, 我 们 用 简 单 的 分 子 轨 道 法 () , 计算了喹啉系列衍生物和苯并咪唑系列衍生物等二十种有关含氮有机碱的结构 HM O ()()()()参数, 例如电子密度 、亲电前沿密度 、亲核前沿密度 、亲电超离域度 、 ED F E FN SE ()()() 亲核超离域度 、净电荷 - 、自由价 - , 并分别对其与 值的关系 SN N E T C FR E E V P K 进行了回归, 取得了明显规律。 2 计算结果与讨论 2. 1 喹啉系列衍生物 收到日期: 1996- 03- 12 2. 1. 1 含甲基喹啉系列衍生物 这是喹啉分子上不同位置的氢被甲基取 代所得到的一组甲基喹啉, 通过计算得到它 们在氮原子上的有关结构参数, 并分别对其 () 与 值的关系进行回归分析。 见 1P K 表 1 甲基喹啉衍生物 值及结构参数 P K 值 编号取代基N E T - C FR E E - V P K ED F E SE 4. 90 1. 0000 0. 3618 0. 9943 0 0. 4528 A 5. 83 0. 7647 0. 1823 0. 6248 0. 2352 0. 5879 2- B CH 3 3- 5. 17 1. 0000 0. 3492 0. 9440 0 0. 4407 C CH 3 4- 5. 67 0. 8000 0. 1246 0. 5872 0. 2000 0. 5251 CH 3 D 5- 5. 20 0. 9500 0. 4462 0. 8472 0. 0500 0. 4660 CH 3 E 7- 5. 34 0. 9412 0. 3020 0. 8561 0. 0588 0. 4714 F CH 3 8- 5. 05 1. 0000 0. 4851 0. 9137 0 0. 4359 G CH 3 值与结构参数的关系分别为: P K ()= 8. 2988- 3. 2423 P K ED = 7 = 0. 9636 = 0. 0977 = 65. 0025n R SF 2() () = 6. 4092- 5. 4137 + 5. 4196 P K F E F E = 7 = 0. 8695 = 0. 2019 = 6. 1994n R SF ()= 6. 9752- 2. 0219 P K SE = 7 = 0. 9516 = 0. 1124 = 47. 9419n R SF ()= 5. 0565+ 3. 2431 - P K N E T C n = 7 R = 0. 9636 S= 0. 0977 F = 65. 0125 ()= 2. 6030+ 5. 6069 - P K FR E E V n = 7 R = 0. 9250 S= 0. 1398 F = 29. 6523 式中 为衍生物数, 为相关 系数, 为标准偏差, 为 测试。 n R S F F 计算表明, 这些化合物氮原子上的电子密度、亲电前沿密度、亲电超离域度、净 自由价分别与 值呈现较好的线性关系。 P K 2. 1. 2 含羟基喹啉系列衍生物 表 2 羟基喹啉衍生物的 、值及结构参数 12 P K P K P K 2 N E T - C P K I ED FN SN 编号取代基 - 0. 31 11. 76 1. 2353 0. 1823 0. 6267 0. 7647 A 2- O H 3- 4. 28 8. 09 1. 0000 0. 3491 0. 9439 1. 0000 B O H 2. 23 11. 28 1. 2000 0. 1245 0. 5871 0. 8000 C 4- O H 5- 5. 18 8. 56 1. 0500 0. 4463 0. 8473 0. 9500 O H D 6- 5. 15 8. 90 2. 0000 0. 3987 0. 9667 1. 0000 O H E 7- 5. 46 8. 87 1. 0588 0. 3020 0. 8570 0. 9411 O H F 5. 11 9. 91 1. 0000 0. 4850 0. 9136 1. 0000 G 8- O H 、值与结构参数的关系为: 12 P K P K 2() () 1= 55. 3694- 74. 5608 + 24. 7167 P K ED ED = 7 = 0. 8767 = 1. 2672 = 6. 6405n R SF 2() () 1= - 2. 4857+ 30. 6299 - 29. 8263 P K FN FN = 7 = 0. 8017 = 1. 5742 = 3. 5990n R SF 2() () 1= - 25. 9159+ 66. 1318 - 35. 3073 P K SN SN = 7 = 0. 8586 = 1. 3501 = 5. 6126n R SF 2 () (1= - 154. 0096+ 339. 2946 - - 180. 4860 - ) P K N E T C N E T C = 7 = 0. 9873 = 0. 4180 = 77. 3964n R SF 2() () 2= - 23. 8110+ 48. 3152 - 15. 9760 P K ED ED = 7 = 0. 8626 = 0. 8751 = 5. 8126n R SF 2() () 2= 27. 4183- 38. 2340 + 19. 5864 P K SN SN = 7 = 0. 8885 = 0. 7936 = 7. 4977n R SF 2() () 2= 16. 2918- 41. 4475 + 56. 3439 P K FN FN = 7 = 0. 8809 = 0. 8187 = 6. 9245n R SF 2 () ) (2= 83. 2209- 154. 4357 - + 80. 1322 - C P K N E T C N E T = 7 = 0. 9174 = 0. 6883 = 10. 6257n R SF 计算表明, 这些化合物氮原子上的净电荷、电子密度、亲核前沿密度、亲核超离域度分 别与 、值呈现较好的抛物线关系。12 P K P K 2. 2 苯并咪唑系列衍生物 这是甲基、硝基 分别取代苯并咪唑上 的氢所得到的一组衍生物, 计算了第一位 氮原子上的有关结构参数, 并对 值进 P K ()行了回归分析。 见表 3 表 3苯并咪唑系列衍生物 值与结构参数 P K 值 ED FN SN 编号取代基P K 1- 4- 3. 86 1. 4073 0. 1227 0. 9105 3 2 A CH N O 1- 5- 3. 40 1. 3810 0. 1132 0. 8090 B CH 3 N O 2 1- 6- 3. 67 1. 3819 0. 1099 0. 8096 3 CH C N O 2 1- 3. 25 1. 3802 0. 1165 0. 8171 CH 3 7- D N O 2 2- 5- 4. 37 1. 6408 0. 0687 1. 5205 E CH 3 N O 2 2- 6- 4. 37 1. 6470 0. 0679 1. 5311 F CH 3 N O 2 值与结构参数的关系分别为: P K 2() () = - 124. 0834+ 166. 9218 - 54. 0063 P K ED ED = 6 = 0. 9638 = 0. 1636 = 19. 6273n R SF 2() () = 11. 8779- 164. 2352 + 795. 75489 P K FN FN n = 6 R = 0. 9211 S= 0. 2391 F = 8. 3903 2() () = - 3. 3805+ 12. 2440 - 4. 6758 P K SN SN = 6 = 0. 9611 = 0. 1696n R S = 18. 1500F 值与结构参数的抛物线方程表明, 苯并咪唑衍生物的第一位氮原子上的 P K 度、亲核超离域度、亲核前沿密度分别与 值呈现抛物线关系。P K 3 结论 对三个类型的含氮有机碱所进行的简易可行的研究表明, 值与氮原子上 P K 参数呈现线性关系或抛物线关系, 而 值往往又与药理活性相关, 这为药理活性 P K 提供了定量依据, 为药物分子结构的设计及筛选提供了重要线索。 参 考 文 献 () 1 大木道则等, 含氮有机化合物概论 中译本, 北京, 科学出版社 () 2 . . , 1985; 2: 239BP ila r sk i e t a lIn te rna t io na l Jo u rna l o f Q uan tum C h em ist ry () 3 . , 1985: 2: 233ib id () 4 吴吉安等, 药学学报, 1981, 9: 718 5 . , , ,1965 DP e r r in D isso c ia t io n Co n stan t s o f O rgan ic B a se s in A queo u s So lu t io nL o ndo n T h e Co r re la t io n B e tw een S t ru c tu ra l P a ram e te r o f N it ro geno u s B a se an d P K V a lu e s Y an g W en zh ao (), 510400D ep t of C h em is t ry G u ang z h ou N orm a l U n iv e rs ity A bstra c t T h is p ap e r p re sen t s sim p le m o lecu la r o rb ita l ca lcu la t io n fo r som e n it ro geno u s b a se s an d th en e stab lish ed th e co r re la t io n b e tw een st ru c tu ra l p a ram e te r an d P K va lu e s. T h e .co r re la t io n s a re fo u n d th e lin ea r o r o f p a rabo lic cu rve : , , Keyword sS t ru c tu ra l P a ram e te rP K va lu e sP h a rm aceu t ica l A c t iv ity () 上接 37 页 - Fo u rC h an n e l T e lem e t r ic EC G M o n ito r Sy s tem P en g Sh ik an g L ian g Y an ch ao (), D ep t of P hy s icsG u ang z h ou N orm a l U n iv e rs ity A bstra c t T h is p ap e r p re sen t s th e de sign in g p ro cedu re an d w o rk in g p r in c ip le o f M o de l XJ Y - 1 - . fo u r ch an n e l te lem e t r ic EC G m o n ito r sy stemT h e sy stem h a s p a ssed th e app ra isa l . b y exp e r t s f rom th e Gu an gdo n g M ed ica l In st rum en t an d P h a rm acy Com p an yIt a lso ’ p ro ve s effec t ive w ith a h igh ra t io o f co st to p e rfo rm an ce in seve ra l ho sp ita lsc lin ica l.p rac t ice Keyword s: fo u r- ch an n e ls; te lem e t ry; ra t io co st to p e rfo rm an ce