唐氏筛查指的筛查是一种特殊意义的检查方法

唐氏筛查指的筛查是一种特殊意义的检查方法 唐氏筛查指的筛查是一种特殊意义的检查方法，它针对特定的没有任何相应疾病提示的人群(如所有的孕妇人群)，通过检查将其中患某一疾病可能性较大的高危人群筛选出来，以进行其后的诊断性检查。需要明确的一点是，筛查的目的不是诊断某一种疾病，而是筛选出患某一疾病可能性较大的人。 目前进行的针对唐氏综合征，18三体综合征以及先天性神经管畸形的筛查和诊断就是这样的一种系统方法，首先针对所有的孕妇，通过筛查的方法把胎儿患有先天愚型、伸舌样痴呆等三种疾病风险较高的孕妇筛检出来，进行下一步的诊断性检查，如果胎儿最终确诊是这些先天性疾病的患者，孕妇可以对是否继续妊娠做出自己的决定。 以上提到的这些疾病所用的是同样的筛查方法，也就是通过你的年龄，体重，静脉血中AFP以及β,HCG的水平，结合你其他的一些情况(如是否吸烟或酗酒等)，计算出你的胎儿分别患有以上三种先天性疾病的风险值。依据风险值的高低你将得到一个阳性(高危)或阴性(低危)的结果。 具体的方法就是抽绒毛血或羊水做细胞培养，然后做染色体核型分析，如出现21-三体综合征图谱，即可诊断胎儿为唐氏综合征。2、AFP中文名称为甲胎蛋白，如母血及胎儿羊水AFP均增高，证实胎儿有神经管畸形，即脊柱裂、脊脑膜膨出、无脑儿、小头畸形、脑积水。 1984年前，对年龄大于35岁的孕妇作羊膜穿刺，羊水细胞染色体检查 1984年，美国Dr. Merkatz、Dr. Cuckle & Wald发现唐氏征儿孕妇血中AFP比正常孕妇低15%左右 1987年，Dr. Bogart发现唐氏征儿孕妇血中β-hCG比正常孕妇高 1988年，Canick，Haddow，Wald发现唐氏征儿孕妇血中uE3下降。同时首次提出唐氏征儿三联筛查(Triple Test) 。 唐氏综合征筛查的意义和方法 我国每年约新增二万六千六百例“先天愚型儿”(又称“唐氏儿”)，发病率约占新生儿总数的1/750，平均每20分钟出生一个。 “先天愚型儿”给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。 “先天愚型儿”是由携带遗传基因的染色体数量出现异常而造成的，发生具有偶然性、随机性，每一对健康夫妇都不能排除这种潜在危险，发生毫无征兆，没有家族史、没有明确的毒物接触史。“先天愚型儿”在生产时可能有新生儿窒息或死亡;在婴儿期，不会喝奶，易发生呼吸道感染因高烧而夭折，即使成活，通常也为先天性智力障碍，且常伴有先天性心脏病、小头、兔唇、裂腭、无肛等多种先天性畸形。该病目前无有效的治疗方法。 先天愚型是一种最常见的导致先天痴呆的常染色体三体征。它是由于第21号染色体比正常人多了一条所引发的，故又称“21三体综合征”。“先天愚型儿”通常为先天性中度智力障碍。其特征主要表现严重的智力低下，智商(IQ) 多为20~60，只有同龄正常人的1/4~1/2。它有独特的面部和身体畸形，如小头，枕部扁平，项厚，眼裂小，外侧上斜，内眦深，眼距宽，马鞍鼻，口常半开，舌常口外，手指短粗，掌纹有通贯，小指内弯等。50%合并先天性心脏病、消化道畸形、白血病等。 产前筛查是对孕妇进行怀疑有某些先天性异常胎儿的危险程度的筛选。通过定量测定母血中某些特异性生化指标，结合孕妇的孕周、年龄参数，并运用电脑统计分析软件计算出孕妇怀有“先天愚型儿”的风险。产前筛查的目的是对高危人群确诊，并为孕妇提供终止妊娠的方法，预防和减少出生缺陷。唐氏综合征(Down’s Sydrome，又称21三体综合征)是目前产前筛查的主要疾病。产前筛查可以在妊娠早期(10-14周)或中期(15-20周)进行。根据目前的技术水平的限制，世界各国都不能做到筛查百分之百正确。 1. 唐氏筛查的对象 国际上推荐对所有孕妇进行产前唐氏筛查，在国内由于各方面条件所限做不到这一点。那么至少有下列情况的孕妇应该参加唐氏产前筛查: 1) 35岁以上的高龄孕妇。 2) 有反复流产史的孕妇。 3) 曾怀过先天愚型儿或其它先天性异常胎儿的孕妇。 4) 夫妇一方患有先天性代谢疾病或其它基因病。 5) 夫妇一方家族中有遗传性疾病史的孕妇。 6) 胎儿发育迟缓的孕妇。 2. 孕早期筛查 新的筛查方法是在孕早期(7-12周)，孕血中的妊娠相关血浆蛋白A (PAPP-A)。18，13，21三体胎儿母血中PAPP-A呈下降趋势。目前虽然尚未普及，但是一种有前途的筛查途径，选出可疑者进行绒毛细胞检查。 3. 孕中期筛查 采用在孕中期(怀孕15-20周)，筛查所有孕妇血中AFP和Fre ehCGβ水平,认为AFP降低,FreehCGβ升高与胎儿染色体异常有关。通过这两个指标检查，再结合年龄的风险，可以筛查出先天愚型的65%或更高。采用这种筛查方案不但可以使许多高龄者免做羊膜腔穿刺，而且年轻孕妇中的高危者也有机会被筛选出，然后再进行羊水细胞培养检测染色体。 此后随妊娠进展逐渐下降至足月，羊水中AFP主要来自胎尿，其变化趋势与胎血AFP相似，母血AFP来源于羊水和胎血，但与羊水和胎血变化趋势并不一致。妊娠早期，母血AFP浓度最低，随妊娠进展而逐渐升高，妊娠28-32周时达高峰，以后又下降。怀有先天愚型胎儿的孕妇，其血清AFP水平为正常孕妇的70%。 1) 游离雌三醇(uE3) uE3是经胎儿肾上腺和肝脏，最后由胎盘合成的一种甾体类激素，它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环，在母体肝脏内很快地以硫酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代谢，其在母体血清中的水平随着孕周的增长而增加。 uE3主要用于DS的孕中期筛查，在多标记联合筛查中用得比较普遍。 母血产前筛查可以最大限度避免和减少“先天愚型儿”发生的可能性，具有经济、简便、对胎儿无损伤等特点。通过母血产前筛查，不仅可以提示您怀的宝宝发生先天愚型的风险率，而且还可以使您及您的家人了解一些胎儿的其他情况，如神经管畸形(如无脑儿、开放性脊柱裂等)、18三体综合症、死胎等其它出生缺陷。具有积极的社会 和经济意义 唐氏综合征产前诊断进展 南京大学医学院附属鼓楼医院 胡娅莉 一 唐氏综合征产前诊断的意义 唐氏综合征群体发病率为1.23‰; 是足月新生儿最常见的染色体病; 占先天智力障碍的50%; 患者存活时间长，迄今无有效治疗方法。 Ø预防其活产儿出生有重要意义～ 二、前筛查进展 Ø产前血清学、影像学筛查的意义: 单单单单以孕妇年龄?35岁为筛查切割值，检出率只有30%左右。 美国1987年380.9394万活产儿登记,4608例DS。 ? 35岁妇女28.4万,其中1445例DS,占31%(OR 1:200),3163例DS出生在350万<35岁人群中，占69%，OR 1:1100) 通过母血清学、影像学等无创方法筛查，从低危人群中挑选出高风险孕妇，进行有创产前诊断。提高效益、降低成本～ Ø经典的产前筛查方法 中孕期(15-20W)母血清AFP,HCG,uE3 3个指标联合筛查。DR 65-70%, FPR 5%左右。 Ø中孕产前筛查 ACOG 1、年龄在35岁以下的孕妇，妊娠15-18周进行。 2、自愿知情同意。筛查前应说明筛查的预测价值与局限性。 3、各实验室均应能证实各指标或综合指标筛查的唐氏检出率，单一母血清AFP检出率不低于20%-25%，AFP+hcG+uE3不低于55-60%，超声纠正孕龄后假阳性率低于5%。 4、实验室在超声纠正后应当能提供有关阳性筛查的实际发生率。 5、 筛查应当提供需要解释实验结果的信息，患者末次月经、年龄、体重、人种、相关的产科及家族史。 6、产科医师应当熟悉实验室方法，为便于咨 询，切割值的选定是基于孕妇年龄35岁时的发病风险。 Ø群体干预效果 England and Wales 经验: 十年 5980519出生人口，因孕妇年龄、或血清筛查(+)或超声(+)行产前诊断 335184人，12047例DS，通过筛查产前诊断率逐年提高，从28%-53.45%。Smith-Bindman Am J OB/GY 2003 加州的经验;产前筛查的主要进展体现在以下三方面: 1、早孕产前筛查 (1)超声NT筛查 在22个被英国胎儿医学中心认定的中心，测量了96127例低龄孕妇胎儿的NT，以不同冠臂长的NT第95百分位数为切割点。DS检出率75%，FPR 5% ( Snijaer Lancet 1998) 英国胎儿医学中心11315例早孕筛查(胎儿CRL45-84mm)，从NT 95th(3.4mm)开始至〉11.5mm，每增加1mm为一组，结果:3.4mm组，7%染色体异常;8.5mm以后，)75%染色体异常;DS 绝大多数NT在4.5mm以下。 (Nicolaides Ultrasound OB/GY 2006) Ø NT 检测要求与 FMF 的认证 单胎妊娠75821检测结果，切割值1:300时 正常 3909/75821 (5.2%) 21三体 301/325 (92.6%) 18/13 三体 108/122 (88.5%) Nicolaides Ultrasound OB/GY 2005 (2)、PAPPA + f-B-HCG 母血清筛查 妊娠8-14 w 母血清PAPPA降低、f-B-HCG增高与DS有关。 (42%怀孕DS胎儿者PAPPA低于正常同孕周妇女的5th百分位数;18%怀孕DS胎儿者f-B-HCG高于95th百分位数) 两者联合筛查 DS DR 55-63%, FPR 5% (Haddo w New Engl J Med 1998，Wald New Engl J Med 2005) (3)、NT+f-B-HCG+PAPPA(11+13+6W) (4)、胎儿鼻骨长度(NBL) 在妊娠11-14周，DS儿常鼻骨缺失 Cicero 2001， Maria报70%DS儿与0.2%正常胎儿鼻骨缺失 Maria 2003 Cicero在59例唐氏胎儿中，发现43例鼻骨缺失(73%)，603例正常妊娠中仅3例鼻骨缺失。 Ø NB筛查的争议: (5)、早孕血清学检查新指标: ØADAM12 由染色体10q26.3单基因编码，是一种金属蛋白酶，能与IGFBP结合，并溶解之，与细胞黏附活性有关。在胎盘有较高表达。妊娠8w-足月，ADAM12 增高。 1st DS 妊娠者 ADAM12 明显降低。如与PAPPA, f-BHCG 组合，可使DR 达92%，FPR 0.8% 2、中孕产前筛查的进展 四联筛查:inhibin A加盟:Inhibin A 是胎盘来源的ɑ、B亚单位组成的糖蛋白，DS胎儿母血清中Inhibin A增高，它可使三联检出率提高6-11%，而FPR不变。。。。 (Wald Lancet 2003)(Wald Lancet 2003)(Wald Lancet 2003)(Wald Lancet 2003) 3、早中孕联合筛查的3种模式 4、产前筛查两大队列研究的结果: FASTER 试验(First and Second Trimester Evaluation of Risk for Aneuploidy) 美国NICHD 资助，由14个中心完成，早孕中孕integrate 筛查方法，共42367人。严格实验设计，严格化操作规程，严格人员培训，严格质控控控控，，，，明确最终妊娠结果(均有遗传学证据)。 (New Engl J Med 2005) 早孕:10+3-13+6 W，NT+PAPPA+f-βHCG 117/38,167,检出率84%，假阳性率5%; 中孕:f-βHCG\AFP\uE3\Inhibin A, 检出率81%; 早孕结合中孕:检出率96%, 假阳性率5% SURUSS研究(Serum Urine and Ultrasound Screening Study); 25个中心(24个在英国,1个在澳大利亚)孕早期NT、PAPPA、HCG,孕中期inhibin A,f-β-HCG,HCG, uE3,AFP，实验证明尿滋养细胞抗原和总HCG意义不大,唐氏综合征总捡出率85%,假阳性率5.6% 早、中孕的序贯筛查可减少部分假阳性率。 ( Wald 2002) 降低假阳性率的意义: 三、前诊断进展 快速产前诊断方法: FISH: 21号染色体特异片段D NA 荧光标记探针，与待测的中期核或间期核染色体原位杂交，若为DS 荧光显微镜下可见3个荧光点。 荧光定量PCR(QF-PCR): 选择21号染色体特异重复序列作为靶序列，荧光标记引物扩增靶序列，并设定分子内标，扩增产物电泳，基因扫描软件分析。正常人多态性位点出现2个峰，DS 出现3个峰或2:1峰 实时荧光定量PCR( real-time PCR) 比较基因组杂交CGH 快速产前诊断与经典方法大样本结果比较: