1例弥漫性甲状腺肿合并甲状腺机能亢进症患者的循证治疗

1例弥漫性甲状腺肿合并甲状腺机能亢进症患者的循证治疗 1例弥漫性甲状腺肿合并甲状腺机能亢进症 患者的循证治疗 1例弥漫性甲状腺肿合甲状腺机能亢进症 患者的循证治疗 朱汝霞欧阳玲莉陈俊强莫曾南 关键词 弥漫性甲状腺肿合并甲状腺机能亢进 症 循证治疗 作者单位 广西医科大学内分泌科 (南宁530021) 第一作者简介 朱汝霞,女(1978年.)研究生,以骨 质疏松为主要研究方向. Email."zhu6813@yahoocom.cn 适讯作者 Email."ouyanglli@yahootOm.Cn 摘要 目的探讨l例弥漫性甲状腺肿合并甲状腺机能亢进症(Graves'disease)患者 的最佳治疗. 方法针对患者问题,计算机检索Cochrane图馆(2006年第l期), SUMsearch(1980.1,2006.3),PubMed网站(1980.1,2006.3).中 罔期刊网全文数据库(1980.1—2006.3),中文科技期刊全文数据库 (1980.12006-3),收集关于Graves'disease治疗的药物,?I和手术治疗的 系统评价,临床对照试验,并评价所获得的证据质量. 结果共检索到l篇指南,l篇Cochrane系统评价,l篇Meta和l5个RCT: 分析结果表明,恰当剂量(小剂量)和阻断一替代剂量(大剂量)治疗,对甲 亢的复发率影响无显着差异,而阻断一替代剂量疗法引起的副作用较多.药物 治疗过程中或治疗结束后,甲状腺素替代治疗对甲亢复发率无明影响.存 促进诱导甲状腺功能正常方面,甲基硫氧咪唑优于丙基硫氧嘧啶.治疗Graves' disease的三个方案,即药物,…I及手术治疗对生活质量影响无差异,手术治 疗甲亢复发率最低,但成本最高.根据自己的临床经验并参考患者及其家属 的意见后,为患者制定的治疗方案为继续甲基硫氧咪唑10mgtid,1个月后复 查甲状腺功能正常,且无明显不良反应发生,然后逐渐减量.经4个月的治疗 随访,证实该方案适合该患者. 结论药物,?I和手术都是治疗Graves'disease的有效方法.甲基硫氧咪唑是 治疗Graves'disease的有效药物,其粒细胞减少的副作用有待进一步评价.补 充甲状腺素对甲亢复发无明显影响. 弥漫性甲状腺肿合并甲状腺机能亢进症 (graves'disease)发病率约占全部甲亢的90%,其 治疗方案主要有抗甲状腺药物,1311和手术.南于 抗甲状腺药物治疗复发率较高,粒细胞抑制现象明 显,而手术治疗又有一定危险性和术后并发症, I易引起甲状腺功能低下,因此,其治疗方案需 全面考虑和权衡.我们结合临床的具体病例,以问 题为基础,运用循证医学的基本原理和方法,对l 例Graves'disease患者的治疗方案进行了循证. l病例 患者,女性,36岁,因"乏力,多汗1年,颈 粗,消瘦4月,心悸l5天"入院.患者就诊前45天 到当地医院查FT314Pmol/L,FT425Pmol/L, 380 TSH0.0l8~tlU/ml,诊断为"毒性弥漫性甲状腺 肿"(graves病),以甲基硫氧咪唑l0mgtid, 甲状腺素(优甲乐)25mgbid治疗1个月后症状好 转,近l5天前偶感心悸,加倍他乐克50mgbid治 疗,入院前5天睡梦中心慌胸闷,惊恐,无胸痛, 大汗淋漓,抽搐,急查ECG示窦速,HRl44次 /min.无吸烟史.无甲亢阳性家族史.孕l产l,月 经规律.查体,T36.8?,Pl20次/min,R20次 /min,BPl10/70mmHg,无声音嘶哑,浅表淋巴 结未扪及,无突眼征,双手细震颤,甲状腺?度肿 大,无结节,左甲状腺上极闻及明显的血管杂音, 心肺,腹部查体无异常.甲状腺功能:FT12.75P mol/L,FT9.82Pmol/L,h—TSH0.02~tlU/ml.血 糖,血常规,肝肾功能和电解质均正常.动态心电 图:窦性心律,间歇性T波改变.心脏超声:二尖 瓣轻微关闭不全(无明显血流动力学意义),左室 ChinJEvid-basedMed,2006,Vo1.6(5) WWW.cjebm.org.cn 收缩功能正常.诊断弥漫l生甲状腺肿合并甲状腺机 能亢进症(Graves'disease)复发. 2提出临床问题 目前,临床上针对Graves'disease的治疗药物 主要有硫唑类抗甲状腺药物,如甲硫氧嘧啶和丙基 硫氧嘧啶,咪唑类,如甲基硫氧咪唑(他巴唑)及 卡比马唑(甲亢平),其中甲硫氧嘧啶最常用,其 它辅助药物治疗有复方碘口服液,受体阻滞剂和 甲状腺片,放射性1311治疗和手术治疗.针对本例治疗中病情加重的初治患者,提临床问题为:? 目前该如何调整患者抗甲状腺治疗的药物剂量?抗 甲状腺药物治疗疗程究竟应该多长,加用甲状腺片 对甲亢复发有无影响??各种抗甲状腺药物的安 全性及效价比如何??该患者是否符合131I或手术 治疗? 3将临床问题转换成可以回答的形式 按照临床问题的PICO转化原则,可以获得临 床问题关键词,便于查询证据,将临床问题转换 成可以回答的形式.患者(P):弥漫性甲状腺肿 合并甲状腺机能亢进症患者;干预(I):甲 基硫氧咪唑;比较措施(C):抗甲状腺药物包括 甲硫氧嘧啶,丙基硫氧嘧啶,卡比马唑;1311,甲 状腺手术;甲状腺片;结局指标(O):抗甲状腺 药物,放射性及碘手术治疗Graves'disease的治愈 率,复发率,甲状腺功能低下率,生活质量和经济 效益分析.经PICO原则转换后的临床问题为:对 弥漫性甲状腺肿合并甲状腺机能亢进症,?甲基 硫氧咪唑是否优于其它抗甲状腺药物??与1311及 手术相比,抗甲状腺药物不良反应是否更少?? 与"?I及手术相比,抗甲状腺药物是否具更好的成 本一效果? 4证据检索 治疗性证据论证强度最高的是同质RCT的系 统评价或Meta分析,良好的大样本随机对照 试验(RCT),其次查找小样本的RCT,因此, 应该首先查询此类证据.如两者均无,再依次检 中国循证医学杂志2006年第6卷第5期 索非随机方法分组的研究,无对照的系列病例观 察及专家意见等,但这些证据的论证强度和可靠 性依次降低.我们检索了Cochrane图书馆(2006 ),SUMsearch(1980.1,2006-3),Pub 年第l期 Med网站(1980.1,2006.3),中国期刊网全文数 据库(1980.1,2006.3),中文科技期刊全文数据库 (1980.1,2006.3)数据库.检索词包括"Graves disease,antithyroiddrug,iodineradioisotopes, thyroidectomy,RCT,meta—analysis,Systematic review" 5检索结果 共纳入l8篇文献,见附表.其中l篇指南…来 自美国临床内分泌学家联合协会.l篇Cochrane系 统评价I2】和l篇Meta分析【3]均来源于Cochrane图书馆 的系统评价数据库(DatabaseofSystematicReview ).本文纳入的9个RCTt4—12],均来自Cochrane图 书馆对照试验登记中心.5个RCTt6,13—16]来自Pub Med,2~'RCTtl7,18]来自CNKI. 6评价证据 6.1证据的真实性 这些证据均已经过严格的评审和筛选,偏倚 小,混杂因素少,论证强度大,证据推荐级别为A 级,可以直接评价其结果的重要性和临床实用性. 6.2证据的重要性 附表检索结果 TableSearchresults TheCochraneLibrary (Issue1,2006) SUMSearch (1980.01?2006.03) PubMed (1980.叭?2006.03) CNKI (1980.01?2006.03) 1SR, 1Meta—analysis 0 0 0 其中有一个RCTL1与Cochrane[~书馆检索到的重复/Oneoflhe randomizedcontrolledtrialst1wasalsosearchedinTheCochrane Library. 检索到的18篇文献涉及的治疗方案包括抗甲状 腺药物,1311,手术.结局指标包括甲亢复发率, 甲状腺功能低下发生率,成本.效果分析及生存质 量等. 6.2.1抗甲状腺药物治疗Graves'disease的治疗 效果抗甲状腺药物治疗的成功在很大程度上有 耐于患者的治疗依从性Ill.2005年Cochrane图 书馆发表了一篇关于抗甲状腺药物治疗Graves' disease的系统评价[2],共纳人了23个RCT,结果 显示,恰当剂量(根据甲状腺激素浓度调整抗甲 状腺药物剂量)的抗甲状腺药物疗法的最佳疗程 为l2,l8个月;阻断一代替(大剂量)(大剂量 的抗甲状腺药物+甲状腺素替代治疗)的抗甲状腺 药物疗程6个月和12个月的疗效一样;阻断一代 替抗甲状腺药物疗法比恰当剂量治疗抗甲状腺药 物疗法引起的副作用(药疹,粒细胞缺乏症)更 多『RR1.89,95%CI(1.25,2.85)1;两种剂量方 案在复发率方面差异无统计学意义『PetoOR0.86, 95%CI(0.84,1.03)1,在相同疗程时,恰当剂量 疗法的疗效不低于阻断一代替疗法;在开始抗甲状 腺药物治疗6,9月后,添加甲状腺素片与否对甲 亢复发差异无统计学意义『Oddsratio0.58,95%CI (0.05,6.21)1;随访l2月,甲状腺素和安慰剂组 复发率无差异『PetoOR1.15,95%CI(0.79,1.67)lo 该系统评价未提供研究人群的甲状腺功能低下率和 死亡率证据.另有研究证实,甲基硫氧嘧啶持续低 剂量10mg/d或高剂量40mg/d,同时补充左旋甲 状腺素治疗1年,随访4.3il.3年,甲亢复发率在 不同剂量组无差异『4].经甲基硫氧嘧啶治疗44.5士 17.4周甲状腺功能正常后,无论停用甲基硫氧嘧啶 或甲基硫氧嘧啶加T,(碘甲腺氨酸钠)或用T,(碘 甲腺氨酸钠),二三组复发率均无差异(P>0.05,Chi square)[5].抗甲状腺药物治疗1年后无论加用左 旋甲状腺素1年与否对甲亢的复发没有影响,吸 烟者比不吸烟者有较高的复发率(58.4%:38.8%, P=0.009)[61.另有研究表明,经抗甲状腺药物治 疗甲功恢复正常后予T并不能预防甲亢的复发, 并认为治疗后的TSH指标是监测预后的主要指标 [7】 .甲基硫氧嘧啶比丙基硫氧嘧啶治疗1个月后更 有效诱导甲状腺功能恢复正常f81.经抗甲状腺药物 治愈甲亢后予T比T,安慰剂有较高的甲亢复发 率[. 6.2.2放射性碘治疗Graves'disease的效果目前 关于B?l的最佳的放射剂量尚未明确.研究表明, 分别予60Gy剂量或90Gy剂量治疗6个月时,两 组问的治疗应答(甲低和甲亢治愈)率,甲亢持 续率均无差别,60Gy剂量在6个月时可达39%治 疗应答率并使甲低发生率降到最低,认为治疗时 要考虑低放射剂量_l4].李雪峰等.17]比较小剂量重 复法及一次足量法,随访2年,治愈率在两组分 别为81.3%,82.4%(P>0.05),早发甲减及晚发 甲减发生率在两组也均无明显差异(P>0.05),主 张一次足量服药法,在计算剂量时应根据患者年 龄,病程,甲状腺大小,既往治疗情况等综合考虑. LeslieWD[]等比较了同定小剂量?I(235MBq), 固定大剂量?I(350MBq),依甲状腺组织24h摄 碘率的校正小剂量?311(2.96MBq即80/aCi/g甲状 腺组织)及校正大剂量1311(4.44MBq即120/aCi/g 甲状腺组织)方案,比较甲状腺功能正常,进一步 "?I治疗甲亢率,甲状腺功能低下终生需补充左旋 甲状腺素临床结果及生存分析,表明固定和校正剂 量疗法无差异. 6.2.3甲状腺手术治疗Gravesdisease的效果1个 Meta分析共纳入35个RCT(n=7241)[3],发现所 有手术患者中,甲亢未控制率及复发率为7.2%; 甲状腺全切后均有甲状腺功能低下;行甲状腺次 全切,甲状腺功能正常率为59.7%,甲状腺功能低 下率为25.6%,甲亢未控制率及复发率为7.9%, 持续性甲低发生率在全切和次全切无差异(0.9%: 10%),持续性喉返神经损伤在不同手术组也无差 异(0.9%:0.7%).1个RCT]]比较了双侧甲状腺 次全切除,一侧甲状腺次全切除加对侧半甲状腺切 除术,随访6年,两组在死亡率,喉返神经麻痹, 低钙血症,继发性出血,伤口感染和甲亢复发均 无差别.另1个RCTI~s]比较了双侧甲状腺次全切, 一 侧甲状腺次全切加对侧甲状腺全切在甲亢复发, 甲低,甲状腺手术后并发症方面,随访26.4土1.1 月,单侧甲状腺次全切加对侧甲状腺全切组优于双 侧甲状腺次全切,两组术后甲亢复发率为5.2%. 胡廷辉等【l8]比较甲状腺一叶切除加对侧大部分切除 术,甲状腺双侧大部分切除术,发现两手术组的 术后并发症差异无统计学意义(P>0.05),随访 15,61月,无甲亢复发或甲低发生,并认为甲状腺 一 叶切除加对侧大部分切除术优于甲状腺双侧大部 分切除术.有研究表明,广泛次全切和全切术后并 发症无明显差异,对于治疗甲亢疗效一样…]. 6.2.4三种治疗方案的生活质量和成本一效果分 析证据1个RCT[I2]综合比较了药物,?I和手术 ChinJtZvid-ba!!壁:皇: www.cjebm.org.on 治疗的效果,年轻患者分别用抗甲状腺药物,手 术治疗;中年患者分别用药物疔,手术疗,131I治 疗,结果发现这3种治疗方法对治疗的恐惧反应, 治疗满意度,工作能力和社会生活质量无差异,年 轻患者药物与手术费用比为1:2.5,若包括复发治疗 费,则比例为l:1.3.年长患者药物,手术及I治 疗费用比为l:2.5:1.6,当包括复发治疗时费用比为 l:1.6:1.4.Abraham等『l6]通过调查健康状况及关于 甲亢的特殊问题,甲亢年轻患者分别予手术或药 物治疗,其中中年患者分别予药物或131I或手术治 疗,随访l4,21年,发现3种治疗方案对患者的 生活质量无差异.而与瑞典的参照组比较,治疗 组均有较低的活力分数,其中年轻药物治疗组和 年轻手术组及中年药物组有较低的精神成分摘要 (P<O.05),13iI治疗组有较低的一般健康分数, 年轻药物组有较低的精神卫生分数. 7应用证据 该患者为36岁的Graves'disease女性,正在 用甲基硫氧嘧啶治疗,根据目前的证据,该患者 可以继续使用甲基硫氧嘧啶或改用13iI或改用手 术治疗.目前的我国甲状腺手术治疗甲亢费用较 ?I和药物治疗高.药物治疗总费用为3002500 元(主要为检查费用),…3I治疗总费用一般为 1900—2500元,手术治疗总费用一般为3000,5000 元. 主管医生将目前所获得的有关Graves'disease 的治疗效果,不良反应,生活质量及成本一效益分 析告知患者.该患者希望选择经济有效的治疗方 案.结合证据,考虑患者及家属意愿确定治疗方 案为:继续使用甲基硫氧嘧啶10mgtid和倍他乐克 50mgbid治疗,停用甲状腺素(优甲乐),根据 心率情况调整倍他乐克剂量或停药,甲基硫氧嘧啶 逐渐每2,4周减量1次,每周减5mg,至5mg/d为 维持量,预计药物治疗总疗程为l8个月,根据甲状 腺功能,血象,肝功能及时调整治疗甲基硫氧嘧啶 剂量,必要时给予护肝和升白细胞治疗,若无效再 改用-31I或手术治疗. 继续使用甲基硫氧嘧啶10mgtid期间,密切观 察有无皮疹,味觉丧失等不良反应.1个月后患者 无手抖,甲状腺增大,眼睛突出,心悸加重,未出 现上述的不良反应,甲状腺功能指标完全正常,停 中国循证医学杂志2006年第6卷第5期 WWW.cjebm.org.cn 用倍他乐克,甲基硫氧嘧啶逐渐减量主管医生再 次与患者及家属讨论甲基硫氧嘧啶药物治疗的利弊 及效价比,患者对治疗效果比较满意,选择继续服 用甲基硫氧嘧啶10mgbid,然后逐渐减量,至最 小量维持1年,总疗程为1.5年,定期随访:现经4 个月的治疗随访,证实该方案合适该患者: 参考文献 1AACEThyroidTaskForceAmericanAssociationofC1inica1 Endocrino1ogistsMedica1Guide?nesforC?nica1practice f0rtheEvaluationandtreatmentofthehyperthyroidismand hypothyroidism.AACEThyroidGuidelines./_|l/…/,h,.2002: 8f61:457—469. 2AbrahamP,AvenellA,WatsonWA,eta1.Antithyroiddrugregimen tortreatingGraveshyperthyroidism|I1L一},.【f{, \',"…/,l【1?,.2005;f21:CD003420. 3Pa1itTK.Mi11erCC.Mi1tellburgDM.TheEfficacYof ThyroidectomyforGraves'Disease:AMeta.analysis.|…一i{ ,1|J--/?/.2000;9Of21:161—165. 4BenkerG,ReinweinD,KahalyG,eta1.HerbertHircheand TheEuropeanMu1ticentreTria1GroupoftheTreatmentof HyperthyroidismwithAntithyroidDrugs.Isthereamethimazole doseeffectonremissionrateinGraves'disease?Resultsfroma long—termprospectivestudy'/I】I"tI//H(/"/…--1.1998;49 451.457. 5Raberw.KITIeBE.Waldhaus1W日,.Medica1therapyofGraves' hyperthyroidism:effectonremissionratesofmethimazolealone andincombinationwithtriiodothvronine./』/,,1_i/f|_.,f,/r-, /ii^_l_…r/r?,2000;142(21:117—124. 6NedreboBG,HolmPI,UhlvingS,eta1.Predictorsofoutcome andcomparisonofdifferentdrugregimensfortheprevention ofrelapselnpatientswithGravesdisease./ll|…i…/…{|rf /,】【『_/?/r,2002;147(5):583.589. 7HoermannR,QuadbeckB,RoggenhuckU,eta1.BasedowStudy Group.RelapseofGravesIhyperthyroidismaftersuccessful outcomeofantithyroiddrugtherapy:resultsofaprospective randomizedstudyontheuseoflevothyroxine./\/J"/. 2002: 12f121:1119.1128. 8HeCT,HsiehAT,PeiD,eta1.Comparisonofsingledailydose ofmethimazoleandpropy1thiouraci1inthetreatmentofGraves hyperthyroidism.(/,//c///lfJ,2004;6O(6):676.681. 9LeslieWD,WardL,SalamonEA.etalARandomizedComparison ofRadioiodineDosesinGraves'Hyperthyroidism.f|1J I.il1"l…1m一\i1.in…. 200388(3,978.983 10MfillerPE,BeinB,RobensE,eta1.Thyroidsurgeryaccordingto Enderlen—HotzorDunhill:acomparisonoftwosurgicalmethods f0rthetreatmentofGraves'hyperthyroidism./…f一…",l_』- 2001:86(2):112.116. 11PalestiniN,GrivonM,CarbonaroG.eta1. 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MethodWesearchedTheCochraneLibrary(Issue3,2006),SuMSEARCH(Jan.1980toMar.2006),PubMed(1980to Mar.2006),CNKI(Jan.1980toMar.2006)andVIP(Jan.1980toMar.2006)toidentifythebestevidenceforantithyroiddrugs,iodine radioisotopesandthyroidectomyforpatientswithGraves'hyperthyroidismandevaluatethequalityofavailableevidence. ResultsWeidentified1clinicalguideline,1Cochranesystematicreview.1meta.analysisandl5randomizedcontrolledtrials Therewasnosignificantdifferencebetweenthetitrationregimenandtheblock— replaceregimenintherelapseofhyperthyroidism, whiletheblock— replaceregimenwasassociatedwithmoreadverseeffects.Prescribingreplacementthyroxine,eitherwithorafter theanti— thyroiddrugtreatment,hadnosignificanteffectonrelapse.Methimazolewasmoreeffectivethanpropyllhiouracilinthe inductionofeuthyroidism.Therewasnosignificantdifferenceinthequalityoflifebetweenthedrugs.Iandthethyroidectomy therapy,andtherelapsewaslowerwiththyroidectomytherapybutthecostwashigher.Giventhecurrentevidencetogetherwithour clinicalexperienceandconsideringthepatientandherfamily'svaluesandpreferences,methimazole(10mgtid)wasadministeredto herandthengraduallyreduced.Noobviousadverseeffectsoccurredwithin4months'follow —up. ConclusionDrugs,radioactiveiodineandthyroidectomyarealleffectiveinthetreatmentofGraves'hyperthyroidism.Methimazole isaneffectiveandwelltolerateddrugforthetreatmentofGraves'hyperthyroidismandfurtherresearchintosideeffectareneeded. Prescribingreplacementthyroxinehasnosignificanteffectonrelapse. keywordsGraves'disease;Evidence—basedtreatment Correspondenceauthonemail."ouyanglli@yahoo.com.cn 384ChinJEvid—basedMed,2006,Vo1.6(5) WWW.cjebm.org.Gn