肿瘤相关化疗肝损伤(终稿)

肿瘤相关化疗肝损伤(终稿) 肿瘤化疗相关肝损伤 恶性肿瘤的主要治疗 手术 恶性肿瘤 其它 放疗 化疗 分子靶 向 治疗 肝功能不全 出现在肿瘤治疗的每个环节 肝功能不全 手术 放疗 药物 其它 肿瘤化疗常见的不良反应 肝肾损伤 胃肠道反应 骨髓抑制 心肺毒性 听力衰退 皮疹 脱发 其他 色素沉着 黏膜炎 指甲变形 化疗的 不良反应 出血性膀 胱炎 神经毒性 肿瘤治疗肝损伤 影响肿瘤治疗及预后 主要内容 1 药物性肝损伤概况 化疗药物肝损伤的相关因素 2 3 化疗 药物的肝损伤 药物性肝损伤 药物性肝损害——药物或 / 及其代谢产物引起的肝损害 药物或/ 药物性肝损害 药物或 drug-ininjury， DILI) (drug-in-duced liver injury， DILI) 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示， 药物性肝损伤占急性肝损伤的50 50% 药物性肝损伤占急性肝损伤的 50% ， 是导致肝衰竭死亡的 主要原因 药物性肝损伤 药物引起肝损伤的可能机制 —药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性 —机体对药物的过敏反应(免疫特异质肝损害)或代 机体对药物的过敏反应(免疫特异质肝损害) 机体对药物的过敏反应 谢异常(代谢特异质肝损害) 谢异常(代谢特异质肝损害) 药物性肝损伤的病理 —肝细胞变性、坏死 肝细胞变性、 肝细胞变性 —肝内胆汁淤积 肝内胆汁淤积 —纤维化 纤维化 —肝血管病变 肝血管病变 肝脂肪变性 肝窦阻塞综合征 1687起药物性肝病的药品分类 起药物性肝病的药品分类 抗生素 解热镇痛剂 消 化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂 371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%) 神经科 用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免 疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它 30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%) 主要内容 1 药物性肝损伤概况 2 化疗药物肝损伤的相关因素 3 化 疗药物的肝损伤 化疗药物肝损伤的相关因素 药物相互作用 基础肝病 年龄 性别 基因多态性 影 响 药 物 代 谢 肝 脏 代 谢 功 能 药 物 毒 性 增 加 药物代谢相关因素之---药物代谢相关因素之 药物相互作用 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 ? 联合化疗 ? 支持治疗用药多:止吐、抗感染、退热 支持治疗用药多:止吐、抗感染、 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加 ? CYP450 3A4与多种化疗代谢相关 与多种化疗代谢相关 ? 多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂 多数抗真菌药、抗病毒药物为 抑制剂 ? 二者合用导致化疗药物毒性增加 化疗药物代谢涉及的P450亚型 化疗药物代谢涉及的P450亚型 P450 ? 顺铂 顺铂2E1 ， 3A4 ? 环鳞酰胺 环鳞酰胺2B6， 2C9 ，3A4 ， ? 阿糖胞甘 阿糖胞甘3A4 ? 依立替康 依立替康3A4，3A5 ， ? 紫杉醇 紫杉醇2C8，3A4，3A5 ， ， ? 拓扑替康 拓扑替康3A4 ? 多西紫杉醇 多西紫杉醇1B1，3A4，3A5 ， ， ? 阿霉素 阿霉素2D6，3A4 ， ? 足叶乙甙 足叶乙甙1A2，2E1，3A4， ， ， ， 3A5 ? 异环磷酰胺2A6，2B1，2B6， 异环磷酰胺 ， ， ， 2C9，2C18，2C19，3A4，3A5 ， ， ， ， ? 替尼泊苷3A4 替尼泊苷 ? 长春碱 长春碱3A4 ? 长春新碱 长春新碱3A4 ? 长春瑞宾 长春瑞宾3A4 药物代谢相关因素之----基础肝病 药物代谢相关因素之 基础肝病(1) 基础肝病 原发性肝病对化疗药物的影响 ? 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 药物吸收、分布、代谢、 ? 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 ? 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 ? 致肝病因子影响药酶活性， 致肝病因子影响药酶活性， 酒精、自身免疫、 酒精、自身免疫、病毒 药物代谢相关因素之----基础肝病(2) 药物代谢相关因素之----基础肝病(2) ----基础肝病 病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 ? 肿瘤合并乙肝占10%以上 以上 肿瘤合并乙肝占 ? 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65% ? 乙肝病毒再激活定义 : 抗肿瘤治疗中 或紧随其后 ， 乙肝病毒再激活定义: 抗肿瘤治疗中(或紧随其后 或紧随其后)， HBV DNA升高 倍以上或绝对值达到109拷贝/ml 升高10倍以上或绝对值达到 拷贝 升高 倍以上或绝对值达到 ? 活动性 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性 感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性 肝炎、肝衰竭， 以上患者死于肝衰竭 肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭 HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响 HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响 感染对 的临床意义 药物 ? 顺铂 ? 阿霉素 ? 紫杉醇 ? 多西紫杉醇 ? 长春新碱 ? 长春瑞滨 ? 伊立替康 ? 足叶乙甙 ? 阿糖胞苷 ? 克拉红霉素 ? 异环磷酰胺 ? 环磷酰胺 ?小分子络氨酸 小分子络氨酸 激酶抑制剂 ……. 肝脏 细胞色素 P450P450-3A4 药物代谢缓慢 药物浓度超出 安全范围 毒性 增加 抑制 感染HBV 感染HBV 药物代谢相关因素之----年龄 药物代谢相关因素之----年龄 ---小儿血液病肝损害发生率高于成人 急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 急性小儿白血病肝损害发生率达到 5-氟尿嘧啶 氟尿嘧啶 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素 毒性的独立危险因素 年龄是 柔红霉素 动物实验: 动物实验:随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加 药物代谢相关因素之----性别 药物代谢相关因素之----性别 ---蒽环类药物 ? 主要在肝脏代谢 ? 对阿霉素和阿霉素的清除率 女性 男性 女性<男性 ? 应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性 倍于男性 女性2倍于男性 表阿霉素 ? 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降 5氟尿嘧啶 氟尿嘧啶 ? 女性用药毒性增加 药物代谢相关因素之----基因多态性 药物代谢相关因素之----基因多态性 ---药物代 谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加 尽管发生率相对低， 尽管发生率 相对低，但是往往导致致命性肝损害 美国，每年有 人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受 美国，每年有120人死于因特异