遗传性肿瘤

遗传性肿瘤 11 Chapter 11 Tumor Genetics 指生长失去正常调控而无限自主增生的 细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤 形成的直接原因。 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的 体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。 (Tumor) 1、癌家族 (cancer family) 2、家族性癌 (familial carcinoma) 1 1 cancer family 在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病 年龄较低的现象。 特 点: ? 腺癌; ? 多为多发性、原发性恶性肿瘤; ? 发病年龄较早; ? 按AD方式进行。 (familail carcinoma) 指一个家族中多个成员患同种肿瘤。 特 点: ? 一般为较常见肿瘤; ? 患者一级亲属发病率高于一般人群 3,4倍; ? 同卵双生发病一致率高; ? 遗传方式不明了。 一、遗传性肿瘤(hereditary tumors) 一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起， 常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性 肿瘤。 1、视网膜母细胞瘤 2、肾母细胞瘤 罕见(1/20000)，AD 1 (retinoblastoma, RB) 视网膜母细胞瘤家系 遗传型家系 散发型病例 ? ? ? 1 2 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 ? ? ? 1 2 1 2 3 4 1 2 3 视网膜母细胞瘤 基因定位:13q14.1-q14.2 RB基因突变:RBRB ? RBrb ? rbrb 双侧发病 AD 1.5岁前 遗传型 单侧发病 非AD 2岁后 非遗传型 发病部位 方 式 发病年龄 类 型 --P 144 two mutation theory) malignant transformation 2 WT 致病基因:11p13 Wilms瘤基因(WT):患者肿瘤有WT 基因的纯合缺失，符合二次突变论。 (hereditary tumor syndrome) 有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤， 可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿 瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。 不同于遗传性肿瘤之处:肿瘤只是综合症的 一部分。 FPC AD，具有家族性、遗传性、多发性和早 发倾向; APC基因定位:5q21-q22， FPC患者的致病基因实 质上是有缺陷的APC基因。 一、环境因素致癌的个体差异 强调:肿瘤发生与个体的易感性～～ 二、免疫缺陷与肿瘤 一些以体细胞染色体断裂为主要特征的综合 征，多具有AD、AR或XR遗传方式，统称为 染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的 易患肿瘤的倾向 。 Bloom综合征 1 Fanconi贫血 2 共济失调性毛细血管扩张症 3 着色性干皮病 4 (ataxia telangiectasia,AT) AR，临床特征:小脑共济失调，眼毛细 血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性 高，常死于感染性疾病。 致病基因(AT):11q22 临床特征 身材矮小，发育迟缓 免疫功能缺陷 日光敏感性面部红斑 轻度颜面畸形 岁前多发肿瘤和白血病 二、Bloom综合征(Bloom’s syndrome,BS) 基因定位:15q26.1 Bloom 细胞遗传学改变:染色体易断裂和结构畸 形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核 结构。 Bloom 细胞遗传学改变:姐妹染色单体交换率(SCE)增高 细胞遗传学改变:四射体存在 Fanconi (fanconi’s anemia,FA) 儿童期的骨髓疾病，AR。 特 点: --进行性全血细胞减少; --生长发育迟缓; --贫血、易疲乏、易出血和感染等; --肿瘤发病率高。 染色体自发断裂率增高; 易患白血病。 FAA基因定位:16q24.3 FAC基因定位:9p13 Fanconi (xeroderma pigmentosum，XP) 皮肤对紫外线敏感; 异常皮肤色素沉着; 早发性皮肤癌。 遗传性核酸内 切酶缺乏，切除 修复缺陷。 染色体异常: 细胞癌变的原因 也是细胞癌变的结果 特 点: (1)实体瘤:二倍体到四倍体之间。 (2)癌性积水:数目波动幅度较大。 注意:数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。 特异性标记染色体(marker chromosome): 在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有 特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具 有代表性。 (1)慢粒白血病(CML)的Ph染色体 (2)Burkitt 淋巴瘤的14q ， 染色体 marker chromosome 1 Ph (9;22)(22pter?22q11::9q34?9qter) 1 Ph 意 义: ?诊断依据 ?鉴别诊断依据 ?早期诊断依据 ?预后判断依据 1 Ph Ph染色体: 9q34上原癌基因abl+ 22q11上bcr基因 融合基因 酪氨酸激酶活性 2 14q ， t(8;14)(q24;q32) 见于75, 的Burkitt淋 巴瘤。 2 14q ， 染色体脆性部位:染色 体上某一点由于其分子 结构上的特点，在一定 条件下(如叶酸缺乏 时)，易于发生变化而 成裂隙或断裂。 恶性淋巴瘤细胞:易位t(12;14)(q13; q32)，染色体脆性部位12q13的表达高达 13%。 急粒白血病:倒位inv(16)(p13q22)，染色 体脆性部位16q22也有35~36%的表达率。 常见型脆性部位表达率增高反映染色体 稳定性降低。 5 癌基因 1 肿瘤抑制基因 2 肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因 3 oncogene 癌基因:能够使细胞癌变的基因。 病毒癌基因(v-onc) 细胞癌基因(c-onc )或原癌基因 (proto-oncogene) (1)病毒癌基因:具有引发肿瘤作用的逆转录 病毒基因组中的插入序列。 LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR 调节和启 动转录 产生病毒 核心蛋白 产生逆转录 酶和整合酶 产生病毒外 膜蛋白 产生酪氨 酸激酶 长末端重 复序列 正常病毒基因 癌基因 鸡肉瘤病毒(RSV)基因组结构图 (2)细胞癌基因:又称原癌基因，是脊椎 动物和人类的正常细胞中所具有的与病 毒癌基因同源DNA序列。 注意:癌基因是正常细胞中的一些基因，是细 胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细 胞无限增殖并出现恶性转化。 细胞癌基因的特点 (1)广泛存在于生物界。 (2)进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产 物蛋白质来体现; (3)存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长 和分化起重要作用 ，是细胞发育、组织再生、创伤愈合 等所必需的 。 (4)在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细 胞转化基因。 蛋白激酶(protein kinase) 信号转导蛋白(single transduction protein) 生长因子(growth factor) 核内转录因子(transcription factor) 细胞癌基因 DNA 细胞分裂正常控制 正常增殖 正常生长 遗传物质变化 点突变 易 位 扩 增 细胞分裂失控 过度增殖 肿瘤 1、点突变 膀胱癌细胞株癌基因ras: no.12 GGC—GTC 甘氨酸--缬氨酸 2、病毒诱导与启动子插入 如:逆转录病毒感染细胞，基因组两端长 末段重复序列(LTR)插入到c-onc适当位 置，其启动子可使c-onc激活。 3、基因扩增 癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数 不断扩增而增多，导致其产物增加。 均质染色区(HSR) 双微体(DMs) 4、染色体易位 染色体断裂重排引起致癌基因的重排或 融合，产生异常蛋白而使细胞转化。 转录激活 融合基因 (tumor suppressor gene) 又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在 的能够抑制肿瘤发生的一类基因。 如:视网膜母细胞瘤Rb基因 肿瘤抑制基因及其产物 基因名称 染色体定位 诱发的肿瘤类型 Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、 小细胞肺癌、乳腺癌等 WT1 11p13 儿童肾细胞瘤、肺癌等 P53 17p13.1 多种肿瘤 NF1 17q11.2 神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤 P21 6p21.1 多种肿瘤 APC 5q21 家族性腺瘤息肉 DCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉 p53基因 基因定位:17p13.1，全长20kb。 与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和 癌基因相比，P53基因在50%左右的人类 恶性肿瘤中存在变异，占第一位。 肿瘤转移基因:基因的表达和改变能 够促进肿瘤细胞转移的基因。 整合素 内糖苷酶和?型胶原酶 金属蛋白酶组织抑制因子基因(TIMP) 肿瘤转移抑制基因:能够抑制肿瘤 细胞转移的抑癌基因 。 单克隆起源假说 1 二次突变学说 2 多步骤损伤学说 3 (monoclonal origin hypothesis) 肿瘤起源于单个细胞(单克隆)。 瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。 瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成 占主导地位的细胞群体----干系，即该肿 瘤具有最常见核型的细胞群体，肿瘤的生 长主要是干系增殖的结 (multistep lesion theory) 大多数肿瘤的发生与癌基因的活化和 (或)抑制基因的失活有关，肿瘤细胞 表型的最终形成是这些被激活或失活的 相关基因共同作用的结果。 肿瘤发生的遗传现象; 遗传性肿瘤的特点，常见遗传性肿瘤; 肿瘤的遗传易感性因素; 染色体异常与肿瘤 1. 名词解释 (1)Ph chromosome (2)marker chromosome (3)oncogene (4)tumor suppressor gene 2. 细胞癌基因的激活方式有哪些,