兰索拉唑的合成

兰索拉唑的合成 齐鲁药事?QiluPharmaceuticalAffairs2005Vo1.24,No.12 [13]于淑芬,郭建民.糖尿康方治疗糖尿病?型41例.陕西中医, 1993,14(10):435--436. [14]孙咸茂,黎涛,孙红洲.黄精升压汤治疗原发性低血压56例. ? 药物研究? ? 743? 山东中医学院,1995,19(2):122. [15]薛朝璇.调心汤治疗室性早搏6O例.陕西中医,2001,22(2): 69,70. 兰索拉唑的合成 李桂冬,任业明 蔡霞, (山东省医药工业研究所济南250100;1.山东云门药业有限责任公司青州262500) 摘要:目的改进兰索拉唑的合成方法.方法通过改变文献合成中间体及兰索拉唑粗品过程中所用溶剂,改用乙醇,乙酸 乙酯为溶剂,提高产物的收率及合成的安全性.结果与结论新合成方法使纯品产率稳定在89.5%,优于文献报道的方法. 关键词:兰索拉唑合成' 中图分类号:TO460.31文献标识码:A文章编号:1672—7738(2005)12—0743—02 ChemicalsynthesisofLansoprazole CaiXia,LiGui.dong,RenYe.Ming (ShandongInstituteofPharmaceuticalIndustry,ji'nfln,250100;1.ShandongYunMen PharmaceuticalLimitedCompany,Qingzhou,262500) Abstract:ObjectiveToimprovesyntheticmethodofLansoprazole.MethodsUsingethanola ndaceticethertOreplacementthe solventusedinliteraturewaytOimprovetheyieldandthereliabilityofsyntheticmethod.Resu ltsandconclusionThearticalopti. mizestheconditionofsynthesisandtheoverallyieldisabout89.5%. Keywords:Lansoprazole;synthesis 兰索拉唑是一种新型胃(H+K)一ATP酶抑制剂(质 子泵抑制剂PPI),在酸性条件下,转变为活性体结构,此种 活性物与质子泵(H+K)一ATP酶的SH基结合,抑制该 酶的活性,故能抑制胃酸的分泌,同时对幽门螺旋杆菌也有 抑制作用.该药口服及注射后吸收迅速.吸收范围与剂量成 正比,耐受性及安全性好.为了开发研究此产品,对其合成 工艺进行了研究,同时对文献工艺进行了改进,提高了收率, 降低了成本,使其更适合工业化的要求. 1合成路线 HCI(I) 问氯过氟荤甲艘 H (2) . 2操作步骤 2.I[[[3一甲基一4一(2,2,2一三氟乙氧基)一2一吡啶基] 甲基]硫基]一H一苯并咪唑[中问体(2)]的制备将市售的 2一氯甲基一3一甲基一4一(2,2,2一三氟乙氧基)吡啶盐酸 盐(中间体I)(I10g,0.4mo1),2一巯基苯并咪唑(90g, 0.6mo1)和氢氧化钠(60g,1.5mo1)溶于乙醇(800m1)中,升温 回流反应2h,冷却到室温,过滤,滤液蒸掉乙醇总量的2/3, 析出固体,冷却到O?,过滤,用水,甲醇洗涤,45?真空干燥 到恒重.产量:120.5g.收率:88.5%,熔点:150,152?. 2.2兰索拉唑粗品的制备中间体(2)(106g,0.3mo1)溶于 乙酸乙酯(2000m1)中,冷却到5?以下,滴加间氯过氧苯甲 酸(69.2g,0.4mo1)和乙酸乙酯(800m1)的混合溶液,滴毕, 升温到2O?反应30min,饱和碳酸钠(1000m1)洗涤,水 (1500ml×2)洗涤,无水硫酸钠(30g)干燥.蒸乙酸乙酯总 量的2/3,残留物O,4?结晶12h,过滤,用乙酸乙酯(500m1) 洗涤,45?真空干燥到恒重,得粗品,产量:88.7g,收率: 8O.1%.熔点168.5,170.5?(分解). 2.3兰索拉唑的精制兰索拉唑粗品(88g)和乙醇(836m1)混 合(比例为lg/9.5m1)加热回流溶解,加活性炭(兰索拉唑粗品 投料量的3%)脱色15rain,热滤,滤液O,4?结晶12h,过滤, 乙醇(100rnl×2)洗涤,45?真空干燥到恒重,得兰索拉唑精 品,产量:78.8g,收率:89.5%,熔点169.1,170.O?(分解). ? 744? 3讨论 3.1第一步反应中文献用到甲醇,在生产中用大量甲醇,造 成操作工人的眼睛刺激损伤,改为乙醇做溶剂,降低了毒性, 收率比文献提高了5%. 3.2第二步反应中文献用到氯仿做溶剂,药典中氯仿为二类 齐鲁药事QiluPharmaceuticalAffairs2005Vo1.24,No.12 溶剂,限制使用,改为乙酸乙酯做溶剂,提高了药物的安全 性,减少了对环境的污染. 参考文献 [1]段凤辉,赫立新.兰索拉唑的合成.黑龙江医药,2000.13(5): 273,274. 硝酸咪康唑乳膏的制备新方法 王淑华,林永强 (山东省生物药物研究院济南250108;1.山东大学药学院济南250012) 摘要:目的介绍一种制备硝酸咪康唑乳膏的新方法. 唑乳膏.结果所制乳膏均匀,细腻,涂展舒适,稳定性好. 关键词:硝酸咪康唑乳膏TEFO8E63自乳化 方法以TEFOSE63为自乳化剂,使用自乳化技术制备硝酸咪康 结论该法制备硝酸咪康唑乳膏操作简单,产品质量好. 中国分类号:TQ460.6文献标识码:A文章编号:1672—7738(2005)12—0744—02 AnewmethodtoprepareMiconazoleNitrateCream WangShu—hua,LinYong—qiang (ShandongInstituteofBiopharmaceuticals,Ji'nan,250108;1.(~llegeofPharmacy,Shandon gUniversity,Ji'nan,250012) Abstract:ObjectiveTointroduceanewmethodtopreparemiconazolenitratecream.Method sUseself—emulsifyingagent TEFOSE63topreparemiconazolenitratecream.Resultsrhecreamisuniform,delicate,easyt ospreadandhasgoodstability.Con? clusionThismethodtopreparemieonazolenitratecreamiseasy.Thequalityofproductionisg ood. Keywords:Miconazolenitratecream;TEFOSE63;self—emulsifying 硝酸眯康唑属于一种广谱,高效,毒副作用小的眯唑类 抗真菌药,在临床上获得了广泛的应用,其最主要的剂型是 乳膏剂….本文旨在介绍一种制备硝酸眯康唑乳膏的新方 法,该方法特点为以TEFOSE63为自乳化剂,使用自乳化技 术制备硝酸咪康唑乳膏.与传统的乳化工艺比较,该方法工 艺简单,不需要匀质机,只需简单的搅拌即可,基质稳定性 好,适合于各种酸性,碱性药物,所得产品均匀,细腻,涂展舒 适,稳定性好. 1仪器与材料 1.1仪器Waters2695高效液相色谱仪(美国Waters公 司);MPl20酸度计(美特勒一托利多仪器上海有限公司); TGL一16G台式高速离心机(上海安亭科学仪器厂);PL203 电子分析天平(美特勒一托利多仪器上海有限公司). 1.2材料硝酸眯康唑(金坛市城东化工原料厂).1'EFOSE63 (法国佳法塞公司).液体石蜡(吉林省吉化江城油脂化工有限 责任公司),三氯叔丁醇(上海元吉化工有限公司),甘油(博 兴华润油脂化学有限公司),其它试剂均为分析纯. 2处方与制备 2.1处方硝酸眯康唑2g,I'EFOSE63l5g,液体石蜡6g,甘 油5g,三氯叔丁醇0.5g.水加至100g. 2.2制备工艺取处方量三氯叔丁醇,甘油及蒸馏水,加热 溶解,冷却至55?;取处方量自乳化剂TEFOSE63,液体石 蜡,加热至70?,保温30,45min后冷却至55?; 将前两者充分混和,搅拌15,25min,得乳化基质;取处 方量硝酸眯康唑,过100目筛,加入到乳化基质中,充分搅 匀,缓慢冷却至室温(30,45min),即得. 3质量控制 3.1外观本品为乳白色乳膏,均匀,细腻,涂展性好. 3.2pH值取硝酸眯康唑乳膏1g,加水至5g,搅拌均匀,测 其pH值为3,4. 3.3稳定性试验 3.3.1离心试验:取硝酸眯康唑乳膏适量,置离心机中离心 20min(5o00r?min-1),置400倍显微镜下观察,无油水分离 现象. 3.3.2耐寒耐热及贮存留样试验:取硝酸眯康唑乳膏装于铝 衍中,分别置高温6O?及低温l,4V条件下放置10天.置 40?,RH75%及25?,RH60%的条件下放置6个月,性状, pH值及含垃均无明变化(含测定采用《中国药典}2005 年版二部硝酸咪康唑乳膏项下方法I1). 4讨论