病毒性疾病诊断与治疗

病毒性疾病诊断与治疗 病毒性疾病诊断与治疗 ? 548?临床儿科杂志第24卷第7期2006年7月JClinPediatrVo1.24No.7July2006 病毒性疾病诊断与治疗 吉林大学第一医院儿科(吉林长春130021)鲁继荣乔红梅 ? 专家笔谈? 【关键词】病毒性疾病;诊断;治疗 【中图分类号】R725【文献标识码】C【文章编号】1000—3606(2006)07—548—05 DiagnosisandtreatmentofviraldiseasesLUJi—rong,Q1A0Hong—mei.DepartmentofPediatrics,theFirstHos— pitalofJilinUniversity,JilinChangchun130021,China Keywords:viraldiseases;diagnosis;treatment 病毒性疾病是儿童常见病,严重威胁小儿的健 康和生命.随着人们对病毒研究的不断深入,有些 病毒性疾病已被消灭如天花;有些对小儿危害较 大,病死率高的病毒性疾病发病率明显降低如麻 疹,乙脑等;但亦有其他新的严重的病毒性疾病不 断出现,如近年来发病率不断上升的艾滋病,曾引 起全球恐慌的SARS以及目前正在出现的禽流感, 这提示我们病毒性疾病的诊治研究任重而道远. 随着病毒学研究的不断深入,病毒性疾病诊断 技术有了很大的发展,人们可以通过多种先进的技 术诊断病毒感染,从传统的病毒分离(包括鸡胚培 养,细胞培养等)到先进的免疫学技术和分子生物 学技术等,同时亦不断有新的有效的抗病毒药物被 开发,下面重点介绍常见的病毒性疾病的诊断及治 疗药物的进展. 1病毒性疾病的诊断 1.1病毒病原学检测 1.1.1病毒分离与鉴定是传统的病毒学诊断方 法,能直接检测出感染病毒的存在,为诊断病毒感 染的金,缺点是此方法需时长,且耗费人力,有 时在标本中病毒含量低时不易检测出来,且不适合 所有的病毒种类,但在病因不明和新的病毒发现 中,它仍是一种不可取代的经典方法.?动物接种: 是最早应用于病毒学研究的实验技术,多种病毒可 通过此种方法分离鉴定.?鸡胚接种:自1902年 Centanni首次应用鸡胚培养鸡瘟病毒至今,此技术 应用于临床学研究已有百余年历史.虽然细胞培养 技术已逐渐取代了鸡胚培养,但其仍在某些病毒 (如痘类病毒,疱疹病毒及粘液病毒等)的研究中占 有一席之地.其优点是具有广泛易感性,结果易于 判断,成本价格低廉,操作简单等【1;缺点是无明显 的特异性指标,亦存在自身潜伏感染的可能.?组 织培养技术:随着病毒学研究的不断深入,组织培 养技术已逐渐取代动物接种和鸡胚培养而成为病 毒分离的主要手段.目前已有数百种病毒可通过世 界卫生组织推荐的组织培养技术分离出来.比较传 统的试管法,微量细胞培养法具有更多的优点,它 可将几种细胞系集中于一块微量板上同时培养,分 离病毒,提高分离的阳性率,并可同时分离几种病 毒,可大量节省材料,节约时间;另外由于微量培养 板体积小且形状规则,可节省空间并易于显微镜下 观察,已有人应用微量细胞培养法检测病毒性肺炎 以及病毒性脑炎,脑膜炎患儿的病原学【21. 病毒分离技术应用于临床的优点在于:特异性 强,不易出现假阳性;缺点是:耗时费力,尤其细胞 培养对技术要求严格,检测需要时间较长,不能早 期快速诊断,只能做回顾性诊断.此外,尚有一些病 毒(乙肝病毒,丙肝病毒,小DNA病毒)至今无法培 养分离. 1.1.2病毒抗原检测用免疫标记技术直接检测 体液和组织中的病毒抗原是快速,实用的方法,可 分为免疫荧光法和酶免疫测定2种方法,前者是应 用标记荧光抗体与病毒抗原结合形成免疫复合物, 借助于荧光显微镜进行检测.常用的酶免疫技术包 括免疫酶标技术,酶联免疫吸附试验(ELISA),免疫 印迹技术和免疫胶体金标记技术,其中ELISA是目 前应用最广泛的病毒抗原检测技术,有多种方法, 如间接法,双抗体夹心法,捕获法,酶抗酶法及生物 素一亲和素法.此种方法要求标本含有一定量的抗 原和高质量的特异抗体,特异性强,检测快速,目 前广泛应用于巨细胞病毒(CMV),流感病毒(Innu), 临床儿科杂志第24卷第7期2006年7月JClinPediatrVo1.24No.7July2006 副流感病毒(PIV),呼吸道合胞病毒(RSV),腺病毒 (ADV)的检测中. 1.1.3电镜技术电镜技术是检测不能在体外培 养的病毒的主要手段,如轮状病毒,星状病毒,甲肝 病毒(HAV)等都是经电镜最先发现的.它可以发现 新的病毒,可以直接检测到病毒颗粒.在标本中含 有高浓度的完整病毒时,应用电镜可直接检测到, 可观察病毒的形态,检测标本包括脑脊液,尿,粪 便,组织,鼻咽分泌物,咽拭子等.缺点是检测阳性 率不高,价格昂贵. 1.2血清学检测血清学是诊断病毒感染和鉴定 病毒的重要手段,尤其随着免疫学的发展,免疫荧 光技术,酶联免疫技术,放射免疫技术及蛋白质印 迹方法的进步,血清学检测已广泛应用于病毒性疾 病的诊断. 病毒本身是一种抗原,能引起免疫应答,刺激 机体产生抗体.病毒感染后最先出现的是IgM抗 体,一般在感染1周内出现,10—20d达高峰,2— 3个月后消失,故可以用于早期诊断.IgG在感染1 周后出现,4—12周达高峰,持续几个月或几年,有 的可终身存在.因此留取单份血清检测到IgG抗体 只能说明过去有过病毒感染,而不能确定是新近感 染.只有留取急性期和恢复期双份血清,抗体升高 ?4倍才具有诊断意义. 1.2.1特异性IgG抗体机体病毒感染后可产生特 异性IgG抗体,IgG亦可通过胎盘由母体获得,因此 6个月以内的婴儿某些病毒IgG检测阳性时,应鉴 别是从母体获得的IgG还是自身感染后产生的IgG, 可应用免疫学技术进行检测,包括免疫荧光,免疫 组织化学,酶联免疫吸附试验以及放射免疫,补体 结合试验,中和试验等,适用于各种病毒抗体的检 测.一般情况下,IgG在体内存在数月至数年,但某 些病毒感染如CMV感染,感染的病毒终身存在于 体内,特异性IgG亦可持续阳性,而HAV感染即使 病毒已从体内清除,IgG可持续阳性,此外还有一些 病毒如丙肝病毒(HCV)IgG阳性可见于HCV活 动期,亦可见于HCV清除后,应进一步检测RNA 才能了解是否为近期感染. 1.2.2特异性IgM病毒抗体感染早期即可产生 IgM,因此临床上可通过检测血清IgM抗体来证实 病毒感染.若特异性IgM升高(达一定滴度)即可确 定为现症感染,因此可作为早期诊断的依据,这是 临床上常用的病毒感染的诊断方法.IgM不能通过 胎盘,因此不存在由母体获得被动抗体的可能,但 ? 549? 小婴儿可由于免疫力低下而出现假阴性.病毒特异 性IgM抗体的检测具有简便,快速,特异性强,敏感 性较高的优点,已广泛应用于临床. 1.3分子生物学技术不同的病毒核苷酸排列亦 不相同,因此可利用核酸链问碱基互补的原理进行 基因诊断包括分子杂交和PCR技术,主要的优点 是:?特异性强,核酸碱基互补配对具有很强的专 一 性,能准确地检测出标本中有无互补序列;?敏 感性高,能做微量检测.如PCR法可检测出fg (10)水平的核酸,杂交法则能检测出pg(10)水 平的核酸.缺点是由于微量的病毒即能检测出,因 此实验条件要求非常严格,以避免假阳性,同时需 要精密先进的仪器设备,不适合基层医院应用. 1.4神经氨酸酶检测法神经氨酸酶检测法为近 期FDA认证的内源性病毒编码酶检测法,可用于检 测标本中甲型和乙型流感病毒,但不能特异性的将 两型分开.由于丙型流感病毒不含有神经氨酸酶, 故不能用于丙型流感病毒的检测.有学者分别将神 经氨酸酶检测法与病毒分离,酶免疫技术,免疫荧 光技术进行了对比,证实该法具有高度的敏感性和 良好的符合率,适用于鼻洗液和咽拭子标本,可 应用于临床. 2病毒性疾病的治疗 随着科技的进步,不断有新的,有效的,安全性 好的抗病毒药物应用于临床. 2.1化学药物 2.1.1核苷类药物?三氮唑核苷(病毒唑):属于 广谱抗病毒药,可抑制多种DNA和RNA病毒的复 制,作用机制不清.它对甲,乙型流感病毒,PIV, ADV,RSV,疱疹病毒,麻疹病毒,水痘病毒,腮腺炎 病毒等均有疗效.近年来用于流行性出血热早期及 艾滋病的治疗.2003年SARS流行时将病毒唑与甲 基泼尼松龙联合应用,有一定疗效16-81.一般用量为 10—15mg/(kg?d),重症30—40mg/(kg'd),分2 次注射,亦可以雾化吸入给药.口服用药不良反应 少,偶有消化道反应,头晕,皮疹,大剂量静脉给药 可引起白细胞减少,贫血,免疫抑制及肝功能异常. ?阿糖腺苷:抗DNA病毒药,对单纯疱疹病毒 (HSV),水痘带状疱疹病毒,HCV等多种DNA病毒 有显着抑制作用,亦可用于艾滋病并发带状疱疹, 水痘,慢性乙肝的治疗,外用可治疗疱疹性角膜炎. 副作用包括神经系统不良反应,可出现共济失调, 肌痛等,亦可引起恶心,呕吐,腹痛及骨髓抑制,停 ? 550?临床儿科杂志第24卷第7期2006年7月JClinPediatrVo1.24No.7July2006 药后可恢复.?其他:阿糖胞苷:主要用于CMV感 染,其0.1%滴眼剂治疗角膜炎;叠氮胸苷:抗人类免 疫缺陷病毒(HIV)药物,对早期艾滋病毒感染和 AIDS相关综合征有效;2',3'一双脱氧胞苷,2',3'一 双脱氧腺苷,2',3'一双脱氧肌苷均为抗艾滋病药 物,儿科少用. 2.1.2开环核苷类药物?阿昔洛韦(无环鸟苷, ACV):属于抗DNA病毒药物,是一种重要的广谱抗 病毒药物,主要用于治疗HSV脑膜炎,皮肤HSV感 染,疱疹性角膜炎,生殖器疱疹,由于其对水痘一带 状疱疹病毒,EB病毒,巨细胞病毒及乙肝病毒有一定 作用,亦可用于其治疗.剂量为20,30mg/(kg?d),分 3次静滴,可连续应用1-2周.副作用有腹泻,头痛, 恶心,呕吐等,亦可出现皮疹,荨麻疹和发热等过敏 症状,还可致肝酶和肌酐升高,白细胞减少,贫血, 中性粒细胞减少症时应慎用.?更昔洛韦(丙氧鸟 苷,GCV):为抗DNA病毒药物,可在病毒胸苷激酶 和细胞激酶作用下转化为活化的三磷酸型,活化型 GCV在感染细胞的浓度比非感染细胞高100倍,并 能在细胞中持续存在数天,它是儿童严重CMV感 染的一线用药,且不易产生耐药性.口服吸收差,主 要用于静脉注射,剂量:感染期治疗10mg/(kg?d), 静脉点滴,可连用14d.副作用:骨髓抑制可引起粒 细胞,血小板下降,停药后可恢复;其他副作用包括 消化道反应,皮疹,发热,心律失常等.?万乃洛韦 (代昔洛韦,VCV):抗DNA病毒药,是ACV的1一缬 氨酸酯,该药新近获准用于带状疱疹和复发性生殖 道HSV感染.口服易于吸收,吸收后分布广泛,以消 化道,肾,肝,淋巴结,皮肤中浓度为高.儿童的药代 动力学和安全性研究尚未完成,预计儿童能很好耐 受.副作用包括头痛,恶心,呕吐,腹泻等.?泛昔洛 韦(法昔洛韦,FCV):属于抗DNA病毒药,是嘌呤核 苷类似物,最近获准应用于带状疱疹和复发性生殖 道HSV感染,成人治疗疱疹剂量为每次0.5g,3次/ d,连用7d;复发性生殖道疱疹每次0.125g,2次/ d,连用5d.副作用为头痛和恶心,儿童用药尚未进 行评估.?西多福韦:属于广谱抗病毒药,可抑制多 种DNA病毒,临床上用于治疗HSVI型和?型,水 痘带状疱疹病毒,CMV,EB病毒,人乳头瘤病毒感 染.优点是半衰期长,减少服用药次数.副作用明 显,常见的是粒细胞减少和不可逆性剂量依赖性肾 毒性.有关儿童应用的药代动力学和安全性尚未进 行研究,儿童病例应用要极其慎重.?阿德福韦:为 广谱抗病毒药,属于嘌呤核苷类似物,用于治疗慢 性乙型肝炎,艾滋病,疱疹病毒感染,ADV感染等, 对拉米夫定,泛昔洛韦耐药者有效.副作用主要为 肾毒性和干扰毒碱代谢,对儿童的药代动力学和安 全性研究处于一期阶段.?拉米夫定(LAM):是一种 嘧啶核苷类似物,主要通过掺入新合成的病毒DNA 中,使DNA链延长终止,还可竞争性抑制病毒DNA 聚合酶,主要适用于慢性乙型肝炎患者,急性肝炎 一 般不用,口服能迅速吸收.儿童剂量2,12岁为3 mg/(kg?d),12岁以后用成人量:100mg,1次/d.用 药期间应监测肝功能,血常规,治疗1年无效应停 药. 2.1-3金刚烷胺类药物?金刚烷胺:属于抗RNA 病毒药,通过阻止病毒脱壳及核酸释出而抑制病毒 复制,主要用于治疗和预防甲型流感病毒的感染. 口服吸收完全,药物在鼻腔分泌物,唾液,肺中分布 较多,儿童剂量为1,9岁3,4mg/(kg?d),每13 剂量不超过150mg,9岁以上200mg/d,分2次口 服,连用3,5d.副作用包括嗜睡,乏力,焦虑,共济 失调,心力衰竭,体位性低血压,白细胞减少,皮疹 等.?金刚乙胺:属于抗RNA病毒药,针对甲型流 感病毒,副作用小,国内很少应用. 2.1.4磷甲酸钠(PFA)为非核苷类抗病毒药,可 抑制DNA和RNA的合成,它对CMV,水痘一带状疱 疹病毒,乙型,丙型,丁型肝炎病毒,流感病毒,HIV 以及乙型脑炎病毒均有抑制作用.口服吸收差,必 须静脉给药,体内分布广泛,分布于脑脊液,骨,肾, 肺,心脏等,由尿中排出.不良反应为肾毒性,亦可 有贫血,低钙,高磷血症,血栓性静脉炎,发热,头痛 等. 2.1.5双嘧达莫(潘生丁)为抗血小板药物,对 DNA及RNA病毒有抑制作用,用于治疗/],JL病毒 性上呼吸道感染及麻疹并发的咽喉炎等. 2.1.6神经氨酸酶(NA)抑制剂NA是流感病毒表 面的糖蛋白,能促进病毒从细胞中释出和在呼吸道 播散,NA抑制剂使病毒扩散受到抑制,对甲型及乙 型流感病毒均有效,目前获准用于临床的NA抑制 剂包括扎那米韦和奥司他韦(达菲),后者已在我国 被批准使用.有学者研究证实在发病早期(36h内) 应用奥司他韦可以缩短病程平均1.5d,病情严重程 度减轻,发生并发症的机会减少40%,可快速缓解 流感症状01.Kaiser等I的研究发现奥司他韦可减 少流感患者抗生素的使用率,但有的学者研究发现 少数甲型流感患者对奥司他韦可产生耐药性.儿童 推荐剂量2mg/(kg?次),2次/d,连用5d,应在起 临床儿科杂志第24卷第7期2006年7月JClinPediatrVo1.24No.7July2006 病后36,48h内早期使用.该药口服安全,不良反 应轻微,包括恶心和呕吐,症状为一过性,其他不良 反应还有失眠,头痛,头晕,腹泻,鼻塞等f1]l.此外,有 研究证实,扎那米韦可减少禽流感病毒向肺组织的 扩散,完全阻止病毒向脑组织扩散,可以用于治疗 禽流感病毒感染的哺乳动物,降低病死率,奥司他 韦亦可有效的治疗禽流感HN.和H9N:感染的小 鼠f】41. 2.2干扰素干扰素(IFN)是病毒等干扰素诱生剂 作用于机体某些细胞后所产生的一类糖蛋白,具有 广泛的抗病毒活性,根据其抗原特异性和分子结 构,将IFN分为Ot,p,^y,'I)4种类型,其中以Ot和^y 在临床上应用最为广泛.ot-IFN是辅助T细胞I型 的产物,它可抑制DNA或RNA病毒的合成.临床 上常用的干扰素主要有2种:?人白细胞干扰素: 用人血白细胞制成,剂型为10万U,100万U,300 万U等,现已被基因工程干扰素所取代;?基因工 程干扰素:通过基因工程由细菌合成,用于治疗慢 性乙型,丙型,丁型病毒性肝炎,小儿病毒性肺炎, 带状疱疹,尖锐湿疣及艾滋病等,气雾吸入及滴鼻 治疗病毒性上呼吸道感染,流感疗效好,不良反应 包括发热,寒战,乏力,肌痛,关节酸痛,偶有消化道 反应,部分病人可有白细胞和血小板减少,其他不 良反应包括脱发,心动过速,皮疹,高血压,精神异 常及肾功能改变等. 2-3被动免疫治疗 2.3.1抗体被动免疫?输血或新鲜血浆:血液和 新鲜血浆中含有多种抗体,对病毒感染起到辅助治 疗作用.2003年SARS流行期间,亦有人将恢复期 患者血清输注给患者取得一定治疗作用.用量为5 , 10ml/kg,每周2,3次,目前已逐渐被静脉用丙 种球蛋白(IVIG)取代.?免疫球蛋白:用健康成人 血浆制备特异性或非特异性免疫球蛋白,主要含有 IgG和少量其他球蛋白,可用于病毒性疾病的防治, 在儿科可用于治疗病毒性肺炎,脑炎以及艾滋病 等.2003年SARS流行期间,免疫球蛋白被用于 SARS的治疗旧,连用5d,亦可1,2g/kg,单次给 药,也可与其他抗病毒药物联合应用.?高效价特 异性抗体:是经过免疫后的动物或人的血清进一步 纯化而成,特异性抗体含量高,作用机制主要是通 过抑制病毒吸附敏感细胞从而阻止感染.目前已有 人将乙肝高效价特异:陛抗体用于乙肝的防治,抗 CD4*细胞抗体治疗艾滋病,肠道病毒免疫球蛋白防 治婴幼儿肠道感染,亦取得了一定效果. ? 551? 2-3.2细胞被动免疫疗法细胞免疫在病毒的清 除过程中起着主导作用,存在细胞免疫缺陷的患儿 易感染多种病毒.输入淋巴细胞,尤其是特异性淋 巴细胞可防治病毒感染,目前常用的疗法包括:? 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)回输法:用于 慢性乙型肝炎等病毒感染性疾病;?在体外将自身 淋巴细胞激活后回输体内,用于慢病毒感染患儿存 在细胞免疫缺陷体内激活过程障碍不能清除病毒 时.?用于骨髓移植后的CMV感染:在骨髓移植病 人,可将大量增殖的骨髓移植供体的CMV特异性T 细胞输给骨髓移植受体,使患者获得抵抗CMV感 染的能力. 2-3-3其他IL-2是由淋巴细胞产生的糖蛋白,主 要由辅助T细胞分泌,它是一种淋巴因子,是淋巴 细胞对抗原或丝裂原刺激后发生增殖后产生的,它 具有抗病毒的作用,其剂型分为1万U,5万U,10 万U等.临床主要应用于HBV感染,艾滋病,CMV 感染等,我们曾用于辅助治疗病毒性肺炎,剂量为1 万U/次,1次/d,肌内注射;或5万U,1次/d,静 脉点滴,疗程为3-5d,可以改善症状,缩短疗程.此 外,亦有人试用于治疗HSV感染及EB病毒感染. 副作用包括发热,低血压,心律失常,心肌缺血或梗 死,胃肠道症状,贫血,头痛等,其中以泌尿系统症 状为常见. 2-4抗病毒基因治疗随着分子生物学的飞速发 展,基因治疗逐渐从实验研究走向临床应用,在病 毒性疾病中基因治疗已取得较满意疗效.目前发展 的抗病毒基因制剂包括反义核酸及核酶基因治疗, 其他如干扰素转基因治疗,IL-2转基因治疗,2',5' 寡腺苷酸合成酶治疗,病毒抗原转基因治疗及自杀 基因治疗等. 2-4.1反义核酸包括反义DNA及反义RNA,反 义核酸进入细胞内可与病毒基因相结合,形成 DNA/RNA或RNA/RNA杂合体,或形成三股螺旋 结构,从而封闭DNA或RNA的复制及表达,也可 激活内源性核酸酶裂解RNA,降解病毒.目前已开 始应用的有治疗CMV,艾滋病及流感病毒的反义核 苷酸. 2-4.2核酶是一类具有酶催化活性的小分子 RNA,长约30,50个核苷酸,可进行人工设计而合 成.核酶能识别特异性靶RNA序列与之结合,在特 异性位点切割降解靶RNA.将应用于临床的有抗 HBV,HCV,HDV,流感病毒,淋巴细胞性脉络丛脑 膜炎病毒等核酶. ? 552?临床儿科杂志第24卷第7期2006年7月JClinPediatrVo1.24No.7Ju/y2006 2.5抗病毒药物应用中需注意的几个问题?严 格按照适应证用药;?合理选择抗病毒药物;?避 免滥用抗病毒药物;?避免同时应用毒副作用相同 的药物;?应用时注意疗程,避免长期应用:?注意 监测,及时处理毒副作用. 参考文献 1.TreeJA,RichardsonC,FookAR,eta1.Comparisonoflarge— scalemammaliancellculturesystemswitheggcultureforthe productionofinfluenzavirusAvaccinestrains.JMedViml. 200l.65:163-170. 2.乔红梅,成焕吉,鲁继荣,等.微量细胞培养法在病毒性脑炎 脑膜炎患儿病原学检测的应用价值.中国实用儿科杂志, 2003,l8(5):271-273. 3.成焕吉,傅文永,乔红梅,等.微量细胞培养法在病毒性肺炎 病原学检测中的应用.中华儿科杂志,1997,35(8):399—401. 4.NoyolaDE,ParedesAJ,ClarkB,eta1.Evaluationofaneu. raminidasedetectionassayfortherapidinfluenzaAandB virusinchildren.PediatrDevPathol,2Ooo.3:162—167. 5.NoyolaDE,ClarkB,O'DonnellFr,eta1.Comparisonofanew neuraminidasedetectionassaywithanenzymeimmunofluores? 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