长效袢利尿药托拉塞米临床研究停顿[优质文档]

长效袢利尿药托拉塞米临床研究停顿[优质文档] 世界临床药物 2004 Vol.25 No.8 长效袢利尿药托拉塞米临床研究进展 刘惠侠 摘要:托拉塞米是一种新型长效吡啶磺酰脲类袢利尿药，作用于髓袢升支粗段，抑制氯和钠的重吸收而产生利尿排钠作用，本品能有效治疗高血压和水肿，不良反应较轻。 关键词:托拉塞米;利尿药;药动学;临床研究;不良反应 【中图分类号】R983.1【文献标识码】A【文章编号】11672-9188(2004)08-495- 04 托拉塞米(torasemide)是作用于肾小管髓袢的长效利尿药，1993年首次IT在比利时上市，其后相继在意大利、比利时、美国和英国等国家获准上市，2003年12月进入我国。与其它利尿剂如呋塞米(furosemide)相比，本品利尿作用强，生物利用度高，作用持久，不良反应较少，患者耐受性良好[1]。本文就其药效学、药动学、临床应用和药物不良反应等进行综述。 药效学研究 研究表明，本品通过抑制髓袢升支粗段对氯和钠的重吸收而发挥利尿作用。本品对肾小球滤过率、肾血浆流量和酸碱平衡无明显影响。动物试验显示[2]，本品利尿作用比映塞米强10倍。本品或呋塞米与醛固酮受体阻断剂螺内酯联用，二者利尿作用相似。 药动学 据报道[3]，健康志愿者口服和静脉使用本品后，吸收迅速而完全，且疗效相近。药时曲线下面积接近80%，约为呋塞米的2倍。血药浓度达峰时间(Tmax)约为1小时，与剂量(2.5~200mg)呈线性相关。生物利用度及利尿活性不 表观分布容积(Vd)为12~15L/kg。血浆蛋白结合率大于99%，消受食物影响， 除半衰期(t1/2)约为3.5小时。本品80%经肝脏代谢为羧酸衍生物，20%经肾脏排泄。 与健康志愿者相比，水肿患者使用本品的生物利用度提高，肾功能衰竭患者应用本品后肾清除率显著下降，但因其主要通过肝脏代谢，故消除t1/2及总血浆清除率无显著改变;慢性心力衰竭患者使用本品后，肝、肾Cl下降，t1/2和相应增加;肝硬化患者使用本品后Vd、t1/2、CL均增加，但总清除率不变健康老年志愿者除肾清除率下降外，总清除率和t1/2不变，药动学与健康志愿者相似，表明年龄不影响本品的吸收 临床应用 袢利尿药被广泛用于治疗各类水肿，其常见不良反应为低血钾。本品不仅利尿作用强且钾损失少，这与其竞争性抑制醛固酮有关。 本品可用于充血性心力衰竭、肾病或肝病引起的水肿治疗及to水肿的维持治疗。本品口服或静注10mg，一日1次。如病情未控制，剂量可加倍，最高剂量不超过40mg，静脉给药不应超过1周。紧急情况如肺水肿时的初始剂量为20mg，随后根据病情可每隔30分钟重复给药，但日剂量不应超过200mg;对慢性肾功能衰竭患者一般初始剂量为20mg，如需加倍，曰剂量不应超过200mg;局血压患者一般一日1次5mg，如果在4~6周内未达到目标血压，可增加剂量到一日1次10mg。 慢性肾功能衰竭 据报道，19例慢性肾功能衰竭患者口服本品100、200mg或呋塞米250mg，疗程2周。结果显示本品200mg组的尿量和排钠量显著高于呋塞米组，3组的体重均下降，且200mg本品组的作用是呋塞米组的2.5倍[6];一项随机双盲交叉对照研究评价了本品与呋塞米在治疗慢性肾病(CKD)中的疗效，14例?或?期慢性肾病患者在住院时口服等量的袢利尿药后，测定尿电解质。然后门诊治疗3周，用药前后24小时均测定血压等。结果表明，患者住院期间服用呋塞米后尿液中排钠量从平均一日(199?49) mmol增加到(357?96) mmol，而本品组则由(213?79) mmol增加到(398?142) mmol。门诊治疗期间，患者服用呋塞米后24小时血压由(147?17) mmHg/(78?11) mmHg下降至到(138?21) mmHg/(74?12) mmHg (P=0.021)，本品组由(143?18) mmHg/(75?10) mmHg下降到(133?19) mmHg/(71?10) mmHg (P=0.007)。研究显示，呋塞米组和本品组在相同剂量下的利尿作用和24小时血压变化无显著差异[7]。 心力衰竭 多项研究显示，充血性心力衰竭患者对呋塞米吸收不完全，不同患者吸收差异较大，不完全吸收可导致钠蓄积从而引起心脏代谢失常。而本品吸收快速而完全，对耐一般利尿药的心力衰竭患者有利。与相同剂量的呋塞米相比，心力衰竭患者使用本品后，可改善呼吸困难、疲乏等症状，使心脏疾病的发病率和死亡率下降。 为期6个月的随机开放研究，在50例心力衰竭(NYHA分级为?~?级)患者中比较了口服本品和呋塞米的疗效，咲塞米组(25例)一曰20~40mg，本品组 )一日4~8mg。结果，呋塞米组各项参数未发现显著性变化，而本品组不(25例 仅降低了左心室舒张末期参数(P<0.005)，改善了左室多普勒充盈指标(P<0.005))，血浆肾素活性和醛固酮浓度也见增加(P<0.005)，这些改变均与剂量相关，提示本品比呋塞米优越可能与醛固酮受体阻断有关[8]。 在一项有1377例慢性心力衰竭(NYHA分级?~?级)患者参加的开放性研究中，患者随机口服本品一日10mg(778例)、呋塞米40mg(527例)或其它利尿药(72例)治疗12个月，每3个月检测死亡率、病程进展、机能状况和血钟水平。结果显与肤塞米或其它利尿药相比，本品组病死率显著降低(2.2%对4.5%，P<0.05)，机体功能改善(45.8%对37.2%，P=0.00)。研究表明本品治疗慢性心力衰竭是安全有效的[9]。 在瑞士进行的一项研究评估了222例心力衰竭患者长期使用本品和呋塞米的疗效。结果显示，本品组(111例)住院治疗比例为3.6%，呋塞米组(111例)为5.4%。而在德国进行的有1000例患者参与的类似研究中，两组比例分别为1.4%和2%。在瑞士进行的研究中患者住院治疗比例较高，原因在于参与该项研究的患者平均年龄较大(75对69岁)，且心力衰竭症状持续时间较长(4.1对0.7年)。 一项为期9个月的研究，评估了237例曾使用ACE抑制剂治疗的慢性心力衰竭(NYHA分级?~?级)患者使用本品和呋塞米的疗效。结果显示，本品组(122例)和呋塞米组(115例)均能提高临床疗效[12]，与呋塞米相比，本品能显著改善患者的耐受性及症状，用药3、6和12小时，本品组尿急和尿频发生率显著较少[11]。 肝脏疾病 肝腹水是肝硬化最常见的并发症，并可增加病死率，多项研究证实本品能有效治疗肝硬化腹水。 一项包括18例难治性肝硬化腹水患者的研究，随机分成40mg本品组和80mg呋塞米组，测定用药前及用药后24小时的尿液及血液。结果显示，用药后1小时本品的利钠和利尿作用比呋塞米更显著。两组均在服用后30分钟内达到最大血浆浓度。本品的t1/2比呋塞米长2倍(P<0.05)。药时曲线提示，味塞米组24小时清除率接近100%，本品组为80%。本品组尿中活性代谢物的量没有变化，而呋塞米组有所减少。两药用于难治性腹水患者，利钠能力均有所下降[12]。 一项有20例肝硬化腹水患者参加的研究中，患者随机接受20mg本品或50mg呋塞米，分别与200mg坎利酸钾(canrenoate potassium)合用，结果表明本品组的排钠利尿作用和体重下降显著优于呋塞米组，且尿钾、钠/钾比变化不大。与呋塞米组相比，本品组尿铵减少，而血压、脉搏率、血浆电解质、血清白蛋白、肌酐、血尿素氮等无明显变化。呋塞米组换用本品后第4天利尿作用显著增强。本品组在治疗第8天后仍具有利尿作用，未见药物相关不良反应[13]。 另一项有46例肝硬化腹水患者参加的研究中，患者随机分成20mg本品组(22例)或40mg呋塞米组(24例)，分别与200mg螺内酯联用，如果体重一日下降<300g或排钠量<50mmol，则每隔3天，两组剂量各自调整至一日60、120和400mg。结果显示，本品24小时利尿作用和最大利尿作用明显强于呋塞米，排钠作用也较强。此外本品组和呋塞米组在平均利尿作用、体重下降、治疗期腹水消除及并发症方面相似。本品组2例和呋塞米组9例患者需要加大剂量(P<0.05)治疗 高血压 利尿药可使大多数原发性高血压患者的血压下降，减少心血管患者的发病率和死亡率。传统或短效的利尿药治疗高血压需要高剂量，如氢氯噻嗪一日25~50mg，降压的同时增加了肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统的活性，降低了血钾和血镁浓度，并引起血糖代谢和血脂的变化，上述变化限制了这些利尿剂在高血压治疗中的应用。本品单药治疗轻至中度高血压一般有效剂量为一日2.5~5mg，比其它高剂量利尿药安全，不引起或仅轻微引起神经内分泌及代谢的不良变化[15];本品也可用于治疗肾性高血压，对噻嗪类利尿剂无效患者(肌酐值为2.0mg/dl或肌酐清除率低于30ml/min)可改用本品[16]。 高血压患者服用本品，一日1次5~10mg，能降低血压，治疗4~6周降压效果接近最大，并在12周达到最大[17];原发性高血压患者口服本品，一日1次2.5或5mg，不论是单用或与其它降压药联用，8~12周后，70%~80%的受试者舒张压(DBP)可下降到90mmHg以下;剂量加倍，90%受试者DBP可维持在90mmHg以下。汧究显示使用低剂量本品，上述降压疗效可保持达1年之久。剂量增加到一日20mg，疗效持续时间仍可达1年以上[18]。 不良反应 据报道，本品最常见的不良反应为头痛、头昏、恶心、虚弱、呕吐、高血糖、排尿过多、抑郁、口干、直立性低血压、疲倦和消化不良等，且症状较轻，多为一过性，因不良反应的退出率为0.1%~0.5%。 一项由美国、欧洲多国参加的本品安全性评价的多中心临床研究，共纳入4000例患者[17]，其中800多例使用本品达6个月以上，380多例在1年以上。美国受试者中本品组564例，安慰剂组274例。结果显示，本品不良反应常为一过性，其与年龄、性别、种族或治疗时间无关。不良反应退出率，本品组为 3.5%，安慰剂组为4.4?/%。本项研究中，充血性心力衰竭患者的退出率，本品组3.0%(38例/1250例)，呋塞米组3.4%(13例/380例);肾功能不全患者退出率，本品组为2.0%(8例/409例)，呋塞米组为4.8%(11例/230例);肝硬化患者的退出率，本品组为7.6%(13例/170例)，呋塞米组为0%(0例/33例)。在上述研究中，本品组剂量为一日1.25~20mg，且多数患者剂量为5~10mg，治疗期1~52天(平均为41天)。对于高血压患者，本品组一日5和10mg引起的尿量过多发生率分别为4%和15%，安慰剂组为15%;心力衰竭、肾功能或肝功能不正常患者使用本品引起的尿量过多发生率较低。与药物有关的潜在严重不良反应有房颤、胸痛、腹泻、洋地黄中毒、胃肠道出血、低血压、血容量过少、皮疹和心动过速等。少见不良反应为瘙痒、一过性耳鸣和听力丧失、视觉障碍等，罕见肢体感觉异常，1例对磺胺类药物过敏的患者使用本品后还出现血管性水肿。本品没有明显肾毒性，虽然有血清肌酐和尿素氮增加的报道，但长期研究表明血清肌酐无显著的变化。大剂量口服或静脉注射本品后血细胞检查明显改变，但小剂量使用未见变化。 本品用于肾衰患者治疗，未发现明显不良反应;慢性心力衰竭患者使用本品后的死亡率比呋塞米低，可能与本品的抗醛固酮作用有关。本品在慢性心力衰竭患者中使用安全，耐受性良好。与呋塞米或其它利尿药相比，本品组病死率显著降低，异常血钾发生率低(12.9%对17.9%)[8]。急慢性心力衰竭和高血压患者常见不良反应与其它袢利尿药相似，包括一过性低血钾、高尿酸血症、头晕、头痛、胃肠功能紊乱、直立性低血压和疲劳等[18];111例非氮质血症肝硬化伴腹水患者接受本品10mg，合用坎利酸钾或螺内酯200~300mg后，3例患者因血钠低需要减少剂量，本品对电解质平衡无不良影响，也不改变血氨、葡萄糖水平及肌酐清除，涉及17例患者(15.3%)共26起不良事件多为轻度、一过性和自限性。6例患者需调整本品剂量至一日5mg，1例患者因持续门体分流性脑病和持续低钠血症伴高氮血症而中断治疗。治疗结束时的试验室化验参数未发现有与药物相关的改变 结语 综上所述，本品通常只需一日用药1次即可有效控制轻至中度高血压，对充血性心力衰竭、肾功能衰竭和肝硬化等伴随的水肿，也有较好疗效。应用本品失钾较少，同时对其它电解质、糖或脂类等的代谢无明显影响。患者对本品耐受性好，不良反应较轻。综合临床疗效，水肿及高血压患者使用本品的临床获益要优于呋塞米。 参考文献 1. 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