【doc】幽门螺旋杆菌治疗的临床分析

【doc】幽门螺旋杆菌治疗的临床分析 幽门螺旋杆菌治疗的临床分析 第9卷第5期中华综合临床医学杂志VOL.9,NO.5 2007年lO月CHINESEJOURNALOFCK)MPOSITECLINICALHYGIENE10,2007 幽门螺旋杆菌治疗的临床分析 唐辉(江苏徐州大屯煤电集团职工中心医院消化科江苏徐州221611) 中图分类号:R378.2文献标识码:B文章编号:1728—7324(2007)05—048—03 1982年澳大利亚学者Warren和Marshall从 人胃粘膜中培养出幽门螺杆菌(HelieobaeterPy— loft,HP)并断定其与胃十二指肠疾病相关以来,20 多年来在世界范围内掀起了对HP的基础与临床研 究的热潮,取得了丰硕的成果,公认HP是慢性胃 炎,消化性溃疡的重要致病因素,它同胃粘膜相关性 淋巴组织瘤(MALT)和胃癌的发生密切相关.世 界卫生组织已确定HP是胃癌的第一致癌因素.为 此,Warren和Marshall获得了2005年诺贝尔医学 奖.这是震撼医学界的大喜事.本文结合自己在临 床工作中,对近1000例对幽门螺旋杆菌诊治的体会 结合有关文献就HP治疗的若干问作一综述分 析. 1HP的流行情况 HP感染遍及世界,一般人群中HP感染率约 为50,发展中国家高于发达国家.我国人群HP 感染率约为609,6,胃溃疡患者中HP感染率达 80%,球部溃疡患者达90,100%.近年来文献 报道HP可能与心脑血管病,自身免疫性疾病,皮肤 病,肝硬化,支气管扩张等也有关系.饶有兴趣的是 口腔中的HP与胃HP感染之间有一定的相关性. 因此,HP感染是当今一个重要的社会问题.根除 HP治疗一直倍受临床医生的关注.积极开发HP 疫苗,从源头上阻断HP的转播成为当今研究的热 点之一. 2HP的致病机理 目前认为HP的致病机理包括HP的定植,HP 毒素[空泡毒素(VaeA),细胞毒素相关蛋白(CagA) 和Cag致病岛(PAD-]对胃粘膜的损伤,宿主的免疫 应答介导的胃泌索和生长抑素调节失衡所致胃酸分 泌异常等.HP毒素对小鼠的胃粘膜产生明显的损 害,包括胃粘膜细胞大量空泡变性,部分上皮细胞排 列紊乱,腺腔结构破坏,糜烂.CagA+菌株比cagA 一 菌株更能促进胃上皮细胞分泌lL一8在胃窦部引 起严重的炎症反应,中性粒细胞趋化和激活. Faiewara等发现HP能抑制EGF与其受体结合;抑 制EGF刺激胃上皮细胞增殖也是造成溃疡发生和 影响溃疡愈合的因素.此外,HP感染破坏了胃酸 正常的反馈机制和胃十二指肠粘膜的屏障功能,在 胃酸的作用下球腔粘膜转化为胃上皮化生(DGM), 48 其发生程度同球腔pH高低呈正相关,而DGM的 出现为liP的定居创造了基本条件,导致十二指肠 球炎的发生,在胃酸的作用下发生溃疡.CagA和 Cag致病岛阳性菌株的毒性更大,与消化性溃疡和 胃癌的发生更为密切. 3HP的根除治疗 3.1HP根除治疗的适应症HP与上胃肠疾病的 关系十分密切,但并非所有HP感染的病人都需进 行根除HP治疗,问题是要求HP的检测要精确无 误.根据历次HP国际会议和国内HP协作组会议 达成的共识,HP的根除治疗分为必须治疗,支持治 疗,不支持治疗和不明确四种情况(1). 表lHP根除治疗的四种情况表 3.2HP的根除治疗经过多年的临床研究 及近千例临床分析认为,HP的治疗方案还在不断 发展,一些根除率很高的治疗方案,随着时间的推移 :?单用一种抑酸剂如PPI 根除率有所下降.认为 或一种抗生素如阿莫西林,甲硝唑,四环素,铋剂等, HP根除率只有20;?二联疗法:抑酸剂十一种抗 生素,或铋剂+一种抗生素,HP根除率约在4O左 右;?三联疗法:抑酸剂十二种抗生素是最普遍应用 的方法,抗菌素中如有克拉霉素,则可提高HP的根 除率;?在三联疗法失败后可改用四联或加大剂量, 延长疗程;?疗程:7天一疗程最普遍,也可十天,少 数14天.新近台湾学者比较了OAc方案三天疗 第9卷第5期中华综合临床医学杂志VOL.9,NO.5 2O07年1O月CHINESEJOURNALOFOOMPOSITECLINICALHYGIENE10,2007 法与七天疗法三个月后的HP根除率,前者为78. 4.后者为81.6,两者无显着差异.根除HP 的具体方案如下: 3.2.1以质子泵抑制剂为基础的三联以质子泵 抑制剂为基础加二种抗生素是当今使用最广泛的方 案.概括起来有以下3种:A.PPI剂量+阿莫 西林1gBid+克拉霉素250rag(或500rag)Bid,疗程 7天;B.PPI标准剂量+阿莫西林lgBid+甲硝唑 400ragBid,疗程7天;C.PPI标准剂量+甲硝唑 400ragBid+克拉霉素250rag(或500rag)Bid,疗程 7天;上述治疗方案国外广泛验证,HP的根除率为 79,96,而奥美拉唑与安慰剂组合用HP根除 率9.国外47个中心采用0AC与0MC方案对 十二指肠球部溃疡患者的HP根除率分别为94/ 95,87/91;而OMC方案中对甲硝唑耐药者 根除率为76%.克拉霉素(Ca1)有抗HP能力强, 耐酸,口服有良好的生物利用度,半衰期长,耐药率 低等优点,是当今抗HP抗生素中最为有效的一种, 单服克拉霉素HP的根除率达42,54.欧美 43家医院验证的778例HP阳性十二指肠溃疡病 人结果:0AC(0me2Omg,AmolOOOmg,ClaSOOmg, 均一日2次,疗程7天)的HP根除率为96.4; OMC(Ome2Orng,Met4OOmg,cla250mg,均一日二 次,疗程7天)的HP根除率为94.6.副作用均 较轻微. 3.2.2含H受体阻断剂的三联疗法:含H:受体 阻断剂(H:RA)加二种抗生素的三联治疗,国内外 研究均较少.有人用雷尼替丁300rig,Bid,6,1O 周,阿莫西林250rag,削,12天,甲硝唑500rag,rid, 12天,104例病人接受了治疗,HP的根除率为 89.国内有人用雷尼替丁150rag,Bid,阿莫西林 500rag,rid,甲硝唑400rag,rid2周疗程.HP的根除 率为88.2.目前的研究认为H2RA的抑酸效果 不如.PPI,对HP的影响较少,总体根除HP的效果 不如PPI为基础的三联. 3.2.3含铋剂的三联疗法含铋剂的三联疗法即 传统的铋剂三联:CBS120mg,Bid,四环素500rng, Bid(或阿莫西林500mg,Bid),甲硝唑400mg,Bid (或替硝唑400rag,Bid)疗程1,2周.其疗效取决 于是否对甲硝唑耐药,HP对其敏感者根除率大于 9O,而耐药者则为5O,7O.目前国内许多地 方四环素缺药,甲硝唑耐药率很高,这二种抗生素实 际上被阿莫西林和克拉霉素,呋哺唑酮所代替. 2000年井岗山全国慢性胃炎共识会制订的HP 根除方案乞今仍具有很好的实用价值,具体方案如 下: 3.2.3.1铋剂+两种抗生素(1)铋剂标准量+阿 莫西林500mg+甲硝唑400mg,均每日2次,2周; (1)铋剂标准量+四环素500mg+甲硝唑400mg, 均每日2次,2周;(2)铋剂标准量+克拉霉素250 mg+甲硝唑400mg,均每日2次,1周 3.2.3.2质子泵抑制剂(PPI)+两种抗生素(1) PPI标准剂量+克拉霉素500mg+阿莫西林 1O00mg,均每日2次,1周;(2)PPI标准剂量+阿 莫西林lO00mg+甲硝唑400mg,均每日2次,1周; (3)PPI标准剂量+克拉霉素250mg+甲硝唑400 mg,均每日2次,1周. 3.2.3.3其它方案(1)雷尼替丁枸橼酸铋(RBC) 400rag替代推荐方案2中的PPI;(2)H2受体阻滞 剂或PPI+推荐方案一,组成四联法. 3.2.3.42003年桐城HP共识会HP治疗方案 (1)一线治疗方案:(1)PPI/RBC标准剂量+Cal 0.25,0.5g+A1.Og,bid,7天;(2)PPI/RBC标准 剂量+Cal0.25,0.5g+M0.4g,bid,7天;(3) PPI/RBC标准剂量+FDlg+A1.Og,bid,7天; (4)铋剂标准量+FD1g+A1.Og,bid,7天. 3.2.5二线治疗方案(1)PPI标准剂量+铋剂标 准量+MO.4g,bid,7,14天;(2)PPI标准剂量+铋 剂标准量+FD.1gbid+TO.5,1.Ogbid,7,14 天. 3.2.6HP相关性消化性溃疡根除HP后的抑酸 维持治疗问题(1)单个小溃疡,HP根除后可不用 抑酸剂维持治疗;(2)少数大的溃疡,HP根除后需 要用抑酸剂维持治疗3,5周;(3)老年患者,溃疡巨 大者,抑酸剂维持治疗应延长. 3.2.7MALT淋巴瘤抗HP治疗疗程至少2周,4 周后复查HP,若未根除,再用二线治疗方案. 3.2.8中重度不典型增生者,应定期随防. 4liP根除后对溃疡自然病程的影响 4.1显着降低溃疡复发率HP相关性消化性溃 疡HP根除后,溃疡的复发率显着降低.Tytgat等 分析了17个临床试验结果,显示HP阳性的病人, 十二指肠球部溃疡复发率中位数为71 (2O,100),而HP被根除者,复发率中位数为 0.新近有报道,HP根除后一年溃疡复发率为7. 14,而单用抑酸剂者复发率为31.7.还有研究 表明于根除治疗4.O7年后,HP阴性者无1例复发, 而41例HP阳性者,11例(26.8)溃疡复发. 4.2减少溃疡并发症根除HP可显着降低消化 性溃疡再出血率.临床经验表明,病人在初次出血 后给予HP根除疗法,HP成功根除者未发现有再 出血,而HP未根除者1年内再出血率为29.溃 疡合并穿孔者HP的检出率约为8O,HP被根除 后,继续应用抗溃疡药物一段时间,以确保溃疡愈合 49 第9卷第5期中华综合临床医学杂志VOL.9.NO.5 2007年1O月CHINESEJOURNALOFOOMPOSITECLINICALHYGIENE10.2007 质量巩固疗效.目前主张溃疡并急性穿孔只行单纯 修补手术,术后给予足够的抑酸,抗HP治疗,直至 HP被彻底根除,溃疡完全痊愈.但迄今尚无足够 的临床资料证明,对未行胃大部分切除术者,HP根 除后不用抑酸剂维持治疗,可预防再次出现并发症. 4.3提高生活质量,减轻经济负担有研究表明 ,病人接受与溃疡有关的内镜检查次 HP被根除后 数,发病次数,住院次数及病休天数均较传统抗溃疡 疗法少,提示从医学经济学角度看,HP根除疗法较 传统抗溃疡疗法更合算,病人的生活质量也较传统 疗法高.由于内科治疗的成绩,使消化性溃疡因并 发症而手术者大大减少.目前本院消化性溃疡手术 治疗者有大幅度的下降,且这种下降趋势目前还在 发展.吕农华等报道HP根除后慢性萎缩性胃炎, 不典型增生,肠上皮化生的.发展明显减缓,对预防 胃癌的发生有重要意义. 5HP重复感染及其后果 HP根除治疗后6个月又检出HP且HP菌株 与首次感染不一谓之重复感染.Coheeldou报道 226例消化性溃疡患者HP根除后一年,HP重复感 染率为23.5,重复感染者22.9发生消化性溃 疡,没有重复感染者6.3发生消化性溃疡. 复发者的治疗:应选择对HP无耐药的抗生素, 如铋剂,羟氨苄青霉素,唑哺唑酮,以及耐药较低的 克拉霉素,加上抑酸剂(质子泵抑制剂或H2受体拮 抗剂),必要时采用四联,如PPI十Bis十Amo十Tet— ra. 6消化性溃疡HP根除后的抑酸维持治疗 消化性溃疡HP感染被根除后,曾有人提出无 HP无消化性溃疡,无HP无消化性溃疡复发.但 事实上,迄今,溃疡还不能经内科完全治愈,约20 的患者每年平均复发3次.最佳的HP治疗方案, 也有5,10的失败率.消化性溃疡发病的机理十 分复杂,尚无彻底消除攻击因子与防御因子的 失平衡.不少文献报道消化性溃疡在根除HP后继 续抗溃疡治疗,能提高溃疡愈合质量,减少复发.对 于维持治疗的药物选择. 不少人认为H2受体抗剂和PPI,两者疗效相 似,而H2受体拮抗剂在经济上却比较合算.治疗 剂量多为普通的标准剂量或标准剂量之半.有人用 Ran150mg/日,300mg/日,治疗十二指肠溃疡1 年,溃疡复发率分别多为8.19,6和6.9,效果相似. 关于疗程主张在HP根除治疗结束后,球部溃疡继 50 续抗溃疡治疗2,4周,胃溃疡继续治疗4,6周,也 有维持治疗6,l2个月的报道,这些病人大多是 HP阴性者.具体实施方案应因人而异.新近台湾 学者报道HP相关性溃疡根除HP治疗后,继续抑 酸治疗8周,有利于提高溃疡愈合质量.作者体会 到在正规的内科治疗结束后,采用症状自控疗法可 收疗效高,节约费用,生活质量好之功效.当患者出 现"胃痛",消化不良等症状,或出现某些可能诱发溃 疡复发的情况(如:情绪紧张,过度劳累,天气突变, 应激等),服食3,7天标准剂量的抗溃疡药,症状未 缓解者服药2周,无效者考虑复查胃镜或HP.本 人认为下列情况在HP根除治疗后须进行维持治 疗.(1)HP阴性的消化性溃疡;(2)HP根除后溃疡 复发而HP阴性者;(3)胃溃疡,特别是巨大的消化 性溃疡合并出血者;(4)老年人消化性溃疡;(5)须长 期服用阿斯匹林等NsAID者;(6)高胃酸分泌,胃 排空快的患者. 7耐药性对HP根除的影响及其对策 我们根据近年临床研究认为,随着抗HP根除 治疗年代的推移,HP对一些抗生素的耐药率不断 攀升,从而影响HP的根除效果.目前的研究认为 耐药率最高的是灭滴灵,高达80,90,尤其在 妇女更如此,克拉霉素的耐药率为l0左右:个别 报道呋晡唑酮约2,阿莫仙林和铋剂制几乎没有 耐药率的报道.HP耐药的机理主要是基因方面的 变化,如灭滴灵rdxA突变失活是其产生耐药的主 要原因.除此,铁还氧蛋白类似物(FdxB)编码基因 突变也是引起耐药的原因.面对抗生素对HP的耐 药率应采取的对策:(1)要严格掌握HP根除治疗的 指征,避免滥用抗生素;(2)初次治疗要选择最有效 的一线治疗方案,国内外公认的PPI十Am十cal7 天疗法为首选;(3)初次治疗失败者,可在原方案基 础上加大抗生素剂量,延长服药时间,RBC,呋喃唑 酮和利福布丁可以取代灭滴灵等耐药的抗生素,可 克服甲硝唑耐药;(4)规范治疗.HP根除效果不 好,除了方案的组成的HP耐药外,有不少是医源性 因素造成,即治疗不规范,如单用PPI,阿莫仙,铋 剂.甚至使用对HP无多大作用的抗生素,如庆大 霉素.在治疗前应确定HP的检测的精确性,HP 根除的适应征,然后选择最佳的治疗方案.要告诉 患者如何合理用药,确保方案的准确落实,以期取得 最佳的治疗效果. 参考文献(略)