【word】 内源性NSCs在神经损伤中的激活及迁移机制

【word】 内源性NSCs在神经损伤中的激活及迁移机制 内源性NSCs在神经损伤中的激活及迁移机 制 解剖科学进展ProgressofAnatomicalSciences2008,14(4):441-444,448 内源性NSCs在神经损伤中的激活及迁移机制 郭亮,黄河清,徐海伟 (第三军医大学1.生理学教研室;2.附属西南医院神经内科,重庆400038) 【摘要】神经干细胞是一种具有自我更新能力的多潜能分化细胞,在神经损伤后,脑室下区和海马齿回 颗粒下层的神经干细胞能够增殖,在细胞因子和其他蛋白质的作用下,增殖的干细胞可能会靶向性迁移到损伤 区,分化成神经元或神经胶质细胞修复和替代坏死或凋亡的神经元.在迁移过程中,炎症因子,生长因子,趋 化因子等通过一系列信号转导途径引导干细胞的迁移,但迁移的因子之间,因子与细胞之间关系网络复杂,受 多种因子综合作用的影响,因此目前对内源性神经干细胞的靶向性迁移机制尚不清楚. 【中图分类号】R322.8【文献标识码】A【文章编号】1006—2947(2008)04—0441—04 TheActivationandMigrativeMechanismoftheEndogenousNeuralStemCe lls CausedbyNerveInjury qing,XUHai—wei GUOLiang,HUANGHE— (1Departmentofphysiology;2DepartmentofNeurology,SouthwestHospital;ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038China) 【Abstract】 Neuralstemcellsareakindofself-renewalcellsthathavethefunctionofmuhipotential differentiation.Whenthebrainisinjured,theneuralstemcellsinsubventricularzone(SVZ)andsubgranualzone(SGZ)of dentategyruscanproliferateandmigratetargetelytoinjuredregiontoreplacethenecrosisorapoptosisneuronsunderthe guidingofcytokinesandproteins.Duringtheprocessofmigration,variouskindsoffactors,likeinflammatoryfactors,growth factorsandchemotacticfactors,contolandregulatethemigrationofneuralstemcellsviaaseriesofsignaltransduction pathway.However,therelationshipbetweenthefactorsandcellsiscomplicated,themechanismsthatendogenousneural stemcellstargetelymigratetoinjuredregionarenotclear.Thisreviewfocusesontheprogerssofrecentresearchon migrationmechanismofendogenousneuralstemcellinthebraininjuryanddegenerativedisease. 神经干细胞(NeuralStemCell,NSCs)是神经系 统中能够增殖分化成神经元和神经胶质细胞的祖细 胞,它具有高度的自我更新能力,多分化潜能,低 免疫原性等特点,同时也具备一定的定向迁移能力 及良好的组织融合性.神经干细胞的研究给因退行 性病变或损伤所致神经元丢失为特征的疾病如帕金 森氏病,阿尔茨海默病,脑卒中,脊髓损伤的细胞 替代治疗带来了希望.目前,利用NSCs治疗神经损 伤和退行性病变一般采用两种策略,一种是外源性 神经于细胞的移植,另一种是内源性神经干细胞的 活化,由于植入的神经干细胞不能与体内正常的细 胞建立纤维联系以及存活的条件与时间等问题的限 制,因此,原位诱导内源性NSCs活化并靶向性迁移 至病灶和损伤灶,分化为神经元并修复和替代受损 【收稿日期】2008—06—18 %通讯作者(Towhomcorrespondenceshouldbeaddressed) 的神经细胞是治疗神经损伤和退行性病变的热点与 希望.目前已知激活内源性NSCs的因素有:脑缺 血,脑外伤,癫痫及某些神经系统退行性病变等. 这些病理因素能促进脑内室管膜下区和海马齿状颗 粒下层的NSCs增殖,并且通过损伤区释放出的炎症 因子,趋化因子,蛋白质等引导其靶向性迁移.引 导内源性NSCs迁移的因子之间,因子与细胞之间, 基质与细胞之间复杂的网络以及各类因子,蛋白质 究竟通过什么机制引导神经干细胞迁移尚不清楚. 1成年脑内内源性神经干细胞的分布及激活因素 在损伤后,中枢神经系统内源性神经干细胞的来 源包括两种途径:(1)静息态NSCs被激活; NSCs在大脑中广泛分布,包括室管膜下区(SVZ), ? 442?解剖科学进展2008年第14卷第4期 脊髓,海马颗粒下层(SGZ)等.脑组织受损伤后, SVZ和海马SGZ的NSCs被激活,在诱导因子的作用下 向损伤部位迁移并分化为神经细胞.(2)成熟神经 细胞的逆向分化;在神经系统病理状态下,成熟细 胞可发生细胞骨架的胚胎化,出现胚胎神经上皮细 胞特性的再达,这种NSCs有人认为是少突胶质细 胞的前体细胞....日前已知激活内源性神经干细胞 的病理因素如下. 1.1脑缺血 脑缺血可激活脑内SVZ的NSCsJc~殖并且向严重 缺血损伤的纹状体迁移最终分化为神经元,取代缺 血坏死神经元并与苍白球和黑质建立起新的纤维联 系,重建部分基底核的运动环路.脑缺血模型有两 种,不同模型揭示的迁移方式是不相同的.对全脑 缺血动物模型的结果进行观察和,发现室管膜 下区和齿状回有神经干细胞增殖,增殖的干细胞有 向皮质,海马迁移的现象’.;在沙鼠大脑中动脉结扎 的前脑缺血模型中,1wai等认为前脑缺血后的内源 性NSCs的变化大致分为增殖,迁移,分化三个阶 段,在SvZ增殖的NSCs经过喙侧迁移流迁移到嗅 球,最终分化为成熟神经,内源性NSCs的激活可能与 脑缺血后机体的应激反应以及生长因子,炎症因 子,趋化因子等表达有关. 1.2脑外伤 脑外伤后有两种可能会使神经系统得到修 复,一是神经干细胞移植,二是诱导自身神经干细 胞的迁移.前者在免疫方面具有排斥性且细胞来源 不足,而脑外伤可激活内源性神经干细胞,脑外伤 后,局部神经组织发生变性,诱发炎症反应,通过 一 些炎症因子及趋化因子的表达,激活神经干细胞 的迁移.此外局部的神经干Dash等发现兴奋毒性和 机械损伤海马齿状回颗粒层可刺激神经前体细胞增 殖,增殖的细胞大部分标有成熟神经元标记物钙结 合蛋白,神经前体细胞增殖,迁移可能与外伤刺激 干细胞受体C—kit的激活有关. 1_3癫痫 癫痫发生的机制主要是因为大脑异常放电造成 神经组织异常兴奋,病理灶是直接或间接造成癫痫 发生的病理基础,癫痫发作可诱导前脑室管膜下区 内的神经元增加,在某些细胞因子的作用下迁移至 异常放电灶,替代异常神经元,癫痫持续状态发作 可增加齿状回的神经发生,在惊厥剂诱导的癫痫模 型中研究发现癫痫激活神经元主要与癫痫区神经细 胞的FGF一2,IGF一1表达有关,诱导齿状回神经发 牛 1.4神经变性疾病 研究发现,当脑内神经元发生退行性死亡后, 新皮质中的神经前体细胞开始分裂并产生新的神经 元,这些新生神经元表达胶质纤维酸性蛋白 (GFAP),且具有迁移的能力,表明内源性神经干 细胞具有一定的修复能力,可能与神经元发生退行 性病变后脑内微环境的变化激活神经干细胞有关. 在神经变性疾病PD的早期,局部多巴胺能神经元丢 失后,室管膜下区的神经干细胞被激活,在因子的 引导下靶向性迁移至丢失区,使神经系统得到一定 的修复.在AD患者中,局部神经元纤维缠结释放出 信号,激活神经干细胞发生增殖与迁移,但大部分 比较严重的退行性疾病仍不能被修复. 2内源性NSC的靶向性迁移途径及其机制 许多实验研究已经证实神经干细胞可以向病灶 处迁移,包括脊髓和纹状体,海马,脑室,嗅球, 小脑等.Wu等将表达荧光蛋白的海马源性神经嵴 移植入用红藻氨酸损害的年轻小鼠的脊髓,移植后 二周,四周分别进行观察,发现大多数移植后的细 胞在脊髓中存活,其中有些植入细胞表达星形胶质 细胞标记GFAP,有些植入细胞表达神经元标记一 Tublin,植入的GFP阳性细胞被发现迁移~lJ2mm远的 部位,提示胚胎源性神经嵴细胞能够存活,分化, 迁移,整合入脊髓.SVZ和海马SGZ是成体脑组织最 大的可分裂神经干细胞库,SVZ的NSCs在沿着喙侧 迁移流向嗅球链状迁移过程中NSCs既不突破周围的 星形胶质细胞带,也不向比嗅球更近的其他脑区迁 移,提示这种长距离迁移受到信号物质的引导.研 究发现,参与引导神经前体细胞迁移的因子包括: 生长因子,炎症因子,趋化因子,酶及其它细胞因 子. 2.1炎症因子 在细胞因子中有一些因子介导炎症反应,如: ?型干扰素(IFN一-y),肿瘤坏死因子(1’NF),白 细胞介素(IJ广2).神经损伤后,IL一2等促进TNF的合 成,TNF在神经干细胞的迁移过程中起到不足轻视的 作用,TNF激活受体通过信号转导作用于I-cB激酶复 合体,经过磷酸化,泛素化使磷酸化抑制性蛋白发 生构象改变从NF—KB脱落,使NF—KB得以活化, NF—KB通过蛋白激酶A(PKA)信号转导途径促进 神经干细胞的增殖.许多炎症因子还可以作为炎性 刺激物使体内原有的神经细胞产生趋化因子参与干 细胞的迁移,Belmadani.等提出一些炎性刺激物 2008年第l4卷第4期郭亮等内源I’~NSCs在神经损伤中的激活及 迁移机制?443? 如:IFN一,gpl20可激活小胶质细胞和星形胶质细 胞合成大量趋化因子,细胞因子,参与神经前体细 胞的迁移.在对正常和白血病小鼠模型的研究中发 现…,在一些炎症因子的作用下,如:IL一2的应 用,使得PTK活性增加,并且造血干细胞向高密度 空间转移在用了IFN—g的模型中,PTK活性降低,这 表明IL一2,IFN—g对造血干细胞起的迁移作用是因为 酪氨酸激酶途径的激活,同理,神经干细胞与造血 干细胞有相似的生物学特征,神经干细胞的迁移是 否受酪氨酸激酶途径的调控,还有待研究. 2.2生长因子 生长因子对缺血等神经损伤引起的神经干细胞 的增殖,迁移分化起重要作用,大多数的生长因 子通过结合受体,激活下游的信号转导途径导致细 胞特定基因的表达,使细胞增殖,迁移或分化.比 如,受体激活有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)促 进神经干细胞的增殖”,胰岛素样生长因子(IGF) 通过MAPK或者细胞外信号调控的激酶途径在有丝分 裂原存在的情况下促进神经干细胞的增殖”.然而, 有些生长因子却通过激活细胞核蛋白促进神经干细 胞的分化.比如,转化生长因子131(TGFB1)可 通过细胞周期抑制蛋白的表达阻止细胞的增殖,促 进干细胞的分化并远离细胞分裂池向损伤处迁移 [151 .脑损伤后,血管内皮生长因子(VEGF)也促进 神经干细胞的迁移”,其机制可能是促进脚手架蛋白 IQGAP1的表达通过鸟苷三磷酸酶cdc42/Rael参与神 经前体细胞的迁移,IQGAP1本身存在于神经前提细 胞和NSCs~J胞浆内,但可以和膜整合蛋白相互作 用.此外,间充质干细胞(SDF—1)是属于生长因子 的一类,其通过ERK1/2和PI一3K信号转导途径参与 神经迁移的调节”.在神经损伤后,神经前体细胞 CXCR4受体表达上调而促进其迁移,Tivemn(等用 敲除CRCR4的小鼠发现SDF一1在皮质室管膜下神经 干细胞和中间带细胞的相互识别中起重要作用. SDF一1在缺血大脑半球的表达水平明显增加,用抗 CXCR4抗体能削弱NPc的迁移.,提示SDF一1通过其 受体CXCR4~{导NPC向大脑缺血处迁移. 2.3酶 酶是一类具有广泛生物活性效应的蛋白质,尤 其是一些金属酶类通过信号转导途径在干细胞迁移 分化过程中起到至关重要的作用.研究发现,神 经嵴通过基质的金属蛋白释放酶(MMPS)使神经前 体细胞从室管膜下区迁移到嗅脑.Petridis”等发现 多形唾液酸性(polysialicacid,PSA)蛋白酶在NSCs的迁 移中也起重要作用.PSA是神经细胞粘连因子的同聚 物,通过阻止细胞因子与细胞之间的黏附而达到降 低细胞间的黏附作用,从而引导NSCs的迁移.在神 经损伤后,神经细胞诱导表达PSA,促进NSCs的定 向迁移.当脑组织损伤后,基质被破坏释放出一些 酶类,这些酶类可能会使Notch受体表达上调,当 Notch受体被识别后,激活MAPK系统,最终通过激 活信号转导子和转录激动子(STAT),促进NSCs:L~ 殖,迁移. 2-4趋化因子 趋化因子分为外源性化学趋化因子和内源性趋 化因子,常见的外源性趋化因子是细菌产物,内源 性趋化因子包括补体成分(主要是C5a)和白细胞三 烯(主要是B4).Belmadani等发现:小鼠的单核 细胞趋化蛋白一1(monocytechemoattractantprotein一 1,MCP一1)敲除后,神经前体细胞向损伤处的迁移显 着减少,表明神经损伤后,炎性细胞促进趋化蛋白 (趋化因子)的表达,引导干细胞的迁移.同时, 单核细胞趋化蛋白一1(monocytechemoattraetant protein一1,MCP一1)能够使神经干细胞远离细胞分 裂池,阻止其增殖.神经干细胞趋化因子受体的 表达也对细胞的迁移起重要作用,据研究,维A酸 能促进受体的表达,当维A酸缺乏时,受体表达降 低,迁移至大脑皮质的神经元减少 2.5其它细胞因子 在细胞因子中,除了炎症因子,生长因子以及 趋化因子外,还有集落刺激因子(CSF)中的红细胞 生成素亦可促进干细胞的增殖与迁移.细胞损伤 后,细胞外基质分泌的配体层粘连蛋白和纤维连接 蛋白,作用于神经嵴细胞表面的整合素促进细胞的 迁移.红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是调 节红细胞成熟的重要因子,最近发现EPO在神经发 生以及中风患者的恢复中起重要作用,当NSC上的 EPO受体被敲除后,中风动物的神经功能恢复受到 显着影响,其机制可能是引导神经干细胞的迁移 【27】 3内源性NSCs靶向性迁移的意义及应用 内源性NSC靶向性迁移后能修复和替代受损的 神经细胞,重建神经环路和细胞功能,给神经系统 退行性疾病,脑卒中和脑缺血的治疗带来了希望. AD的病理学特征有大量神经原纤维缠结(NFT), 淀粉样蛋白(A)的形成和神经元的丢失.内源性 NSCs的增殖,靶向性迁移以及分化为可修复和替代 受损的神经细胞从而修复脑组织,但A可抑制取自大 ? 444?解剖科学进展2008年第14卷第4期 鼠脑室下区/脑皮质区的NSCs和源自人胚胎的NSCs~ 殖,分化,并能诱导其调亡.另一种中枢神经系统 退行性病变PD,主要是因为中脑黑质多巴胺能神经 元变性坏死,造成纹状体DA含量下降而表现出的震颤 性麻痹等一系列疾病.靶向性迁移的NSCs可替代受 损的DA神经元,但Vescovi等发现,在体外实验中 没有诱导因素干预下,NSCs自然分化为多巴胺能神 经元的比例只占细胞总数的0.5%,2.5%. 当大脑缺血或脑出血造成脑组织损伤时, Nsc能在脑内快速迁移并整合到损伤侧大脑半球的 多个缺血损伤区,其中有部分迁移到损伤区边缘 (缺血半暗带),分化为神经元和少突胶质细胞参 与脑组织的修复.一般在损伤后的3到7天,损伤区 释放出的信号最有利于神经干细胞发生迁移,并且 有可能诱导神经干细胞表达营养因子,细胞因子对 缺血半暗带的细胞起到营养作用,但是NSC定向分 化为有主要修复功能的神经元比例太低,大部分都 分化为神经胶质细胞,形成胶质瘢痕;癫痫发生的 机制主要是因为大脑异常放电造成神经组织异常兴 奋,病理灶是直接或间接造成癫痫发生的病理基 础.通过神经干细胞的靶向性迁移至病理灶,替代 损伤的神经元,重建细胞环路,阻止异常放电的神 经元放电,达到治疗目的.但是NSCs在分化过程大 部分都分化为神经胶质细胞,形成胶质瘢痕,形成 另一个病理癫痫灶. 展望利用NSCs的迁移性治疗中枢神经系统疾 病成为有前景的策略,但由于NSC定向分化为神经 元的比率太低,大部分都分化为神经胶质细胞;细 胞的迁移机制复杂:不同的细胞因子对细胞的增 殖,迁移分化的调控作用有交叉的现象,甚至同, 细胞因子在不同的条件下对细胞发生的调控作用都 不相同,有些细胞因子的具体调控机制也尚未研究 清楚,只是通过实验现象进行推测;迁移的途径不 清楚:是否通过体内既定的迁移途径进行迁移,到 达损伤部位的神经细胞有多少,能否和周围的细胞 建立正常的纤维联系.因此,如何激活内源性 NSCs并将其引导迁移到正确的部位并分化为有修复 功能的神经元,是内源性NSCs用于治疗中枢神经系 统疾病急待解决的问题.当然,如果能对诸类问题 进行更深入的研究,相信在不久的将来,缺血性脑 损伤,退行性等中枢系统疾病也能得到很好的解 决. 【参考文献】 【1]AbeK.Therapeuticpotentialofneurotrophicfactorsandneuralstem ceilsagainstischemicbraininjury[J].Cerebbloodflowmetab, 2000,20(1o1:1393-1408. 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