缓控释制剂

缓控释制剂 对口服药物缓释及控释制剂 若干问题的讨论 河南大学药学院 开发口服缓释、控释制剂的目的和意义 从多种剂型、多种用药新途径和新考虑开发制剂以 提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发 新制剂的一个重要方面。 口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的 重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技 术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。目前国内外缓释和控释制剂概况 国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。 国内缓释、控释制剂不断增加。 1990年版中国药典:茶碱和硫氮卓酮。 1995年版中国药典:氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布 洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。 2000年版中国药典:增加硫酸庆大霉素、氯化钾、 盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。一、有关缓释及控释制剂的概念 中国药典2005年版的定义: 缓释制剂:指口服药物在规定释放介质中，按要求缓 慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通 制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。 控释制剂:指口服药物在规定释放介质中，按要求缓 慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相 应的普通制剂比较从-4次减少到1-2次的制剂。 USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义 缓释sustained 3 release、控释controlled release、长效 (prolonged release)等视同延释extended release，比 普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药 顺应性或治疗效果的制剂。 调释modified release制剂是药物释放时间或释放部位适合 治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂 包括延释制剂或迟释制剂(delayed release)，后者即通常 意义上的肠溶制剂。释药速度与胃肠吸收的关系 恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及达到平 稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及其吸收速率可 能对恒定吸收及稳定血药浓度具有重要影响。缓释及控释制 剂的体内行为更多地与药物的溶解性和渗透性有关。 2、突发事件方面的舆情 平时:研究突发事件特别是群体性事件中舆情发展变化的特点，需要及时掌握有关的舆情动态。 前兆:及时收集报送引发干部群众思想情绪波动的苗头性信息。 爆发:要快速反应，在“第一时间”报送突发事件舆情。 过程:要跟踪舆情变化报送态势性信息。 结束:总结处理突发事件的、教训。 关键词:及时反映，情况准确。 3、社会热点方面的舆情。现在社会热点问题 很多，这些热点都在一定程度上反映了经济社会 发展中的一些矛盾、难点，反映了人们对自身利 益、国家发展及国际局势的关注和企盼。围绕着 社会热点，人们总会发表各种各样的意见和观点， 产生各种各样的思想认识，能否正确引导社会热 点，在一定程度上取决于我们能否准确把握和分 析热点。舆情信息工作，要及时跟踪热点问题的 发展变化，切实加强对热点问题的分析，揭示热 点问题产生的根源，善于提出引导舆论和解决热 点问题的对策建议。 关键词:找根源，提建议二、缓释、控释药物制剂发展方向 (1)该制剂能否提高治疗值,即该制剂能否有治疗需要 的释药速度、释药时间及部位或靶位, (2)该制剂如何达到以上要求,即对上述释药特征是否 优化,是否经药效学和药理学实验取得了药动学胍??学的相关，特别是在疾病状态下的相关, (3)该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合, 是否包括了对经济学、方便用药和制定剂量等方面 的综合考虑。根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统 24小时给药1次的美托洛尔迟释脉冲制剂(delayed pulse formulation)在晚间10时服药，6小时后开始缓释药物， 在上午8时至12时有最大血药浓度，然后维持有效血药浓 度至第二次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治 疗无疑优于一般的缓释制 剂。 盐酸维拉帕米渗透泵片也采用了类似的思路。 硝苯地平渗透泵片Procardia XL和盐酸地尔硫卓缓释胶 囊Cardizem CD是当前新型药物传输系统销售量名列前 茅的四个品种中的两个，后者也是美国FDA认可的同类产 品的参照品。三、口服缓释及控释药物的选择 目前缓控释制剂仍然以延长作用、方便用药、降低毒 副作用为目标 但缓控释制剂设计的观念有很大的变 化，药物品种大大增加。 —— 首过作用强的药物:各种高血压药物等 —— 半衰期很短或很长的药物:硝酸甘油，非洛地平等 —— 抗生素药物:头孢氨苄，克拉霉素，强力霉素等 —— 成瘾性药物:吗啡，那可汀，可待因等四、缓释时间与胃肠吸收部位的关系 为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次给药的 缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲氧氯普胺、硫 氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄 碱、硝酸异山梨酯、格列吡嗪、扑尔敏、萘普生、曲马 多、双氯芬酸钠等均有24h给药1次的产品或专利。24小时缓释制剂的设计思想和技术(1) 开发1天1次的缓释品种有必要充分研究在各肠段的渗透特性，利用 和增加药物在大肠、回肠及结肠段的吸收或增加在胃内的释放时间 以增加在小肠段的吸收。 胃内滞留、结肠释药、脉冲释药等给药方式中，加入促吸剂，利用 比重较小或较大的粘性、溶胀性辅料作为胃内滞留药物的载体、采 用pH敏感材料、电解质敏感材料、肠道酶降解材料、定量溶胀、崩 解材料等达到结肠释药或脉冲释放等。24小时缓释制剂的设计思想和技术(2) 药物制剂在胃肠道平均驻留时间一般为8-12h，在结肠及 直肠的停留时间可长达30小时。据认为多剂量单位的微 丸、微囊、微球等释药均匀，安全性高，方便复方制剂 的生产，因为容易被胃肠粘膜皱壁滞留而延长驻留时间 至16h左右，有利于吸收，作为24小时1次的给药方式是 一种比较好的制剂剂型。24小时缓释制剂的设计思想和技术(3) 目前一些1天1次的缓释、控释品种系以保证1天药 物剂量和缓慢释放及消除为主要手段。剂量小、半 衰期长、溶解度适宜且在全肠道吸收好的药物比较 容易取得24小时缓释效果和相对平稳的血药浓度。 FDA最近批准了一个周效的口服缓释胶囊PROZAC 用于抑郁症的治疗。 在缓控释制剂的设计中，药物的理化性质起决 定作用:水溶性、油/水分配系数、化学稳定 性、蛋白结合率。对药物的吸收和释放行为都 有影响。 另外，给药部位、胃肠蠕动、首过效应、血流 供应、药物作用的靶器官等生理因素也应考 虑。 药物剂量的考虑 一般依据普通制剂的用法和剂量来设定。 如普通制剂2次/日，每次5mg。若改缓释则1 次/日，每次10mg。 许多心血管类药物或内分泌类药物，往往 有最低起始剂量，往往将最低起始剂量设定为 缓控释制剂的剂量，具体用药时，可视病情添 加服用剂量。 也有采用药动学参数进行计算来设定剂量， 但由于涉及因素多，计算结果往往只作参考。 给药间隔与释药速率的考虑 安全性 设计缓控释制剂，尽可能考虑或了解该药物的安 全范围信息(如最低有效浓度、最低中毒浓度等)， 根据这种安全范围(或称治疗指数)大小，选择适宜 的方式制备缓控释制剂，使其释药效果符合药物的安 全范围。 通常情况下，治疗指数越大，该药越安全，对治 疗指数小，治疗浓度安全范围窄的药物，设计缓控释 制剂时应精确控制剂型中药物的释放，防止药物大量 突释或释药速率过快引起毒副作用。五、方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一 方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换， 包含有新颖的设计思想和具有创新或革新的生产工艺。 液体类的缓控释制剂中已有大量专利。以离子交换树脂 为基础的美沙芬缓释糖浆剂已有产品销售，其它产品及 正在开发的产品有苯丙醇胺、双氯芬酸钠、 可待因、那 可汀、扑尔敏、伪麻黄碱、盐酸曲马多等。 计划研究的类似品种达100多个，已有15个左右进行了 开发。发展复方缓释及控释制剂 复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费， 提高效果，减低副作用(如复方左旋多巴和复方卡比 多巴缓释片含苄丝肼 复方伪麻黄碱缓释片含扑热息 痛 复方硝苯地平缓释胶囊含氨酰洛尔或美多洛尔 复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫(含阿司匹林) 缓释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片含特布它林复方 普萘洛尔含氢氯噻嗪 复方非洛地平缓释胶囊含氨酰 洛尔、美多洛尔或伊那普利、复方氯雷他定含伪麻 黄碱、复方维拉帕米含特拉多普利、复方茶碱含沙 丁胺醇等缓释品种。