TS-7143-00诺氟沙星胶囊工艺验证方案

TS-7143-00诺氟沙星胶囊工艺验证 页 码: 1 四川辰龙制药有限公司 文件编码: TS-7143-00 确认与验证 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 制 订 人: 审 核 人: 批 准 人: 颁发部门:质量管理部 制定日期: 审核日期: 批准日期: 生效日期: 分发部门:质量管理部、生技部 文件编写/修订历史:本文件为首次制定 验证项目名称: 验证方案编号: 验证类别: 同步验证 项目负责人: 验证小组主要成员: 部门 生技部 工程部 质量管理部 质量管理部 质量管理部 姓名 职位 经理 设备管理员 QA监控员 QC检验员 验证管理员 验证领导小组审查汇签: 姓 名 部 门 职务或岗位 签字日期 ,,,, 总经理 质量管理部 经理 生技部 经理 工程部 经理 质量管理部 QC主管 质量管理部 QA主管 生技部 车间主任 页 码: 2 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 1(主题内容 本方案规定了诺氟沙星胶囊生产工艺的验证方法及标准。 2(适用范围 本方案适用于诺氟沙星胶囊生产工艺验证。 3(概述 3.1 简介:公司改建固体口服制剂生产车间，胶囊剂生产线目前试生产品种为诺氟沙星胶囊。为确认按制订的诺氟沙星胶囊生产工艺规程进行操作，能始终生产出质量稳定可靠的合格产品，特制订本验证方案对诺氟沙星胶囊生产工艺进行验证。我们对诺氟沙星胶囊的生产过程中的粉碎过筛、总混、充填、泡罩和外包装等重点生产工序进行验证。把每一操作工序段作为一个验证小节，每项小节包括单元项目、目的、执行文件、评估项目及标准、检验方法、验证记录等几个方面。为避免记录重复，批生产记录作为原始操作记录备查，验证方案中只记录重点控制项目、重点数据。在诺氟沙星胶囊试生产的同时对生产工艺进行三个批次的验证。 3.2 验证产品基本信息 3.2.1药品名称: , 产品名称:诺氟沙星胶囊 , 汉语名:Nuofushaxing Jiaonang , 英文名:Norfloxacin Capsules 3.2.2药品规格:0.1g 3.2.3产品剂型:硬胶囊剂 3.2.4产品代码:C007 3.2.5批记录编号:******** 3.2.6本次验证工艺步骤 粉碎过筛 配料 总混 充填 泡罩 外包装 3.2.7处方和依据 批投料处方 诺氟沙星 50? 淀粉 50? 制成 50万粒 依据 药品标准:《中国药典》2010年版二部 批准文号:国药准字H51020455 4(验证范围及目的 4.1验证范围 页 码: 3 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 本验证草案适用于诺氟沙星胶囊的生产工艺验证，依据本次验证的目的，在本次验证中将要研究的工艺步骤如下: 序号 工艺步骤 简述 验证范围 粉碎过筛 将诺氟沙星胶囊原辅料过相应目数的振荡筛 ?适用 ?不适用 1 总混 将整好的颗粒与外加辅料在混合机中混合均匀 ?适用 ?不适用 2 随时检查胶囊外观，每隔15分钟抽查一次装量差异并作好 充填 记录;充填过程的前、中、后各检查并记录一次充填机的各?适用 ?不适用 3 运行参数 按每板装12粒进行包装，要求热封严密，批号清晰，无破 泡罩 ?适用 ?不适用 4 损及冲切歪斜 外包装 将包装好的、半成品进行成品包装 ?适用 ?不适用 5 4.2验证目的 本产品工艺验证方案的目的在于为评价诺氟沙星胶囊生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证，用以证明产品及其生产质量管理文件规定的工艺条件、操作程序、设备、原材料能适合生产需要，以保证实现在正常的生产条件下，按现生产工艺规程生产出符合质量标准的诺氟沙星胶囊，并确认生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。 本方案确定了在实际操作条件下需要监控的关键工艺参数和变量，概括了对中间品样品的取样与检测要求，并规定工艺监控及产品检测的可接受标准。 为避免记录重复，批生产记录作为原始记录备查，验证方案中只记录重点控制项目、重点结果和数据。 5(实施验证人员及职责 部门 人员 姓名 职责及分工 组织确认文件(方案及报告)的起草，指导确认的 经理 实施。并对确认报告结论作出评价与建议 生技部 车间主任 组织现场确认方案的实施 验证管理员 负责确认工作的组织与协调 负责验证方案中检验方法的审核及检验操作的准确 QC主管 执行 质量管理部 QA主管 负责验证方案的审核。 QA监控员 负责监督验证方案的实施。 页 码: 4 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 QC检验员 负责对控制点进行抽样检查，出据检验报告。 负责验证方案中设备操作方法的审核及监督实施，工程部 设备管理员 负责验证所需仪器、设备的校验。 总经理 质量部经理 生技部经理 验证领 工程部经理 负责确认/确认文件(方案及报告)的审批。 导小组 QC主管 QA主管 车间主任 6(验证实施所需的条件 对硬件设施(厂房设施、HVAC系统、反渗透纯化水系统、压缩空气系统、关键生产设备等)已经确认合格;生产所用主要原辅料、包装材料供应厂家均经过审计合格;计量器具经校验合格、生产用物料经检验符合厂定质量标准;相关人员经培训合格并取得上岗证，符合工艺验证前提条件。 7(培训 在验证实施前组织人员培训。参加培训的人员应有参加验证的生产人员和生产管理人员;参加验证的质量监督人员、质量检验人员;参加验证的生产操作人员。培训的内容应有验证方案、生产工艺规程等。 培训记录见附表一 8(变更和偏差处理 验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知确认与验证小组并对偏差和变更进行详细记录(参见偏差处理单，变更处理单)，分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。偏差处理单和变更处理单经过批准后其原件必须附在验证报告中。 变更和偏差处理记录 ? 本次确认无变更和偏差情况 ? 本次确认发生变更和偏差差情况 出现阶段 变更和偏差说明 处理措施 处理结果 备注 页 码: 5 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 检查人/日期: 复核人/日期: 页 码: 6 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 9(验证的步骤 9.1方法 9.1.1工艺验证与验证批放行 此次验证为同步验证。本次验证中变更的物料及使用的入库序号参见下表。 参考文件 ****************** 入库序号 原辅料名称 物料编号 第一批 第二批 第三批 诺氟沙星 Y079 淀 粉 F001 2#明胶空心 F010-02 胶囊 本次工艺验证进行3个连续而且成功的批次。验证批为正常生产批量:24万粒/批。验证批产品必须经过验证测试结果分析，符合放行要求，且验证报告被批准后，才可以放行。由于本次验证没有对处方、工艺步骤、工艺参数进行变更，因此对于每个验证批的产品可以在测试结果合格、经过分析符合放行要求和认证通过等的前提下，形成报告支持放行。 9.1.2下表列出了在工艺验证批次中将要使用的所有物料合格供户。 原辅料名称 物料编号 生产商 诺氟沙星 Y079 淀粉 F001 2#明胶空心F010-02 胶囊 备注: 页 码: 7 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 9.1.3工艺流程图 物料 工序 检验 入库 中间站 80目 80目 诺氟沙星 淀粉 过筛 粉碎、过筛 配料 混合 2#空心胶囊 充填 待包装胶囊 铝塑包装 内包装材料 入库 外包装 外包装材料 注: 虚线框内为D级洁净区; 温度:18,26? ; 湿度:45%,65% 。 9.1.4关键工艺参数点 下面验证内容一致的项目 工艺阶段 关键的工艺参数与变量 参数设定值/目标值(范围) 粉碎、过筛物料平衡率 99.4,100% 粉碎过筛 粉碎、过筛收率 99.0,100% 混合 时间 15分钟 页 码: 8 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 转速 转动、摆动11次/分 充填机速度 15,20转/分 充填 装量差异 ?10.0% 上加热温度:135? 下加热温度:135? 工艺参数 热合温度:160? 压缩空气:0.7Mpa 泡罩分装 密封性 无渗透现象 数量 12粒/板 外包装 成品质量标准所有项目 各项指标应合格 9.2验证内容 9.2.1单元验证项目:粉碎过筛工序 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 40B-X型万能粉碎机、WS-515 粉碎过筛、称量、配料 诺氟沙星胶囊粉碎过筛批生产记录 型振荡筛 9.2.1.1目的 , 确认所使用的原辅料均过相应目数的筛网，且筛网无破损。 9.2.1.2执行文件 , 《称量SOP》、《粉碎过筛SOP》、《配料SOP》 , 《40B-X型万能粉碎机使用、维护保养SOP》、《WS-515型振荡筛使用、维护保养SOP》 9.2.1.3验证项目、检查方式及可接受标准 工艺过程 验证项目 检查方式 可接受标准 设备运行应稳定、可靠，无异常现 设备性能 确认设备运行是否稳定。 象发生。 粉碎过筛 粉碎过筛完成后，用80目数标准应全部通过标准筛。 筛网目数 筛过筛检查。 粉碎过筛 过筛后筛网 过筛后观察筛网有无破损。 筛网应完好无损。 有无破损 粉碎过筛完成后计算每种物料的 物料平衡 物料平衡率99.4%~100.0%。 平衡率。 页 码: 9 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 粉碎过筛完成后计算每种物料的, 原料:99.0,100, 物料收率 收率。 , 辅料:99.5,100,。 9.2.1.4结果记录 事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表二 9.2.2单元验证项目:总混 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 投料、总混、出料 SYH-1000型三维运动混合机 诺氟沙星胶囊总混批生产记录 9.2.2.1目的 , 证明按规定的工艺生产操作能够持续及稳定地将混合物混合均匀，并分装到料桶中的中间体活性成分 是均匀分布的，是符合中间产品质量标准的。 , 在总混过种中确认设备的稳定性。 9.2.2.2执行文件 , 《称量SOP》、《总混SOP》 , 《SYH-1000型三维运动混合机使用、维护保养SOP》 9.2.2.3验证项目、检查方式及可接受标准 工艺过程 验证项目 检查方式 可接受标准 总混机运 确认总混机运行稳定性。 总混机运行应平稳，无异常情况发生 行稳定性 混合速度 石英钟对照记录每分钟转动摆动数次。 转动摆动11次/分 规定总混的时间完成后放出样品至料 桶内，静置5分钟后取样按诺氟沙星胶 囊中间产品质量、中间产品检验操作规 总混 程进行含量均匀性考察。 , 取样位置:用取样器分别在三桶的9个点含量均匀性:平均标准偏差? 颗粒均匀性 上中下取样测试。参见下图 A+1.8S??15 , 取样量:每个样约30g(3倍检测 量)，第一、三、五桶分别取样 取样示意图: 页 码: 10 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 上 中 下 物料平衡率。 计算总混前后物料平衡率。 物料平衡率应为:99.5-100% 9.2.2.4结果记录 事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表三 9.2.3单元验证项目:充填工序 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 NJP-1200A3型全自动胶囊充填机、 充填、抛光 诺氟沙星胶囊充填批生产记录 YJP-?型胶囊抛光机 9.2.3.1目的 , 确认充填过程中设备的稳定性; , 证明ZJP-1200A3型全自动胶囊充填机能够持续及稳定地在以800,1000粒,分钟的速度制备出符合 中间产品质量标准的半成品。 9.2.3.2执行文件 , 《称量SOP》、《充填SOP》、《诺氟沙星胶囊中间产品质量标准》 , 《JP-1200A3型全自动胶囊充填机使用、维护保养SOP》、《YJP-?型胶囊抛光机使用、维护保养SOP》 9.2.3.3验证项目、检查方式及可接受标准 工艺过程 验证项目 检查方式 可接受标准 设备运行稳定性 确认设备运行稳定性。 设备运行应平稳，无异常情况发生。 充填 充填速度 记录充填机每分钟转数。 充填速度:10,30转,分钟。 页 码: 11 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 充填机调试正常在生产过5分钟、 10分钟、15分钟、20分钟、生产, 胶囊外观应整洁，不得有黏结、 结束前按诺氟沙星胶囊中间产品变形、渗漏或囊壳破裂现象。 充填胶囊质量 质量标准及检验进行检, 溶出度:限度为标示量的75%。 验。检验项目包括胶囊外观、装量, 装量差异:限度为?9.0%。 差异、溶出度。 物料平衡 计算压片前后物料平衡率。 平衡率:97.0-100%。 9.2.3.4结果记录 事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表四 9.2.4单元验证项目:泡罩包装 工艺步骤 主要设备 批记录对应步骤 泡罩、包装 DPB250型泡罩包装机 诺氟沙星胶囊泡罩包装批生产记录 9.2.4.1目的 , 确认泡罩过程中设备的稳定性; , 证明DPB250型泡罩包装机能够按设定的工艺参数持续及稳定地在制备出符合中间产品质量标准的半 成品。 9.2.4.2执行文件 , 《泡罩SOP》、《泡罩包装密封性检查SOP》 , 《DPB250型泡罩包装机使用、维护保养SOP》 9.2.4.3验证项目、检查方式及可接受标准 工艺过程 验证项目 检查方式 可接受标准 确认设备运 确认生产过程中设备稳定性。 泡罩包装机运行应平稳，无异常情况发生。 行的稳定性 在生产过程中的5分钟、10分, 压缩空气压力?0.7Mpa。 泡罩包装 泡罩包装工艺钟、20分钟、生结束前检查并, 上加热板温度135?2? 、下加热板温 参数可控性 记录控制表上横、纵封温度、度135?2?、热封温度160?2?。 真空度、热合温度等。 , 真空度?0.7Mpa。 页 码: 12 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 PVC硬片与铝箔复合处严密、平整、网纹在生产过程在的5分钟、10分 清晰、无起皱;泡罩位置适中、端正;不得 包装品外观 钟、20分钟、生结束前分别抽有压穿和分离现象;泡罩完整、光洁、挺括; 取检查药板外观。 无缺粒、污粒。 生产过程的前、中、后阶段分装量 每板应装12粒胶囊。 别抽样6板进行装量检查 生产过程的前、中、后阶段各 样品应在真空度为80?13Kpa条件下，保 密封 取样6板按《泡罩包装密封性持30秒，无液体渗入泡罩。 检查SOP》进行密封性检查 物料平衡率 计算内包装前后物料平衡率 平衡率:98.0-100%。 9.2.4.4结果记录 事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表五 10(附件 表一 培训记录 表二 粉碎过筛工艺验证记录 表三 总混工艺验证记录 表四 充填工艺验证记录 表五 泡罩包装工艺验证记录 页 码: 13 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 附件 表一: 培训记录 培 训 时 间 培 训 内 容 培 训 对 象 培 训 讲 师 主办部门 被 培 训 人 员 签 名 序号 姓名 部门及岗位 页 码: 14 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 附件 表二: 粉碎过筛验证记录 验证结果 验证项目 可接受标准 判定 批号: 批号: 批号: 设备运行 稳定性 筛网目数 粉碎过筛 过筛后筛网 有无破损 物料平衡率 物料收率 结论: 记录人/日期: 复核人/日期: 页 码: 15 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 附件 表三: 总混验证记录 验证结果 工艺过程 验证项目 判定 批号: 批号: 批号: 总混机稳定性 总混机转数 总混 颗粒外观 颗粒均匀性 物料平衡率 结论: 记录人/日期: 复核人/日期: 附件 表四: 充填验证记录 批号: 工艺过程 验证项目 验证结果 判定 页 码: 16 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 生产结 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 束前 充填机 稳定性 充填机速度 胶囊外观 充填 装量差异 溶出度 物料平衡 结论 记录人/日期: 复核人/日期: 批号: 验证结果 工艺过程 验证项目 判定 生产结 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 束前 充填机 稳定性 充填 充填机速度 页 码: 17 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 验证结果 工艺过程 验证项目 判定 生产结 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 束前 胶囊外观 装量差异 溶出度 物料平衡 结论 记录人/日期: 复核人/日期: 批号: 验证结果 工艺过程 验证项目 判定 生产结 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 束前 充填机 稳定性 充填机速度 充填 胶囊外观 装量差异 页 码: 18 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 验证结果 工艺过程 验证项目 判定 生产结 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 束前 溶出度 物料平衡 结论 记录人/日期: 复核人/日期: 附件 表五: 泡罩包装验证记录 批号: 验证结果 工艺过程 验证项目 判定 5分钟 10分钟 20分钟 生产结束前 设备运行稳定性 设上加热温度 ? ? ? ? 备 工 下加热温度 ? ? ? ? 艺 Mpa Mpa Mpa 压缩空气 Mpa 参 数 Mpa Mpa Mpa 真空度 Mpa 泡罩 泡罩外观 装量 页 码: 19 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 密封性 物料平衡 结论: 记录人/日期: 复核人/日期: 批号: 验证结果 工艺过程 验证项目 判定 5分钟 10分钟 20分钟 生产结束前 设备运行稳定性 设上加热温度 ? ? ? ? 备 工 下加热温度 ? ? ? ? 艺 Mpa Mpa Mpa 压缩空气 Mpa 参 数 Mpa Mpa Mpa 真空度 Mpa 泡罩 泡罩外观 装量 页 码: 20 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 密封性 物料平衡 结论: 记录人/日期: 复核人/日期: 批号: 验证结果 工艺过程 验证项目 判定 5分钟 10分钟 20分钟 生产结束前 设备运行稳定性 设上加热温度 ? ? ? ? 备 工 下加热温度 ? ? ? ? 艺 Mpa Mpa Mpa 压缩空气 Mpa 参 数 Mpa Mpa Mpa 真空度 Mpa 泡罩外观 泡罩 装量 密封性 物料平衡 结论: 页 码: 21 四川辰龙制药有限公司 文件编码:TS-719143-00 验证方案 版 本 号: 00 题 目:诺氟沙星胶囊工艺验证方案 记录人/日期: 复核人/日期: