宫颈癌

一、子宫颈癌 1.分期规则 1.1. 临床诊断分期 • 宫颈癌的分期依据是临床检查，因此，每个患者均应进行仔细的临床检查，经两个有经验的医生（其中至少一名为副高级以上职称）检查后确定分期，存在明显争议时可请第三名医师（副高以上职称）确定。 • 必要时在全身麻醉下检查。 • 临床检查确定的分期不得因以后的发现而更改。 • 对某一病例分期有争议时，应采用相对早期分期诊断。 • 触诊、视诊、以及肺部检查对于每个病人的诊断分期都是必须的。 • 怀疑有浸润前病变的患者可行阴道镜、宫颈管诊刮术(ECC)等检查。 • 临床上出现症状或体征，怀疑膀胱或直肠病灶者，须经膀胱镜或直肠镜检查活检，并有组织学证实。 • IB1期或以上建议行盆腹腔CT或MRI检查。 • 可选择的检查包括：动脉造影、静脉造影、剖腹探查术、超声探查、PET/CT等，这些检查发现的结果解释尚不能肯定，故不能作为改变期别的根据，但具有制定治疗计划价值。 • 对扫描检查怀疑的淋巴结行细针穿刺，能帮助制定治疗计划。 1.1.2. 1994年FIGO临床分期（见1） 表1. 子宫颈癌：FIGO 分期标准 （1994） 0期 原位癌，宫颈上皮内瘤3 (CIN3) Ⅰ期 肿瘤仅局限于宫颈（不考虑肿瘤向宫体侵犯） ⅠA ⅠA1 ⅠA2 ⅠB ⅠB1 ⅠB2 仅能由显微镜诊断为浸润癌，任何大体所见病灶，甚至表浅浸润都属于ⅠB。浸润限制于可测定的间质内浸润范围：最大垂直深度5.0 mm，最大水平宽度≤7.0 mm。垂直浸润深度应从表皮或腺体的基底层不超过5.0 mm，脉管（静脉或淋巴管）累及不改变分期。 测定的间质深度≤3.0 mm，宽度≤7.0 mm。 测定的间质深度>3.0 mm而≤5.0 mm，宽度≤7.0 mm。 临床可见肿瘤限于子宫颈，或临床前肿瘤大小超出ⅠA范围。 临床可见肿瘤最大径≤4.0 cm。 临床可见肿瘤最大径>4.0 cm。 Ⅱ期 宫颈癌侵犯超出子宫，但未累及骨盆壁或阴道下1/3。 ⅡA ⅡB 无明显宫旁侵犯 明显宫旁侵犯 Ⅲ期 肿瘤已侵犯盆壁，直肠检查发现宫颈肿瘤与盆壁之间无间隙；或者，肿瘤已累及阴道下1/3。所有的肾积水或无功能肾均包括在内，除非这些肾异常有已知的其他原因可解释。 ⅢA ⅢB 肿瘤累及阴道下1/3，但未侵犯盆壁。 盆壁累及，或肾积水，或无功能肾。 Ⅵ期 肿瘤扩散的范围已超出真骨盆，或经活检证实膀胱或直肠粘膜受侵。这些粘膜泡状水肿不属于Ⅵ。 ⅥA ⅥB 肿瘤累及临近器官。 肿瘤转移到远处脏器。 1.1.3. 术后病理分期 • 手术——病理检查切除的标本结果，是最确切诊断肿瘤侵犯范围。 • 这些结果不能改变临床分期，但可将这些结果在疾病的病理分期法则中，TNM分期正是符合情况。 • 首次诊断时确定分期，而且不能更改，即使在复发时也是如此。 • 只有在临床分期的准则严格执行时，才有可能比较各个临床单位和不同治疗方式的结果。 1.1.4. 手术病理分期 (见表2 ) 表 2. 子宫颈癌：FIGO 与UICC分期 FIGO 分期 UICC T N M 0 Tis N0 M0 IA1 T1a1 N0 M0 IA2 T1a2 N0 M0 IB1 T1b1 N0 M0 IB2 T1b2 N0 M0 IIA T2a N0 M0 IIB T2b N0 M0 IIIA T3b N0 M 0 IIIB T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3a N1 M0 T3b 任何N M0 IVA T4 任何N M0 IVB 任何T 任何N M1 UICC：国际抗癌联盟 1.2. 宫颈癌治疗 1.2.1. CIN3（原位癌） • LEEP • 电刀宫颈锥切 • 当宫颈管内累及时，选择患者采用LEEP或电刀锥切，保留子宫，以免放疗和/或更广泛手术。其中，年轻或未生育者首选LEEP。 • 全子宫切除：已过生育年龄患者或无生育要求愿望、锥切内切缘存在瘤变患者。 1.2.2. 微浸（microinvasion）癌: IA1 和IA2期 • IA1和IA2期诊断仅能根据切缘阴性的锥切、或宫颈切除、或子宫切除标本作出。 • 如果锥切活检切缘为CIN3或浸润癌，且ECC阳性的年轻患者应行第二次锥切，年龄较大者可行改良根治子宫切除术：切除1/2主、骶韧带和2 cm阴道。 • 在最终治疗前，应行阴道镜检查，以排除阴道上皮内瘤变（VAIN）。 ( 再次锥切 ( 锥切不便者改良RH+PL 图1. 微小浸润癌治疗图（ECC: 宫颈管诊刮术；LVSI：脉管侵犯；RH：根治子宫切除； PL：盆腔淋巴结切除术） 1.2.2.1. IA1期 • 经腹筋膜外全子宫切除，如果存在阴道穹隆VAIN，应切除阴道穹窿。 • 如有生育要求，锥切术后随访观察即可，术后4个月，10个月巴氏涂片，如前两次正常，则每年细胞学涂片一次。 • 如有脉管浸润，则同IA2期处理。 • 手术禁忌症者，采用HDR腔内放疗，A点剂量50 Gy (5球5腔) 1.2.2.2. IA2期 • 推荐治疗是改良的根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。 • 如有生育要求，则根治性宫颈切除和盆腔淋巴结切除。 • 如锥切切缘阳性和/或ECC示不典型腺上皮，则重复锥切，或改良根治术和盆腔淋巴结切除。 • 不能手术者，则予全量放疗（同IB1期）。 1.2.2.3. 随访： 术后4月、10月涂片两次正常后，每年一次涂片 1.2.3. 浸润癌 1.2.3.1. 初步检查： • 见有病灶的患者，应行活检以确定诊断。 • 初步检查包括临床检查和阴道镜检查阴道，以排除阴道VAIN。 • 如有相关的临床症状，则予以相应得检查，如膀胱镜和直肠镜检查。 • 胸片和肾脏检查（超声、或 IVP、或 CT、或 MRI）是必须检查。 • 盆腹腔淋巴结状态可经CT或MRI或PET检查。 1.2.3.2. IB1，IIA（< 4cm）期 • 早期宫颈癌（IB1，IIA（< 4cm））有较好的预后，可行手术或放疗。 • 治疗方式的选择，取决于现有的设备、参与的肿瘤医生、患者年龄和一般健康状况。 • 尽可能多学科会诊，并告知患者每种治疗的毒副作用和效果。 1.2.3.2.1. 手术 • 根治性子宫切除和盆腔淋巴结切除±腹主动脉淋巴结活检或切除。 • 小于45岁患者可保留双侧卵巢，如考虑术后需盆腔放疗，则行卵巢侧方移位，并作标记。 • 根治性宫颈切除和盆腔淋巴结切除 1.2.3.2.2. 放疗 • 盆腔前后4野照射，180~200cGy/次，骨盆中平面（B 点）剂量为45 ~ 50Gy/4~5周。 • 腔内后装，5Gy/次，A点剂量为50Gy（5球5腔）。 1.2.3.2.3. 术后辅助治疗 所有具备下列复发危险因素者均提交妇科治疗室，统一安排进入CC0602随机临床试验，根据危险因素的大小予以不同辅助治疗。 1) 淋巴结转移 2) 宫旁浸润 3) 切缘阳性（宫旁） 4) 肿瘤较大 (> 4cm) 5) 脉管侵犯 6) 宫颈肌层浸润≥1/2 1.2.3.2.3.1全盆腔标准野外照射（出现下列三项危险因素中任何一项）：骨盆中平面剂量45 ~ 50Gy，同步静脉化疗 (顺铂30 mg/M2/W)： • 淋巴结转移 • 宫旁浸润 • 切缘阳性（宫旁） 1.2.3.2.3.2. 全盆腔小野外照射（出现下列三项危险因素中任何一项）或标准盆腔野外照射（具有下列三项中2项或以上者）:骨盆中平面剂量45Gy。 • 肿瘤较大 (> 4cm) • 脉管侵犯 • 宫颈肌层浸润≥1/2 1.2.3.2.4. 标准野与小野界定（表3）： 表3. 盆腔标准野和小野照射的界面   标准野 小野 前后野 上 4-5腰椎间 1-2骶骨间 下 闭孔下缘 闭孔中间 两侧 骨盆侧缘旁开2 cm 骨盆脊侧缘 侧野 前 耻骨联合前缘 耻骨结节后1cm 后 坐骨结节 骶骨前平面 1.2.3.2.3. 延伸野照射： 髂总或腹膜后淋巴结转移、2个或以上盆腔淋巴结转移：上界L1上缘，可用适形野照射，剂量45-50Gy。 1.2.3.2.3.4. 阴道放疗： 阴道切缘阳性者，补充阴道粘膜下0.5 cm 处45 Gy腔内放疗 (7.5 Gy/次，共6次) 1.2.3.3. IB2~IIA(> 4cm)期 均要求均进入CC0601临床试验，随机入下列4组： • 直接手术组； • 先介入化疗，再手术组； • 先静脉化疗，再手术组； • 先腔内放疗，再手术组。 1.2.3.3.1. 主要治疗选择： • 同步放化疗 • 根治性子宫切除和盆腔淋巴结切除术+腹主动脉旁淋巴结切除术，通常术后辅以个体化放疗 • 新辅助化疗（腔内放疗），根治性子宫切除和盆腔淋巴结切除术+腹主动脉旁淋巴结切除术；通常术后辅以个体化放疗 1.2.3.3.2. 同步放化疗： • 盆腔前后4野照射（标准野中央挡铅４cm），180~200cGy/次，骨盆中平面（B 点）剂量为45~50Gy/4~5周 • 腔内后装，5 Gy/次，A点剂量为50Gy（5球5腔） • 同步化疗(顺铂30 mg/M2/W) 1.2.3.3.3. 首选手术和术后可予辅以个体化放疗： 1.2.3.3.3.1. 术后辅助治疗 1.2.3.3.3.1.1. 全盆腔标准野外照射，中骨盆剂量45Gy，同步化疗(顺铂30 mg/M2/W)： • 淋巴结转移 • 宫旁浸润 • 切缘阳性（宫旁） 1.2.3.3.3.1.2. 全盆腔小野外照射（出现下列三项中任何一项）或标准盆腔野外照射（具有下列三项中2项或以上者）: 骨盆中平面剂量45Gy。 • 肿瘤较大（> 4 cm） • 脉管侵犯 • 宫颈肌层浸润≥1/2 1.2.3.3.4. 新辅助化疗（放疗）后行根治性子宫切除和盆腔淋巴结切除 • 随机临床试验证据表明，铂类为主的新辅助化疗后手术治疗效果比放疗效果好，但未见与放化疗效果的比较 • 新辅助放疗：术前腔内放疗2球1腔，A点剂量15 Gy • 新辅助化疗： 静脉或动脉介入化疗: 顺铂为主方案 ( 延伸野放疗 ( DDP周疗 图2. IB-IIA期宫颈癌治疗规范　（LN：淋巴结； DDP：顺铂） 1.2.4. 晚期宫颈癌：IIB, III和IVA期 1.2.4.1. 首选治疗： • 标准治疗为内外放疗和同步化疗 • 首选盆腔除脏术仅在IVA期且病灶未侵犯到盆壁，特别是如果出现膀胱阴道瘘或直肠阴道瘘患者。 1.2.4.2. 放射剂量和技术： • 标准治疗为外照射加腔内近距离照射，同时铂类为主方案的同步放化疗。 • 总治疗剂量：A 点剂量75-80 Gy；B点剂量55~60 Gy。 • 全盆腔标准野照射，骨盆中平面剂量达到25Gy/3Ws, 改盆腔4野照射，中平面剂量20 ~ 25Gy，后装A点剂量35Gy (4球3腔)。 • 也可采用适形或调强适形放疗。 • 髂总或腹主动脉淋巴结阳性(影像学或活检证实) ，予以延伸野照射。 • 顺铂30 mg/M2/W ( 盆腔放疗+ DDP周疗 ( ±延伸野放疗 图3. 晚期宫颈癌的治疗规范图 （DDP：顺铂） 1.2.5. IVB期和复发宫颈癌 • 复发可能位于盆腔或远处，多数发生于诊断后的2年内，预后差，中位生存时间为7个月； • 减轻痛苦、缓解症状极为重要； 1.2.5.1. 首次治疗后复发处理： 治疗方式取决于患者状态、复发或转移部位和范围、以及以前治疗方式。 1.2.5.1.1. 根治术后的局部复发 • 根治术后局部复发可采用放疗。 • 同步放化疗可改善效果。 • 在未累及盆壁、特别出现瘘者，可行盆腔除脏术。 1.2.5.1.2. 根治性放疗后局部复发 视复发时间、部位、范围而定，首选手术，或放化疗 1.2.5.1.3. IVB期和转移性复发宫颈癌的全身化疗 • 顺铂是最有效的单药，最佳用法是每3周50-100 mg/m2静脉。 • 顺铂和紫杉醇：总反应率达46.3%，中位无进展间隔5.4 个月。 • 顺铂和拓扑体康：总反应率为28%，中位生存时间10个月。 • 顺铂、异环磷酰胺和紫杉醇：总反应率为46%中位生存时间为18.6月。   推荐方案：DDP + 5Fu；DDP + IFO；DDP + paclitaxol 1.3. 单纯子宫切除术后发现浸润性宫颈癌（除1A1期）： 1.3.1．存在复发高危因素者（如深肌层浸润，切缘阳性，脉管侵犯），可选择盆腔放疗； 1.3.2．不存在上述复发高危因素者，且胸片和盆、腹腔CT无转移证据者，可选择根治性宫旁切除，上阴道切除和盆腔淋巴结切除。 1.4． 宫颈上皮内瘤（CIN）变处理： 1.4.1 CIN 1的处理 由于大部分的CIN 1 不治疗也能自然消退, 应根据病人的具体情况如阴道镜检查情况和随诊条件,选择观察随诊或不同方法的治疗。 1.4.1.1 观察随诊 若阴道镜检查满意,可仅仅随访观察.随访方法： • 在3~6个月后重复一次细胞学检查，连续两次阴性可进入常规筛查，即每年复查一次； • 行HPV检查，HPV-DNA阳性者行阴道镜检； • 或直接行阴道镜检查。 1.4.1.2 物理治疗 必须是阴道镜检查满意、有宫颈活检组织病理学诊断之后，方考虑实施物理治疗。治疗前颈管内搔刮术有助于发现隐匿型宫颈浸润癌。 • 方法：激光、电灼、冷冻、微波等。 • 要求：月经干净后3~7天，无急性阴道炎。 1.4.1.3 切除治疗 用于阴道镜检查不满意的患者,或CIN经过治疗后复发的患者。 • 方法：LEEP、锥切; • 要求：月经干净后3~7天，无急性阴道炎。 1.4.2 CIN 2-3 的处理 一般认为，对CIN 2/3 ，破坏疗法或者切除疗法都能够治愈这些病变。为了获得满意的疗效，治疗必须去除整个移行带区域，而不只是针对阴道镜下明确的病变部位。由于切除疗法能提供标本病理检查，有可能降低漏诊宫颈微小浸润癌或隐匿浸润癌的风险。建议对活检证实的CIN2/3采用切除疗法，尤其是病变范围较广的病变。 1.4.2.1 切除疗法 • LEEP • 电刀宫颈锥切 • 当宫颈管内累及时，选择患者采用LEEP或电刀锥切，保留子宫，以免放疗和/或更广泛手术。其中，年轻或未生育者首选LEEP。 • 全子宫切除：已过生育年龄患者或无生育要求愿望、锥切内切缘存在瘤变患者、或无随诊条件。 1.4.2.2  CIN切除治疗后切缘阳性的处理   根据病人的具体情况和随诊条件，可选择以下的处理： • 密切随诊：可行细胞学、阴道镜检查及宫颈管搔刮等，每4~6个月一次； • 再次行宫颈病变诊断性切除； • 全子宫切除术。 1.4.2.3  CIN治疗后的随诊 • 随诊间隔：治疗后4~6周第一次复查，2年内每3~6个月复查一次，2年以后每年复查一次，至少坚持10年。 • 随诊内容：行宫颈细胞学检查和HPV-DNA检测，必要时阴道镜检查或活检；询问月经情况；必要时行B超检查及用子宫控针探查宫颈管，若有宫腔积液征，或宫颈管狭窄，可用小号扩张器扩张宫颈管。 1.5．附录： 上海市子宫颈癌术前新辅助治疗多中心随机前瞻性临床试验及宫颈癌术后辅助治疗III期临床试验（CC0601，CC0602） 1.5.1.1.题目：IB2、IIA期子宫颈癌根治术前多种新辅助治疗III期随机研究（CC0601） 1.5.1.2. 概况： 试验期别 类型 状态 年龄 资助方 项目编号 III 治疗 正在进行中 18岁或以上 上海市卫生局 上海市医学发展基金重点课题2005ZD003； 复旦大学肿瘤医院CC0601 1.5.1.3. 目的：    局部晚期(Ib2、IIa期)宫颈癌,特别是肿瘤直径>4 cm,预后较差，本研究采用前瞻性随机临床试验来证明：局部晚期患者要不要术前新辅助治疗；哪种新辅助治疗方法经济有效。 1.5.1.4. 入组条件： • 组织学确定于宫颈，包括鳞癌、腺癌和腺鳞癌； • FIGO分期IB2、IIA期（肿瘤直径> 4 cm）； • 年龄：18—75岁； • 未进行化疗、放疗等治疗。 1.5.1.5. 治疗方式： 所有患者将完全随机分成以下4组 • 直接手术组； • 先介入化疗，再手术组； • 先静脉化疗，再手术组； • 先腔内放疗，再手术组。 1.5.2.1. 题目：宫颈癌根治术后个体化辅助放疗的III期随机临床研究(CC0602)： 1.5.2.2. 概况： 试验期别 类型 状态 年龄 资助方 项目编号 III 治疗 正在进行中 18岁或以上 上海市卫生局 上海市医学发展基金重点课题2005ZD003； 复旦大学肿瘤医院CC0602 1.5.2.3. 目的： 根据宫颈癌患者术后高危因素，分别予以个体化辅助放疗或放化疗，优化辅助治疗的方案，降低复发率和并发症。 1.5.2.4. 入组标准: 宫颈癌根治性手术后，病理检查发现有下列危险因素者： • 淋巴结转移； • 宫旁浸润； • 切缘阳性（宫旁）； • 肿瘤较大 (> 4cm)； • 脉管侵犯； • 宫颈肌层浸润≥1/2； 年龄：18—75岁； 术后未行放化疗。 1.5.2.5. 治疗方式： 根据术后临床病理的高危因素，将所有患者完全随机分成以下4组比较治疗： • 盆腔小野与标准野放疗比较； • 盆腔标准野放疗与盆腔标准野放疗加顺铂周疗比较； • 盆腔标准野放疗加顺铂周疗与盆腔标准野放疗加顺铂周疗加6个疗程顺铂为主化疗； • 标准盆腔野外照射加延伸野加DDP周疗与标准盆腔野外照射加延伸野加DDP周疗加6个疗程顺铂为主化疗。 1.5.3. 临床试验联系方式： 根据进入临床研究先后，统一随机入组。知情同意书，个案报告表和随机入组等具体事宜请与下列研究人员联系： 上海市东安路270号 复旦大学附属肿瘤医院 门诊大楼6楼妇瘤科治疗室（603室） 黄晓炜 医生  向爱娟 科研护士 邮编：200032    电话：21-64175590 转6603 或21-64220677（宋春燕 科研秘书）。 （吴小华 执笔）