伊托必利

伊托必利 伊托必利伊托必利伊托必利伊托必利伊托必利伊托必利伊托必利伊托必利伊托必利伊托必利 本文由cntjiq贡献 文档可能在WAP端浏览体验不佳。建议您优先选择TXT，或下载源文件到本机查看。 伊托必利 伊托必利的发展、 伊托必利的发展、发现历程 生产伊托必利企业的状况 生产伊托必利最具企业的状况 该企业生产的相关产品 伊托必利在该企业的经济地位 伊托必利的药理作用 伊托必利的临床应用 伊托必利的不良发应 伊托必利的工艺路线 伊托必利的发现、 伊托必利的发现、发展历程 盐酸伊托必利作为新一代胃肠动力药， 盐酸伊托必利作为新一代胃肠动力药， 最早由日本北陆制药株式会社于90 90年代初 最早由日本北陆制药株式会社于90年代初 开始研制，93年开始临床试用 95年上市 年开始临床试用， 年上市。 开始研制，93年开始临床试用，95年上市。 盐酸伊托必利胶囊是第三代促胃肠动力药， 盐酸伊托必利胶囊是第三代促胃肠动力药， 具有选择性高，中枢神经系统分布少、 具有选择性高，中枢神经系统分布少、不 经过肝脏细胞色素P450代谢， P450代谢 经过肝脏细胞色素P450代谢，药物相互作 用少，安全性高等特点。 用少，安全性高等特点。目前国际国内市 上主要为伊托必利片剂。 上主要为伊托必利片剂 国外研究明伊托必利的不良反应 发生率为2.4 (19/572)， 2.4, 发生率为2.4,(19/572)，这些不良反 应包括腹泻、头痛、腹痛和感觉麻木、 应包括腹泻、头痛、腹痛和感觉麻木、 眩晕、易激惹、睡眠障碍、呃逆、 眩晕、易激惹、睡眠障碍、呃逆、唾 液分泌增多、口干、烧心、便秘、 液分泌增多、口干、烧心、便秘、胸 背痛及疲乏感,未发现锥体外系反应、 背痛及疲乏感,未发现锥体外系反应、 溢乳或男性乳房发育等多巴胺受体D2 溢乳或男性乳房发育等多巴胺受体D2 阻滞所导致的中枢神经系统不良反应。 儿科患者和妊娠妇女未发现有不良 反应。肾功能衰竭、 反应。肾功能衰竭、肝功能衰竭患者未报 告有与应用本品有关的肝肾功能恶化。有 告有与应用本品有关的肝肾功能恶化。 97例患者治疗时间长达 例患者治疗时间长达8 97例患者治疗时间长达8周,目前未发现在 疗效和安全性方面的问题。 疗效和安全性方面的问题。本品与人血清 蛋白结合率为96%,尚未发现本品与尼卡地 蛋白结合率为96%,尚未发现本品与尼卡地 96%, 硝苯地平、噻氯匹定、二氯芬酸、 平、硝苯地平、噻氯匹定、二氯芬酸、地 西泮和华法林等药物合用时潜在的药物相 互作用。因本品不依赖于细胞色素P450 P450代 互作用。因本品不依赖于细胞色素P450代 故与其他药物合用时, 谢,故与其他药物合用时,较少发生药物代 谢方面的相互作用。 谢方面的相互作用。 临床研究显示， 临床研究显示，治疗功能性消化不 良及慢性胃炎患者因胃肠动力障碍引 起的消化不良症状， 起的消化不良症状，伊托必利是一种 新选择。 新选择。 伊托必利主要用于功能性消化不 良和慢性胃炎患者因胃肠动力下降引 起的胃饱胀感、上腹痛、厌食、烧心、 起的胃饱胀感、上腹痛、厌食、烧心、 恶心和呕吐等消化道症状的治疗。 恶心和呕吐等消化道症状的治疗。 在日本分别进行本品的10项临床试验， 在日本分别进行本品的10项临床试验， 10项临床试验 对总共554 554例慢性胃炎和其他胃肠疾病患者 对总共554例慢性胃炎和其他胃肠疾病患者 进行了观察, 进行了观察,发现本品治疗的总改善率 71.7%(397/554)，其中接受150毫克/ 150毫克 71.7%(397/554)，其中接受150毫克/天剂 量治疗的患者改善率为77.6 (277/357)。 77.6, 量治疗的患者改善率为77.6,(277/357)。 554例中 慢性胃炎患者为532 例中, 532例 554例中,慢性胃炎患者为532例,其改善率 72.4%。分别根据性别、年龄、 为72.4%。分别根据性别、年龄、疾病严重 程度、 程度、伴随的其他药物治疗等方面进行分 组的研究， 组的研究，发现其治疗改善率没有显著差 另外,本品在日本上市后第1 ,304 个 异。另外,本品在日本上市后第1年,304个 中心对1373 1373例患者进行伊托必利疗效和安 中心对1373例患者进行伊托必利疗效和安 全性观察,症状改善率为95.1%(1156/1215), 全性观察,症状改善率为95.1%(1156/1215), 显示本品具有良好的疗效。 显示本品具有良好的疗效。 国内一项随机、双盲、 国内一项随机、双盲、平行对照的多中心临床 试验共入选病例208 208例 以多潘立酮为对照组， 试验共入选病例208例，以多潘立酮为对照组，盐 酸伊托必利和多潘立酮的剂量分别为50毫克和10 50毫克和10毫 酸伊托必利和多潘立酮的剂量分别为50毫克和10毫 每日三次，餐前口服，疗程两周。 克。每日三次，餐前口服，疗程两周。结果盐酸伊 托必利可使功能性消化不良患者消化道症状消失或 得到明显改善， 得到明显改善，治疗后盐酸伊托必利治疗组和多潘 立酮对照组的有效率分别为79.00 79.00, 73.27,， ,，二 立酮对照组的有效率分别为79.00,和73.27,，二 者无显著性差异(P>0.05) (P>0.05)。 者无显著性差异(P>0.05)。盐酸伊托必利可显著改 善胃排空功能，同时亦可使小肠转运时间明显缩短。 善胃排空功能，同时亦可使小肠转运时间明显缩短。 药物不良反应发生率分别为1.98 1.98, 3.92,， ,，二者 药物不良反应发生率分别为1.98,和3.92,，二者 比较，差异无显著性(P>0.05) 因此, (P>0.05)。 比较，差异无显著性(P>0.05)。因此,伊托必利是 治疗功能性消化不良和慢性胃炎及肠易激综合症等 胃肠动力障碍引起的消化不良症状的有效药物。 在动物实验中发现, 在动物实验中发现,本品因具有多巴胺 D2受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制作用 受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制作用, D2受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制作用,对中 枢神经系统、 枢神经系统、自主神经系统和平滑肌有一定 影响。 影响。但是各项最小效应剂量均高于促胃肠 动力作用的效应剂量。伊托必利具有高极性， 动力作用的效应剂量。伊托必利具有高极性， 较少进入中枢神经系统。动物实验中， 较少进入中枢神经系统。动物实验中，中枢 神经系统影响为甲氧氯普胺的1/30~1/200 1/30~1/200， 神经系统影响为甲氧氯普胺的1/30~1/200， 催乳素分泌的外周刺激作用约为甲氧氯普胺 1/30和多潘立酮的1/10。在临床试验中， 和多潘立酮的1/10 的1/30和多潘立酮的1/10。在临床试验中， 锥体外系症状等中枢神经系统不良反应和血 催乳素水平增高亦极少见。 催乳素水平增高亦极少见。 伊托必利的生产企业 哈药集团制药总厂 其是中国重点抗生素生产基地、国家大型一级制 其是中国重点抗生素生产基地、 药企业。它是哈药集团的骨干， 药企业。它是哈药集团的骨干，也是哈海滨地方 经济发展的支柱企业之一。年销售收入近30 30亿元 经济发展的支柱企业之一。年销售收入近30亿元 人民币，出口创汇3000多万美元，哈药秉承“ 3000多万美元 人民币，出口创汇3000多万美元，哈药秉承“品 质至上，追求人类健康”的企业理念，发扬“ 质至上，追求人类健康”的企业理念，发扬“厚 德载物，兢兢以强”的企业精神，遵循“ 德载物，兢兢以强”的企业精神，遵循“质量至 服务之美”的经营宗旨，不断开拓创新， 善，服务之美”的经营宗旨，不断开拓创新，努 力进取。 力进取。 ? 主营产品:青霉素类、头孢菌素类原粉、粉针剂、 主营产品:青霉素类、头孢菌素类原粉、粉针剂、 胶囊剂、片剂等。 胶囊剂、片剂等。 最具企业的状况 济南维瑞特医药技术开发有限公司 是一家主要从事医药新产品开发及技术 转让工作的高新技术企业。 转让工作的高新技术企业。公司下设合 制剂、中药、等实验室， 成、制剂、中药、分析等实验室，另配 有注册室开展药品申报工作， 有注册室开展药品申报工作，服务于各 位客户，满意为止。 位客户，满意为止。 公司致力于天然 药物、中药、化学药品、 药物、中药、化学药品、日化产品及保 健食品的研究开发与技术创新， 健食品的 研究开发与技术创新，并提供 药理、临床研究代理，仿制药技术支持， 药理、临床研究代理，仿制药技术支持， 原料药及中间体生产工艺优化等多方面 的服务。公司在对药物进行筛选立项、 的服务。公司在对药物进行筛选立项、 新药研发、仿制药委托研究、申报转让、 新药研发、仿制药委托研究、申报转让、 以及产品工业化生产等领域经验丰富、 以及产品工业化生产等领域经验丰富、 技术领先。 技术领先。 公司按照“以创为主、创仿结合、 公司按照“以创为主、创仿结合、重点突 的研发原则，坚持以市场为导向， 破”的研发原则，坚持以市场为导向，以 安全可靠、疗效确切为根本，在开发化药、 安全可靠、疗效确切为根本，在开发化药、 中药、天然药物、民族方药的剂型改造、 中药、天然药物、民族方药的剂型改造、 工艺优化等方面，取得了多项成果， 工艺优化等方面，取得了多项成果，并与 国内众多知名品牌制药企业有广泛的业务 合作，产生了良好的社会效益和经济效。 合作，产生了良好的社会效益和经济效。 该公司提供以下服务: 该公司提供以下服务: 1 、新药研 仿制药品研制、 制、转让和申报服务 2 、仿制药品研制、 提供技术咨询， 转让和申报服务 3 、提供技术咨询，查 询品种专利、行政保护、监测期、 询品种专利、行政保护、监测期、质量标 优化药物合成路线、 准简况 4 、优化药物合成路线、筛选药 物制剂处方、 物制剂处方、摸索药物制剂工艺 5 、帮 助药品生产企业解决在实际大生产过程中 遇到的技术难题 与伊托必利相关的产品 奥为仙、比佳斯、代林、凯亭、瑞 奥为仙、比佳斯、代林、凯亭、 夏林、威太、为力苏、 夏林、威太、为力苏、伊天等这些 都为消化系统用药。 伊托必利的经济地位 伊托必利的药理作用 具多马胺D2受体阻滞和乙酰胆碱酯 具多马胺D2受体阻滞和乙酰胆碱酯 D2 酶抑制的双重作用， 酶抑制的双重作用，通过刺激内源性 乙酰胆碱释放并抑制其水解而增强胃 和十二指肠运动，促进胃排， 和十二指肠运动，促进胃排，并具有 中度催吐作用 伊托必利的临床应用 胃肠促动力药，适用于功能性消 胃肠促动力药， 化不良引越的各种症状， 化不良引越的各种症状，如:上腹 不适，餐后饱胀，食欲不振，恶心， 不适，餐后饱胀，食欲不振，恶心， 呕吐等。 呕吐等。 伊托必利的不良反应 1(过敏症状:皮疹、发热、瘙痒感等。 过敏症状:皮疹、发热、瘙痒感等。 ? 2(消化系统:腹泻、腹痛、便秘、唾液增 消化系统:腹泻、腹痛、便秘、 加等。 加等。 ? 3(精神神经系统:头痛、刺痛、睡眠障碍、 精神神经系统:头痛、刺痛、睡眠障碍、 眩晕等。 眩晕等。 ? 4(血液系统:白细胞减少。确认出现异常 血液系统:白细胞减少。 时应停止给药。 时应停止给药。 ? 5(偶尔会出现BUN、肌酐上升，有AST、 偶尔会出现BUN 肌酐上升， AST、 BUN、 ALT、催乳素上升(在正常范围内)的报道。 ALT、催乳素上升(在正常范围内)的报道。 ? 6(其他:胸背部疼痛、疲劳、手指发麻、 其他:胸背部疼痛、疲劳、手指发麻、 手抖等 伊托必利的工艺合成路线 ? 以对羟基苯甲醛为原料经二澳乙烷醚 二甲胺胺化， 化,二甲胺胺化，与氨缩合和氢化制备对一 (9-二甲氨基)乙氧基节胺, (9-二甲氨基)乙氧基节胺,再以没食子酸为 原料,经甲基化,氯化制备3,4,5 3,4,5原料,经甲基化,氯化制备3,4,5-三甲氧基 苯甲酞氯,二者合成伊托必利。 苯甲酞氯,二者合成伊托必利。) ? ? 以4-[2-(卤代)乙氧基」苯甲醛为原料, [2- 卤代)乙氧基」苯甲醛为原料, 经三甲胺取代,厉化,还原制备节胺, 经三甲胺取代,厉化,还原制备节胺,再与 3.4一二甲氧基苯甲酞氯合成伊托必利 一二甲氧基苯甲酞氯合成伊托 必利; 3.4一二甲氧基苯甲酞氯合成伊托必利; ? ? 以对羟基苯甲醛为料,经二甲氨基氯乙 以对羟基苯甲醛为料, 烷醚化,厉化,氢化制备节胺,再与3,4 3,4一二 烷醚化,厉化,氢化制备节胺,再与3,4一二 甲氧基苯甲酞氯合成伊托必利。 甲氧基苯甲酞氯合成伊托必利。 比较其优缺点 ?路线反应步骤长,收率低; 路线反应步骤长,收率低; ? ?路线中的二甲胺取代反应收率低 ? 纵观上述3条路线,第?条路线集前 纵观上述3条路线, 条路线的点,作者参考第三条路线, ?条路线的点,作者参考第三条路线,通 过减少第一步K2CQ3的用量, K2CQ3的用量 过减少第一步K2CQ3的用量,提高反应温 延长反应时间,提高了收率; 度,延长反应时间,提高了收率;通过将最 后一步中甲苯改为异丙醚,降低3,4 3,4后一步中甲苯改为异丙醚,降低3,4-二甲 氧基苯甲酞氯配比,延长反应时间, 氧基苯甲酞氯配比,延长反应时间,从而 减少了毒性,提高了伊托必利的纯度, 减少了毒性,提高了伊托必利的纯度,使 其易于工业化大生产. 其易于工业化大生产.该工艺的收率提高 3.0%. 总结 伊托必利是继西沙必利后一种新型的胃肠动力 口服吸收迅速，给药30分钟血药达峰值 分钟血药达峰值， 药，口服吸收迅速，给药 分钟血药达峰值，半 衰期约为6小时 小时， 衰期约为 小时，多次给药血清药物浓度与单次给 药相同，主要治疗功能性消化不良。 药相同，主要治疗功能性消化不良。伊托必利可 使复合外伤患者术后消化道功能、 使复合外伤患者术后消化道功能、胃排空功能得 到显著改善。 到显著改善。肠内营养在危重病患者中的应用日 益增多，但应用不当叶会出现各种不良反应， 益增多，但应用不当叶会出现各种不良反应，其 中以胃肠道反应多见，它是一代全新胃肠动力药， 中以胃肠道反应多见，它是一代全新胃肠动力药， 能显著改善消化不良的症状，加快胃排空， 能显著改善消化不良的症状，加快胃排空，能更 有效地促进胃肠功能恢复而被危重病医学领域广 泛接受和采用。 泛接受和采用。 制作人: 制作人: 薛海超 迟浪涛 ? 祁婷婷 杨娅飞 ? 赵永娟 焦凡 08化学 班 化学3班 化学