眼部Wegener肉芽肿12例临床分析

眼部Wegener肉芽肿12例临床分析 作者:赵燕燕,魏世辉,黄厚斌 单位:100853) 中国北京市，解放军总医院眼科 【摘要】目的:研究韦格纳肉芽肿病(wegener granulomatosis,WG)的眼部现、实验室检 查、病理及影像学特点,提高眼科医师对本病的认识。 :分析44例WG病例，入选其中有眼部表现的12例患者，回顾性研究其眼部临床表 现、实验室指标、病理结果以及影像学特点。结果:发病平均年龄39岁。从发病到确诊的 平均时间为11mo。眼部的任何一个部位都可能受累，包括眼球、附属器及视路。其中眼前 节及眼眶最常累及。83%患者ANCA结果阳性。病理表现有实质组织坏死、肉芽肿、多核 巨细胞、微脓肿和血管炎等。CT、MRI是目前辅助诊断WG的有效方法。结论:WG是一 种致死性疾病，早期诊断和治疗至关重要，对于以眼科首诊和仅有眼部表现的可疑病例，眼 科医生要注意鉴别。 【关键词】 韦格纳肉芽肿病;抗中性粒细胞胞浆抗体;病理学; CT; MRI;眼部表现 Clinical analysis of 12 patients with ocular Wegener granulomatosis YanYan Zhao, ShiHui Wei, HouBin Huang Department of Ophthalmology, General Hospital of Chinese PLA, Beijing 100853, China Correspondence to: ShiHui Wei. Department of Ophthalmology, General Hospital of Chinese PLA, Beijing 100853, China. weishihui706@sohu.com AbstractAIM: To study the ocular features, laboratory examinations, imageological and pathological features of Wegener granulomatosis (WG), so as to improve management of this disorder.METHODS: A retrospective study of 12 patients with ophthalmic involvement due to WG was carried out. RESULTS: Fortyfour patients were diagnosed to have WG. Of these, 12 had ophthalmic involvements. The patients′ average age at the beginning of the disease was 39 years. The average course from the initiation of clinical symptoms to diagnosis was 11 months. Any part of the eyeball could be involved in, but anterior segment and orbit were more common. Cytoplasmic pattern antineutrophil cytoplasmic antibodies (cANCA) were positive in 83, of patients. Pathological manifestations involved necrosis, granulomas, multinucleated giant cells, micro abscesses, vasculitis and so forth. CT and MRI were effective methods to diagnose WG, especially ocular WG.CONCLUSION: WG is an important clinical entity that needs to be recognized early and treated appropriately. Ophthalmic manifestations are frequently encountered and can result in significant morbidity and even blindness. Combined assays of ANCA and tissue biopsies are needed for the diagnosis of WG. KEYWORDS: Wegener granulomatosis; antineutrophil cytoplasmic antibody; pathology; CT; MRI; ophthalmic manifestations 引言 韦格纳肉芽肿(wegener granulomatosis, WG)是一原因未明的全身进行性血管性坏死性肉 芽肿疾病。中小血管甚至大动脉坏死性肉芽肿性血管炎为其病理特征，临床表现多样，典型 性WG(classical wegener granulomatosis)主要累及上下呼吸道和肾，局限性WG(limited wegener granulomatosis)局限于一个解剖学部位而未累及多系统，但80,的患者最终会发展 到肾脏[1] 。大部分以眼病首诊和只有眼部表现的WG为局限性，常常因得不到早期诊断而 贻误治疗，造成视力的永久丧失，或者出现眼部严重的并发症。因此认识WG早期眼部表 现具有重要的临床意义。 1对象和方法 本研究回顾性研究了1993/2007年解放军总医院收治的44例WG病例，入选其中有眼部表 现的12例患者，分析其眼部临床表现、实验室指标、影像学特点以及病理结果。 2结果 44例WG患者中12例以眼部起病或病程中出现眼部表现，占28,，其中男6例，女 6例，年龄24,49(平均39)岁。 2.1眼部表现 眼眶:12例患者中7例患者有眼眶受累表现，3例表现为双眼球突出，3例表现为右眼突出，1例表现为左眼突出。该7例患者均经CT或MRI证实眶内软组织影，其中6例同时有鼻窦软组织影，4例眼外肌受累。7例患者中4例有不同程度视力下降。巩膜:12例患者中2例患者巩膜受累，1例为表层巩膜炎，1例为坏死性巩膜炎。角膜:12例患者中角膜受累5例，其中角膜缘浸润3例，暴露性角膜炎1例，角膜溃疡1例，该例同时合并巩膜坏死。结膜:本研究中所有病例均有结膜充血，无特异性，2例有结膜肉芽肿形成。眼睑:本研究中7例眼眶占位病例中3例有眼睑水肿，此外有1例患者以左眼睑肿物起病，皮肤活检证实为WG。眼部症状:以不同程度的视功能损害最多见。该组病例中有9例患者病程中出现视力下降，2例因巩膜坏死，角膜炎所致，7例为眼眶占位压迫视神经所致。 2.2实验室检查 本研究中12例患者均行抗中性粒细胞浆抗体(ANCA)检查，10例cANCA为阳性，其中1例患者同时检测pANCA为阳性，2例 cANCA阴性，同时检测pANCA也为阴性(表1)。表112例WG患者临床资料(略) 2.2.1病理学检查 本研究中10例患者进行不同部位的病变组织活检证实为WG，鼻活检即有7例，皮肤活检2例，眼眶组织活检2例，眼睑活检1例。 2.2.2影像学检查 本研究中12例患者均行影像学检查，10例患者符合WG表现(其中4例行MRI检查，6例行CT检查，有1例患者行以上两种检查)，其中7例为鼻部和眼眶WG，1例为单纯鼻部WG，1例为单纯眼眶WG;3例行CT检查未见WG改变。 2.3确诊过程 本组病例有3例因眼部症状突出而首诊于眼科，并且在我科即考虑为WG，转入风湿科进行全面检查以及病理活检后证实WG诊断。其余9例分别就诊于呼吸科、风湿科和耳鼻喉科，根据临床症状及多脏器受累，以病理组织活检符合肉芽肿改变而确诊。本组病例除1例患者在外院即确诊为WG外，其他11例病例入院前在外院或我院门诊均有误诊，误诊疾病有慢性鼻炎、鼻窦炎、炎性假瘤、视神经炎、结核等。起病时间至确诊时间:平均11(2,36)mo。 3讨论 WG属少见病，美国(1996年)的一项流行病学调查，其发病率仅为 3/10万[2]，白种人居多，任何年龄均可发病，男性占多数。眼部的病变可能是全身Wegener 肉芽肿病的最早表现。Cutter等[3]于1956年最先描述了WG的眼部表现。目前研究认为28%,58%的WG有眼部受累[ 4]，部分是由临近眶周和上呼吸道的病变蔓延而来，孤立的局限性WG是由于局部的坏死性血管炎所致。6.3%的WG以眼部受累为首发症状。1983年Cynthia等[5]对140例WG患者进行临床研究发现:以眼部症状起病或病程中有眼部表现的有40例患者，占28.6%，其中18名是因为眼部症状突出首诊于眼科或以眼部症状起病。不论是首发症状还是全身改变的一部分，其眼部表现没有差异[6]。眼部的任何一个部位都可能受累，包括眼球、附属器及视路，其中眼前节及眼眶最常累及。 3.1眼部症状 眼部症状最常见原因是继发于鼻部疾病，通常表现为突眼、眼外肌浸润及视神经病变， 引起压迫症状、血管阻塞或眼眶蜂窝组织炎。美国国立研究院对158例WG患者各种临床表现发生频率的研究显示:眼球突出15例，占9.8%[7]。在本研究中，44例WG患者7例眼眶受累(占16%)，继发或合并鼻窦占位的有6例(6/7)，7例均有眼球突出表现，高于以往国外类似研究。考虑与眼球突出体征较容易被患者以及非眼科医师发现，而近年来眼科医师对引起眼球突出的系统性疾病越来越重视，以及CT、MRI检查手段的普及和诊断水平的提高有关。巩膜炎是WG常有的眼部表现形式，超过50,眼部WG患者出现坏死性巩膜炎。多表现为巩膜的结节和坏死，多靠近角膜缘。本研究中仅2例患者巩膜受累，占18%(2/12)，低于国外的类似研究。美国国立研究院的研究显示:158例WG患者中巩膜炎16例，占10%[7]。而Stephen等[8]研究显示:13例眼部WG患者中6例有巩膜炎表现，占46%。角膜受累表现为双眼或单眼的角膜缘浸润，逐渐发展成溃疡，向角膜中央蔓延，可引起穿孔，病变的进行缘成穿凿样，与Mooren溃疡(蚕蚀性角膜溃疡)相似[3,9 ]。病理表现角膜上皮和浅基质层溃疡，可见急慢性炎细胞，偶有上皮样细胞和巨细胞包绕，溃疡基底部有慢性肉芽组织，畏光及眼痛是常见临床表现[[9,10]。本研究中角膜受累5例，占41%(5/12)，其中1例因角膜溃疡视力显著下降。结膜受累并不常见，据报道为4%,16%，表现为坏死、纤维血管增生、充血以及肉芽肿，多无特异性。本研究中所有病例均有结膜充血，无特异性，2例有结膜肉芽肿形成，但未做活检，故不能确定为WG浸润结膜。眼睑受累少见，多数无特异性，是眼眶受累引起的眼睑水肿。本研究中7例眼眶占位病例中3例有眼睑水肿。此外有1例患者以左眼睑肿物起病，皮肤活检:慢性炎伴重度急性炎及基底细胞中度不典型增生，证实为WG。WG直接浸润眼睑引起眼睑肿物临床非常少见，在国外类似研究中也鲜有报道。本研究中眼部常见表现巩膜炎，角膜炎均少于国外相关研究，考虑与部分患者未经眼科医师会诊，遗漏部分体征有关。 3.2实验室检查 抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)是诊断WG的敏感指标。ANCA有 2种:一种是胞浆型(cANCA)，即针对中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶(蛋白酶3);另一种是核周型(pANCA)，即针对髓过氧化物酶和其他溶酶体酶。有典型临床表现的WG，cANCA特异性很高，阳性预告可达98%。几乎所有活动性WG患者的ANCA检测均阳性，其中80%,95%表现为cANCA，5%,20%表现为pANCA。以眼部病变为首发症状的局限性WG，ANCA试验也是敏感而特异的，并可作为监测疾病的进展的评估指标[11]。本研究中12例患者10例cANCA为阳性，达83%。 常规实验室检查可见血白细胞升高、轻,中度贫血、ESR增快、RF阳性、CRP轻度升高、肝功能、肾功能也可有不同程度的改变，为诊断该病提供参考，但无特异性。 近来研究表明，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)在WG患者血浆中水平明显升高，与临床症状和cANCA显著相关，可以作为一项诊断和检测指标[12]。Reynolds等[13,14]检测到大部分WG患者血清中含有一种针对角膜上皮细胞66KDa的角膜上皮抗原(66K dacorneal epithelialantigen,BCEAA)的抗体，进一步证明是抗K3体(抗细胞角蛋白3 cytokeratin3,K3)，尤其在伴有边缘性角膜溃疡的WG中阳性率很高，认为可以作为一项早期诊断WG、并与其它角膜溃疡鉴别的指标之一。 3.3病理学检查 WG典型的病理改变有3种:坏死、肉芽肿和血管炎，血管炎是累及中小血管的纤维素样坏死。是否必需通过组织学检查来诊断WG目前仍有争议，多数临床医生认为对于具有典型临床特征和ANCA水平升高的患者，并不追求一定要有组织学检查，因活检并非总能观察到WG的典型组织学特征。而且WG病灶部位的活检结果并不是特异的，最常表现的是非特异性炎症和坏死。但活检对WG的诊断尤其是鉴别诊断仍有意义，尤其鼻咽部病灶活检。鼻组织最容易取得标本，且诊断的准确性也非常高。本研究中10例进行不同部位的 病变组织活检患者，鼻活检即有7例，占58%。 3.4影像学检查 CT、MRI是诊断WG的有效方法，特别是对眼部WG。CT表现为:病变组织临近脂肪 间隙的浸润，骨质破坏，鼻腔进行性狭窄闭塞，并能发现肉芽肿组织[15,16]。MRI对显示 血管炎病变并无优势，但可以较好显示鼻窦、鼻腔、眼眶肉芽肿以及粘膜炎症或溃疡。在 WG病变早期，MRI并不能鉴别粘膜炎症和肉芽组织。但随着病情进展，WG表现为:鼻腔、 鼻窦或眶内软组织影，T1低信号，T2明显强化[17,18]。非增强、非脂肪抑制T1像可以非 常好的鉴别WG病变和正常组织结构。而在T1脂肪抑制像病变组织强化[19]。近来，有研 究报道应用吲哚青绿血管造影评价脉络膜血管炎性病变以及前部巩膜炎的血管炎表现。巩膜 炎可见到明显渗漏，而表层巩膜炎则很少见[20]。因此吲哚青绿血管造影有可能作为鉴别表 层巩膜炎和严重巩膜炎的一种方法[21]。 3.5治疗 主要是内科治疗，联合应用免疫抑制剂。环磷酰胺和糖皮质激素是治疗的首选。在 一定条件下可考虑手术治疗，主要目的是解除局部症状，比如鞍鼻鼻畸形。眼科治疗，联合 全身药物和眼科早期干预可以减轻眼部病损程度，单纯全身应用药物对于眼部并发症的改 善、全身症状控制、眼部病损改善不满意。眼部治疗目的是缓解眼部的症状及并发症[22]。 总之WG是一种致死性疾病，早期诊断和治疗至关重要，近年出现的一些新的检验技 术和治疗方法提高了对本病的诊疗水平，死亡率大大降低。对于以眼科首诊和仅有眼部表现 的可疑病例，眼科医生要注意鉴别，及时行ANCA检查，反复取活检，请多科会诊，早诊 断早治疗，减轻眼部病损，挽救患者视力甚至生命。 观察病例少，眼科检查不甚全面是本研究的缺憾，有待进一步积累该病的临床特点，特别 是眼部症状和体征，提高对本病的认识，不断地经验。 【参考文献】 1 Takwoingi YM, Dempster JH. 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