横纹肌溶解综合征的诊治进展

横纹肌溶解综合征的诊治进展 四川大学华西医院肾内科 黄颂敏 [定义] 横纹肌溶解综合征(Rhabdomyolysis,RM)指一系列影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应的多种遗传性或获得性疾病导致的横纹肌损伤，细胞膜完整性改变，细胞内容物漏出，包括肌红蛋白(Myoglobin,Mb)、肌酸磷酸激酶(Creatine Pphosphokinases,CPK)等酶类，离子和小分子毒性物质。常常伴有威肋生命的代谢紊乱和急性肾功能衰竭(ARF)。近来，由于基因及肌肉酶组化的进展，使一些复发的特发性肌红蛋白尿伴RM获得认识。 [流行病学和病因] Richard报道在ARF中，RM比率为10%,15%，而RM患者中约有20%,33%发生ARF。RM是由多种疾病谱可导致，其中最常见为酒精和药物滥用占80%，感染2%,7.1%，他汀类降脂药仅占0.08%。 RM病因的多样化是惊人的，Jason等人在有关RM的综述中获得性病因已达190余种，遗传性病因，包括多种酶缺陷和点突变达40余种，常见的有过量运动(马拉松跑者、电休克、键盘操作者);肌肉挤压(昏迷等)，缺血，代谢异常(低钾、甲减、DM酮酸中毒);极端体温(高热、低热);药物毒物(影响代谢药物，导致低钾之药物，自身免疫，影响细胞膜等)感染(病毒、细菌)。遗传基因易感性如:肌酸磷酸化酶缺乏(McArdle’s病)，肉毒碱软酰基转移酶(CPT)II缺乏等病因。 [病理生理机制] 肌肉是人体最大的器官(占体重40%-50%)和最大水库(30:1)及钾库(70%)，含最丰富的Na-K-ATPase，上述任一病因影响了肌细胞膜的完整性时，即引起双向渗漏，钙钠和水渗入胞内，钾、磷、嘌呤、肌红蛋白渗漏到胞外。产生机理: 1(缺血损伤和ATP耗竭:Noiri和Zager等人的研究中分别报导了NO和内皮素(ET)在亚铁血红蛋白诱导的血管收缩缺血和低灌注的作用，认为来自损 伤肌肉和亚铁血红蛋白是NO强有力的清道夫，可消耗NO的储备，活化iNOS，抑制NO合成酶(eNOS)活性，同时激活ET，导致ATP耗竭，加之ATP前体(腺嘌呤、次黄嘌呤)从胞膜漏出加重ATP耗竭。 2(肌浆钙调节受损:Lopez等人指出细胞内ATP耗竭损害了能量代谢和细胞膜离子泵功能，胞浆内钙离子增多，钙依赖性神经蛋白酶和磷酸脂酶激活，引起肌纤维、细胞骨架、膜蛋白破坏，溶酶体消化纤维内容物。 3(低钾:兴奋肌膜去极化，使钾介导的小动脉扩张衰竭，引起心血管异常，热逸散，肌肉血流损害。 2+4(组织氧化应激:Bunn认为滤过的肌红蛋白一旦在小管内聚集，将导致Fe 2+释放入管腔，并催化线粒体电子转运系统产生脂质过氧化，Fe是产生自由离子的中介加速器。肌红蛋白尿还可增加HO的产生和转化，形成超氧化物。 22 5(肌红蛋白对肾脏的直接损伤:Zager等人指出肌红蛋白的管型堵塞、淤滞管腔并直接接触小管上皮。尿PH?5.6时，肌红蛋白分解为亚铁血红素和球蛋白，增加了肾脏直接毒性，尿流的浓缩和酸化进一步造成肌红蛋白与Tamm-Horsefal复合体在远端小管聚集。 6(常见的几种病因导致RM的机理: ?酒精(乙醇):直接肌肉毒性(肌浆网钙聚积抑制);膜离子转运紊乱;碳水化物代谢失常;昏迷压力性肌坏死;ATP和糖原消耗;脱水电解质紊乱。 ?海洛因等麻醉剂:直接细胞毒;膜转运异常;昏睡导致压力性肌坏死;ATP减少;脱水。 ?他汀类降脂药:细胞膜结构功能改变;线粒体功能受损;肌细胞复制损害;细胞色素P450(cyp)酶系统改变。 ?感染:(病毒、细菌)，直接侵袭肌肉;缺氧;代谢障碍;高渗透压;肿瘤坏死因子和白介素等介质作用。 [病理] 1(肌活检:50%的RM无肌肉损伤症状，故肌活检并非诊断非创伤性RM的必要手段。病理可见:横纹肌组织部份肌纤维消失，间质炎细胞浸润。 2(肾活检:当合并有ART时，?远端肾单位有肌红蛋白管型形成;?近端 肾小管坏死(ATN)上皮细胞从GBM脱离;?单克隆抗肌红蛋白抗体En Vision法阳性。 [诊断] 1(临床及实验室特征: ?不同程度的肌肉肿胀和肢体无力;?黑“茶色”小便提示肌红蛋白尿;?肌酸激酶及其他肌酶(转氨酶，醛缩酶，乳酸脱氢酶等)均升高;?肌酐、尿素、 +2+3-尿酸升高;高K;低或高Ca;高P;代谢性(乳酸)酸中毒;?血小板减少或DIC;?部分可发热，白细胞升高;?30%合并ARF;?创伤性RM常有低血容量休克，代谢紊乱及心脏受损。 2(实验室检测方法及评估: ?肌红蛋白——采用邻联苯甲胺法，传统快速，100g肌肉破坏，肌红蛋白排泄>250μg/ml(正常<5μg/ml)。肌红蛋白半衰期短，敏感性不高，阴性不能排除RM，阳性对RM有诊断价值。当无法区分血红蛋白时，可采用免疫组化红细胞凝集抑制，放免分析或补体固定法进行区别。 ?CPK——半衰期可长达1.5d，能正确反应肌肉受损情况，较Mb敏感性高，Gabow等建议CPK?正常峰值5倍(>1000μ/L)有诊断价值。 ?酰基肉毒碱——连续光谱法分析Guthrie法收集，筛选脂肪酸氧化疾病相关的RM或无确切病因RM或肌红蛋白尿患者。 ?尿二羧基酸排泄——确定相应的酶缺陷的代谢肌病或RM。 ?分子点突变分析——诊断与中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)缺乏相关的代谢性肌病及RM。 ?长链甘油三脂负荷实验或禁食试验——了解酮体衰竭，协助诊断脂肪酸代谢障碍肌病及RM。 99?Te-Pyrophoshate Scintigraphy——评估横纹肌溶解程度。 3(诊断和鉴别: 对于有明确病因者，根据上述临床和实验室特点不难诊断。对于某些“不能解释”的RM和反复发作的肌红蛋白尿应仔细排查诱发因素和易患因素。Nielsen和Knochel的研究中指出:运动和禁食后的发病;药物(泻药)性低钾后的发作; 亲属有类的发病(基因易感性);或有潜在的遗传性或获得性肌病;均是RM的易患因素，在疾病的诊断中尤应警惕，并做相关检查的明确诊断。 De Lonlay等人提出诊断RM时，应注意与其他导致肌无力的疾病鉴别:如非坏死性急性肌病;严重疾病性肌病;周期性麻痹，格林巴氏综合征。 [治疗] 由于RM有相当部分与药物诱导有关，如他汀类药物，不能随意增加剂量，联合用药宜谨慎。 John等人提出，无论是创伤性或非创伤性RM，首先保证血管容积扩张，目标尿量达200ml/h。晶体液(正常钠液和林格氏液)500ml/h静脉输注，合并ARF者应及早充分血液净化治疗，同时充分补碱，维持尿PH?5.6，给予NaHCO250ml3加0.45%NS(低张溶液)按100ml/h速率输注;(应注意NaHCO过量致高钠血3 V症)。甘露酸在足够水化之后，为利尿而用，同时可用呋噻米(20-40mg?)加强利尿作用。随时监测CK，电解质(钾、钙)监测肾功，ARF患者血透间断进行，或可能长期透析。 有人认为铁螯合剂如去铁胺和活性氧的清道夫谷胱甘肽对肌红蛋白尿性ARF有保护作用，对RM有较好治疗前景。 由创伤性特别是挤压伤造成的RM，其补液疗法是特殊的。在监测动脉压，中心静脉压和尿量的情况下，Byzaid提出，一开始即应补充1L/h，同时NaHCo 350mEq/秒加入1/3含糖液静脉输注，一旦尿液出现，20%甘露醇1-2g/h使用4h。每天入液量需12L/d，保证尿量8L/d，甘露醇量<200g/L(无尿者不宜给予甘露酸)，血浆渗透压宜维持在55mOsm/h以上。如因补碱产生代碱，可给予乙酰唑胺500mg纠正。合并ARF者应及时透析，产生急性筋膜室综合征(Compartment syndrome)者宜及时行外科筋膜切开减压。 Joson等人认为对于反复发生肌红蛋白的病者，一旦研究为代谢性肌病，应采取下列防止RM的发生。?避免剧烈的、长时间的运动或禁食;?长链脂肪酸氧缺陷者给予中链甘油三酯;?肌腺苷脱氢酶，乙酸辅酶A脱氧酶，肉毒碱缺乏者，特异性治疗为补充核糖、核黄素和肉毒碱。