[doc] 甲苯磺酸托氟沙星与司帕沙星双盲双模拟多中心临床与实验研究

[doc] 甲苯磺酸托氟沙星与司帕沙星双盲双模拟多中心临床与实验研究 甲苯磺酸托氟沙星与司帕沙星双盲双模拟 多中心临床与实验研究 中国抗生素杂志2002年6月第27卷第6期?369? 文章编号:1001.8689(2002)06-0369-07 甲苯磺酸托氟沙星与司帕沙星双盲双模拟多中心临床与实验研究 吕晓菊宗志勇张谊之冯萍俞汝佳潘小平 (四川大学华西医院,成都610041) 肖永红彭凤英盛家琦 (重庆医科大学附一院,重庆400016) 李元桂金阳揭振华刘建设付玲 (同济医科大学协和医院,武汉430022) 摘要:目的本研究以司帕沙星为对照药,对国产二类新药甲苯磺酸托氟沙星进行临床研究,以 后者的安全性与有效性.方法采用前瞻性,双盲双模拟,多中心区组随机试验设计.托氟沙星胶囊150mg tid,餐后服用,司帕沙星胶囊300mg,qd,疗程均为7—14d.结果试验组完成100例,对照组104例.两组各 病种的临床有效率分别为88.00%与87.5o%;细菌清除率分别为88.5l%与86.59%.试验组与对照组各对 应指标差异无统计学意义(P>0.05).体外抗菌活性研究结果明, 托氟沙星的抗菌活性与司帕沙星,氧氟 沙星,环丙沙星相似,对革兰氏阳性菌的抗菌活性明显优于阿奇霉素.甲苯磺酸托氟沙星可引起轻微的消化 道症状,短暂中枢兴奋症状及皮疹,其不良反应发生率为l2.0o%;司帕沙星可引起短暂中枢兴奋症状,轻微 消化道症状,光敏反应及实验室肝功的异常,不良反应发生率为16.35%.各对应指标差异无统计学意义(P >0.05),试验期间未出现严重不良反应.结论甲苯磺酸托氟沙星作为一种广谱抗菌药物,抗菌活性较强, 合理使用可安全有效地治疗由敏感菌引起的轻,中度细菌性感染. 关键词:托氟沙星;司帕沙星;双盲双模拟;随机对照试验;体外抗菌活性 中图分类号:R969.4文献标识码:A 甲苯磺酸托氟沙星(tosufloxacintosilate,)是一种新 的氟喹诺酮类药物,抗菌谱广,抗菌活性强,对革兰氏 阳性,阴性细菌,厌氧菌等有很强的抗菌活性,且对 MRSA,耐氨基糖苷类细菌也有明显抗菌活性[?.在国 外已成为临床治疗急性细菌性感染的常用抗菌药,对 呼吸系统感染的有效率为81.5%,泌尿系统感染为 88.O%,皮肤软组织感染为86.O%,不良反应轻 微[,引.根据国家药品监督管理局1999XI1)015批件, 我们以国产二类新药甲苯磺酸托氟沙星胶囊(简称托 氟沙星)为试验药,司帕沙星为对照药,于1999年12 月一2001年8月进行了多中心临床与实验研究. 1病例与方法 1.1目的 通过托氟沙星与司帕沙星随机双盲对照治疗急性 细菌性感染,对前者的安全性,有效性及适应症进行评 价. 1.2试验设计 采用随机双盲对照多中心平行试验,用双盲双模 拟,区组分层随机法.随机表制定,盲法设置及紧急情 收稿日期:2002.O14M- 作者简介:吕晓菊,女,生于1963年,博士,副主任医师. 况下破盲方法的确立由申办者负责.盲底装入信封盖 三个骑缝章后,交由临床研究组长单位(华西医院)专 人保管.揭盲时机:在临床研究完全结束,病例登记表 复查审核后,方由申办单位人员揭盲.紧急破盲:在临 床研究过程中,若受试者出现严重不良反应,需立即救 治时,可开启相应药袋中的小袋,了解所用药物名称及 救治方法.否则,每一试验药袋中的小袋应保持完好, 并在该例完成后随病例登记表交负责人. 1.3试验对象 1.3.1入选年龄18,65岁的住院或依从性好 的门诊病人,性别不限;经临床症状,体征及相关检查 证实为急性细菌性感染者;80%以上病例应有细菌学 诊断证实;本次感染未用过其他抗菌药物或用过后症 状无改善,细菌培养阳性者;患者知情,同意参加本试 验. 1.3.2排除标准对氟喹诺酮类药物有过敏史或属 过敏体质者;有肝,肾功能损害者,晚期肿瘤患者,血液 病患者及其他严重基础疾患者;妊娠,哺乳期妇女;需 联用其他抗菌药物的重症感染者;本试验前应用其他 ? 370?甲苯磺酸托氟沙星与司帕沙星双盲双模拟多中心临床与实验研究吕晓菊等 抗菌药物,病情得以改善者. 1.3.3剔除标准依从性差,不能按试验完成试 验者;试验开始72h内细菌培养阴性者(但可保留20% 感染征象明显而细菌培养阴性者);因不能耐受的不良 反应而中途停药者,不计疗效,需统计不良反应;用药 中自行加用其他抗菌药物者. 1.4病种要求 以轻,中度呼吸系统,泌尿生殖系统及其他系统感 染患者为主. 1.5菌种要求 临床常见革兰氏阳性及革兰氏阴性菌. 1.6医德要求 试验方案经华西医院医学伦理委员会审批后实 施,征得患者同意后,由患者或家属及见证人签署知情 同意书. 1.7药品,剂量,疗程,盲法设置及注意事项 1.7.1托氟沙星胶囊每粒150mg,由中国医学科学 院医药生物技术研究所与浙江海正药业股份有限公司 联合研制,批号:991008,有效期2年,阴冷处避光保 存.用法:150mgtid,餐后服用,疗程7,14d;司帕沙星 胶囊每粒100mg,由浙江海正药业股份有限公司生产, 批号:000301,有效期2年,阴冷处避光保存.用法: 300mg,qd,疗程7,14d.注意避光. 1.7.2盲法设置分早,中,晚三种药袋.试验药各 袋内装托氟沙星胶囊150mg加2粒安慰剂,早,中,晚 各服一次.对照药早上药袋内装司帕沙星胶囊 300mg,中午,晚上药袋各装3粒安慰剂,早,中,晚各服 一 次.要求所有入选者第一次均服用早上药袋. 1.8观察项目及方法 1.8.1临床观察密切观察并逐项详细记录每例患 者的症状,体征变化. 1.8.2不良反应观察试验中密切观察并记录患者 出现的与治疗目的无关的各种反应. 1.8.3临床相关检查(1)血,尿常规在用药前24h 内,用药后第4天,停药后第1天各查一次;(2)肝功, 肾功及血糖,在用药前,停药后第1天各查一次,用药 后出现异常,追踪至正常;(3)下呼吸道感染者,于用药 前,停药后各作一次x光胸片检查. 1.8.4细菌学检查(1)用药前,停药后第1天取与 感染相关标本作细菌培养;(2)纸片敏试:各参研单位 以KB法测定分离鉴定所获病原菌对托氟沙星,司帕 沙星,左氧氟沙星,环丙沙星及阿奇霉素的敏感性.抗 生素纸片为中国药品生物制品检定所产品;(3)MIC测 定:各参研单位集中将分离菌送华西医院抗感染药物 研究室,鉴定后测定上述五种抗菌药物的MIC.纸片 敏试及MIC结果判定标准由中国药品生物制品检定 所提供或为NCCIJs(2001)标准;(4)f;_内酰胺酶及耐药 株测定:采用Nitrocefin(美国Carr-ScarboroughMicro. biologicals公司)纸片测定l3.内酰胺酶,参照NCCLs测 定分离株中的MRS,ESBL产生菌. 1.9临床疗效,细菌学及不良反应评价标准 临床疗效以痊愈,显效,进步,无效四级评定,前两 者计为有效,据此计算有效率.细菌按清除,部份清 除,未清除,替换,再感染五级标准评定,据纸片敏试结 果计算敏感率;据MIC结果,对菌株数超过10株的细 菌计算MIC5o及MIC~o.不良反应按肯定有关,很可能 有关,可能有关,可能无关及肯定无关五级标准进行. 前三项计为不良反应,据此计算不良反应发生率. 1.10启盲方法及统计学分析 l临床试验资料经l临床组长单位盲态审核后,由申 办单位人员与统计专业人员盲态输入电脑,盲态查对 后,由申办单位人员启盲,统计专业人员用SPSS10.0 统计软件按资料性质不同,计量资料采用t检验,计数 资料采用检验,比较试验组与对照组相应指标是否 有差异. 2结果 2.1一般资料 盲态入选247例,盲态剔除43例,合格204例. 四川大学华西医院盲态入选83例,因失访4例,培养 阴性5例,盲态合格病例74例;重庆医科大学附一院 盲态入选83例,因细菌学检查阴性退出10例,因不良 反应退出3例,失访4例,培养阴性5例,盲态合格病 例61例;同济医科大学协和医院盲态入选81例,因失 访7例,自动退出6例,加用抗菌药物3例,转外科手 术1例,培养阴性4例,盲态合格病例60例.试验组 与对照组一般资料,年龄,体重,病情程度,疗程,体温 及白细胞增高人数等资料均无显着性差异(除服药总 量外),两组可比性较好(Tab.1). Tab.1Demographiccharacteristics 中国抗生素杂志2O02年6月第27卷第6期?37l? 2.2临床疗效评价 2.2.1总的临床疗效评价试验组与对照组感染患 者总的痊愈率分别为77.00%和64.42%(P=0.049); 有效率分别为88.00%和87.50%(P=0.745),两组无 统计学显着差异(Tab.2). 2.2.2呼吸系统感染临床疗效两组呼吸系统感染 主要为肺炎,急性支气管炎及化脓性扁桃腺炎,两组病 例分配相似,试验组痊愈率和有效率分别为69.20% 和87.20%,对照组为63.40%及87.80%,统计学无显 着性差异,疗效相似(Tab.3). 2.2.3泌尿生殖系统感染临床疗效两组泌尿生殖 系统感染主要为急性膀胱炎,急性肾盂肾炎,复杂尿路 感染,两组病例分配相似,试验组痊愈率和有效率分别 为74.19%和83.87%.对照组为54.83%及87.10%. 统计学无显着性差异,疗效相似(.4). 2.2.4其他系统感染临床疗效两组其他系统感染 Tab.2T0talclinicalefficacyoftosuiloxacin Note:C:cure;E:effectiveness;I:improvement;F:failure Tab.3Clinicalefficacyoftosuiloxacinforrespiratorytractinfectiom Tab.4Clinicalefficacyoftosuiloxacinforgenitourinarytractinfectiom Note:CUTI=complicatedurinarytractinfection ? 372?甲苯磺酸托氟沙星与司帕沙星双盲双模拟多中心l临床与实验 研究吕晓菊等 主要为急性细菌性痢疾,伤寒,皮肤软组织感染,两组 病例分配相似,试验组痊愈率和有效率分别为90.0o% 和93.33%,对照组为75.0o%及84.38%,统计学无显 着性差异(TaJ).5). 2.3细菌学效果评价 2.3.1细菌清除情况两组细菌阳性率分别为 87.00%与78.85%,试验组细菌清除率为88.51%(77/ 87),对照组清除率为86.59%(71/82),两药间均无统 计学显着差异(P>0.05)(Tab.6). 2.3.2致病菌对抗菌药物的敏感性169株细菌对托 氟沙星的敏感率为86.98%,与司帕沙星,氧氟沙星, 环丙沙星相似(P>0.05),革兰氏阳性细菌对托氟沙 星的敏感率明显高于阿奇霉素(Y=24.405,P= 0.000)(Tab.7). 2.3.3五种抗菌药物对166株分离菌的体外抗菌活 性169株细菌在保存过程中,有3株死亡.166株菌 Tab?5Clinicalefficacyoftosufloxacinforothersysteminfections Tab.6Theeradicationofbacterialstrains Note:CoNS=c0LIgulasenegativeStaphylococcus;Erad.:eradication;Rep.:replacement 中国抗生素杂志2iX)2年6月第27卷第6期’373’ 中共有78株(47.00%)产8.内酰胺酶,从49株葡萄球 菌中筛选出1株MRSA,2株MRSE,均对托氟沙星敏 感,29株大肠埃希氏菌中2株产ESBL,对托氟沙星仍 耐药,为多重耐药株,ll株志贺氏菌中2株为ESBL 菌,均对托氟沙星敏感.托氟沙星,司帕沙星,氧氟沙 星,环丙沙星对166株菌的MIC值结果显示,托氟沙星 对革兰氏阳性菌的MIC值稍高于另三种抗菌药物,明 显低于阿奇霉素;对大多革兰氏阴性菌的MIC值也高 于氧氟沙星与环丙沙星,与司帕沙星相似(Tab.8). 2.4不良反应评价 Tab.8MICvaluesof5antibacterialagentsagainstclinicalstmim Note:Chryscobac~r/ummerdngosept/cum(1strain)andMoraxellacatarrha lis(2strains)died ? 374?甲苯磺酸托氟沙星与司帕沙星双盲双模拟多中心临床与实验研究吕晓菊等 试验药组不良反应l2例,主要表现为过敏反应, 消化道反应及中枢神经系统反应;对照组共有不良反 应l7例,主要表现与试验组相似,另有1例出现面,手 部明显色素沉着光敏反应,随访3个月自行消退,1例 患者于用药当日不慎低头拾东西时,头碰触其男友头 部致鼻骨轻度骨折,专科医师建议无需治疗,判定与药 物无关.两组均有个别病例出现转氨酶轻度升高 (ALT由治疗前~<40U/L,升至治疗后的100,150U/L, 停药1,2周复查降至正常范围),血糖轻度升高(由治 疗前?6.0mol/L,升至治疗后的7.21,9.6mmol/L,停 药一周复查降至正常范围)及各一例出现轻度白细胞 减少(分别由治疗前8.0×109/L与5.7×109/L,降至 治疗后的3.2×109/L与3.8×109/L,停药一周复查恢 复正常).两组不良反应发生率差异无显着统计学意 义(.9). 3讨论 甲苯磺酸托氟沙星是一种第四代氟喹诺酮类药 物,抗菌谱广,抗菌活性强.单剂口服150mg后,c, 为0.54mg/L,一为2h,150mgtid连续服用7d,自第二 天后,每日给药前血药浓度在0.24,0.30n~L,无上 升及蓄积现象,餐后服用较空腹用药吸收率高.组织 分布广,血清蛋白结合率为37.4%,绝大部分以原形 Evaluationonthesafetyoftosufloxacin Tosufloxaein(n:100)Spaflloxacin(n=104) No.I???VNo.I???V Photosensitivity Rash Dizzinl~s hHmia Nau$~st Nausea+vomiting DialThia Abdominaluncomfor. Serumsluc~十 table WBC AI一/+AST+ Nosebonefracture Total(36) Adverseevents(%) Adversereactions(%) l l 0752 l6.0o l2.0o I:affimativelyrelatedtodrug;II:likelyrelatedtodrug;HI:possiblyrelatedtod rug;IV=possiblynotrelatedtoarug; V=Affinotivelynotrelatedtodrug. 由肾脏排除,血清半衰期3,5h,在国外已成为临床治 疗急性细菌性感染的常用抗菌药,对呼吸系统感染的 有效率为81.5%,泌尿系统感染者为88.0%,皮肤软 组织感染者为86.0%,不良反应轻微_2”J.国内尚无 相关研究报道. 本研究对甲苯磺酸托氟沙星以司帕沙星为对照进 行的临床研究试验结果显示,试验组,对照组的临床有 效率分别为88.00%与86.54%,细菌清除率分别为 88.5l%与86.59%,对呼吸系统感染的有效率分别为 87.20%与87.80%,对泌尿系统感染者为83.87%与 87.10%,对皮肤软组织感染者为93.33%与84.38%, 与其他学者报道结果相似_2,3J.试验组与对照组各对 应指标差异无统计学意义(P>0.05). 体外抗菌活性实验结果表明,托氟沙星对革兰氏 阳性菌的MIC值稍高于氧氟沙星,环丙沙星者与司帕 沙星,明显低于阿奇霉素;对大多革兰氏阴性菌的MIC 值也高于氧氟沙星与环丙沙星,与司帕沙星相似.166 株菌中47.00%产J3.内酰胺酶,1株MRSA,2株MRSE 均对托氟沙星敏感,2株产ESBL的大肠埃希氏菌对托 氟沙星仍耐药,为多重耐药株,2株产ESBL志贺氏菌 均对托氟沙星敏感. 甲苯磺酸托氟沙星可引起轻微的消化道症状及短 暂中枢兴奋症状,其不良反应发生率为l2.00%;司帕 沙星可引起短暂中枢兴奋症状,轻微消化道症状,光敏 反应,皮疹及实验室肝功的异常,不良反应发生率为 16.35%.各对应指标差异无统计学意义(P>0.05), 试验期间未出现严重不良反应.也未见嗜酸性细胞肺 侵润症或固定性药诊,6J. ..:殳 OO := ?3O PP OO 35 23 96 2203?5?加 中国抗生素杂志2OO2年6月第27卷第6期?375? 综上,甲苯磺酸托氟沙星抗菌活性较好,药代动力 学的特点:组织分布广,尤其在肺组织药物浓度高,血 浆清除半衰期长(约5个多小时),餐后服用较空腹用 药吸收率高等,治疗由前述病原微生物,尤其是一些多 重耐药菌所致的呼吸道,泌尿生殖道及皮肤软组织感 染,可获得较好的临床疗效和微生物学效果,耐受性较 好,为治疗由敏感菌所致感染,提供了新的药物选择. 但在治疗沙门菌感染时应注意疗程,以免复发l7J. 参考文献 [1]YamaguchiK.Evaluationofin-vitroandn-v/voantibacterial activityoftosufloxacintosilate[J].J1,teaChemother,2001;7 (4):205 [2JYoshidaK,KobayashiN,SaitohH,eta/.Clinicalell~cacyof tosufloxacinonthepatientswithurinarytractinfectious[J]. 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Method:Amulti—center,double—blind,double—simulated,blockrando mized,parallelcontrolledclinicaltrialsonpatientswith acutebacterialinfectionswereconducted.Atotalof100patientsenrolledintosufloxacingroup(150mgtidf0r7,14days), 104patientsenrolledinspadloxacingroup(300mgqdf0r7, 14days).ResultsTheefficacyrateintrialandcontrolgroup were88.O0%and87.50%,respectively;thebacterialeradicationratewere88.51%and86.59%,respectively(P> 0.05).111eresultsofinvitrosusceptibilitytestshowedthattosufloxacinpossesssimilarantibacterialactivitytosparfloxacin. ofloxacinandcipmfloxacin.andismoleactiveagainstgrampositivecoccithanazithromycin.111eadversereactionsof tosunoxacininvolvedincentralnervoussystem,digestivetract,rashandALTelevati0n(12.00%).Thatofsparfloxacin includedphotosensitivityandotherssimilarwithtosufloxacin(16.35%).Con clusion111eresultssuggestedthattosufloxacin tosilatewithwideantibacterialspectrum,satisfactoryactivity,isaneffectivea ndsafeantibacterialagentintreatmentofmildto moderateacutebacterialinfections. simula KEYWORDSTosufloxacin;Sparfloxacin;Double-blind;Double— ted;Randomized—controlledclinical trial;Invitrosusceptibility