血清肿瘤标志物对Ⅰ～Ⅱ期宫颈小细胞癌预后的预测价值.doc

血清肿瘤标志物对Ⅰ～Ⅱ期宫颈小细胞癌预后的预测价值.doc 血清肿瘤标志物对?,?期宫颈小细胞癌预后的预测 价值 [摘要] 目的 探讨宫颈小细胞癌(SCCC)治疗前血清肿瘤标志物达在宫颈小细胞癌预后中的预测价值。 方法 回顾性2004年4月,2014年4月在浙江省肿瘤医院接受治疗的50例?,?期SCCC患者的临床资料，分析患者治疗前血清肿瘤标志物CA125、CA199、CEA、SCC的表达水平与患者预后的关系。采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，以Log-rank test确定统计学上的显著差异，采用Cox比例风险模型进行多因素生存分析。 结果 所有患者治疗前均接受血清肿瘤标志物的检测并均接受手术及化疗。随访截至2014年9月10日，全组患者中位无进展生存时间36.4个月，1、3年及5年无进展生存率分别为64.8%、47.9%和47.9%。血清肿瘤标志物CA125、CA199、CEA、SCC阳性患者的平均无进展生存期及3、5年生存率较CA125、CA199、CEA、SCC阴性患者低。单因素分析发现治疗前血清肿瘤标志物CA125、CA199、CEA、SCC阳性及阴性患者的生存率差异无统计学意义(P > 0.05)。联合盆腔放疗及术后病理高危因素(深间质受侵、脉管瘤栓、盆腔淋巴结阳性)均可影响患者无进展生存期(P < 0.05)，脉管瘤栓是影响患者预后的独立因素(OR = 4.564，P = 0.033)。 结论 目前尚不能明确治疗前血清肿瘤标志物CA125、CA199、CEA、SCC表达水平可以预测?,?期SCCC患者预后。血清肿瘤标志物对SCCC患者预后的影响值得临床进一步研究。 [关键词] 小细胞癌;宫颈肿瘤;肿瘤标志物;预后 [中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2015) 02(b)-0022-06 [Abstract] Objective To investigate the prognostic value of serum tumor markers before treatment for FIGO stage ?-? small cell carcinoma of the cervix. Methods Clinical data of 50 patients with small cell carcinoma of the cervix (SCCC) from April 2004 to April 2014 treated in Zhejiang Cancer Hospital were analyzed retrospectively. The relationships between the expression of serum tumor markers CA125， CA199， CEA， SCC before treatment and the prognosis of patients were analyzed. Single factor analysis was performed by using the Kaplan-Meier method. The statistical significance was determined by the Log-rank test. Multi-factor survival analysis was performed by using Cox proportional hazards models. Results The serum tumor markers of patients were detected before treatment， then underwent surgery and chemotherapy. Followed-up to September 10， 2014， median progression-free survival time of all patients was 36.4 months， 1， 3 years and 5 years progression-free survival rates were 64.8%， 47.9% and 47.9% respectively. Compared with the patients with negative expression of serum tumor markers CA125， CA199， CEA and SCC， the average progression-free survival and 3， 5 years progression-free survival rate of the patients with positive expression of serum CA125， CA199， CEA， and SCC were lower. Single factor analysis showed that the difference of progression-free survival between patients with serum tumor markers CA125， CA199 and CEA， SCC positive or negative before the treatment was no statistically significant difference (P > 0.05). Patients progression-free survival time could be affected by combination pelvic radiation therapy and postoperative pathological risk factors (depth stromal invasion， lymphovascular space invasion， pelvic lymph node involvement) (P [Key words] Small cell carcinoma;Uterine neoplasm;Tumor markers; Prognosis 宫颈小细胞癌(small cell carcinoma of the cervix，SCCC)是一 种罕见的原发于宫颈的神经内分泌肿瘤，是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之 一，预后极差。SCCC的诊断依赖于病理学检查，临床表现与一般宫颈癌相 似，但不同的是其恶性生物学行为，极易发生淋巴结转移及远处转移，因 此临床期待一种方式在患者治疗前能有效地预测患者复发及转移的风险， 为肿瘤治疗及预后提供指导。采用非侵入性的方式获取血液标本，通过检 测血清肿瘤标志物的方式监测肿瘤治疗疗效并预测肿瘤患者预后引起了 临床广泛的兴趣，并且获得了可靠证据的支持。目前血清肿瘤标志物对于 小细胞肺癌的治疗及预后价值已经确立[1]，但是血清肿瘤标志物对于宫 颈小细胞癌的预后价值还不甚明了。因此本研究对近年来浙江省肿瘤医院 (以下简称“我院”)收治的?,?期SCCC患者治疗前的血清肿瘤标志物 检测结果，如糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、糖类 抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)等进行分析，以探讨治疗前血清肿瘤标志物水平在宫颈小细胞癌预后中的价值。 1 对象与方法 1.1 对象 收集2004年4月,2014年4月我院妇瘤科首次确诊的原发性?,?期宫颈小细胞患者50例。所有患者均经组织病理学确诊，年龄28,65岁，中位年龄42.5岁，临床分期采用2009年FIGO分期，?期患者25例，?期患者25例。根据病理类型不同分为:单纯小细胞癌35例，混合型(混合腺癌或鳞癌成分或腺鳞癌成分)15例。临床主要表现为不规则阴道流血及接触性阴道出血，部分患者表现为阴道排液。 1.2 主要仪器与试剂 患者均采用治疗前的空腹静脉血并及时分离血清。血清肿瘤标志物的检测主要采用雅培ARCHITECT-i2000化学发光分析仪，试剂为雅培公司配套产品。所有仪器为检验科常规配备。 1.3 结果判读标准 血清CA125>35 kU/L，CA199>37 kU/L，CEA>5 μg/L，SCC>1.5 μg/L。将超过阳性界定值的血清标志物定义为阳性，将小于或等于阳性界定值的血清标志物定义为阴性。收集患者术后病理高危因素，主要包括:肿块大小(>4 cm，?4 cm);浸润深度(将浸润宫颈间质外1/3定义为浸润深间质);脉管瘤栓;盆腔淋巴结转移。本组术后宫颈小细胞癌患者，术后病 理无一例提示宫旁阳性及阴道切缘阳性，故未纳入本研究分析。 1.4 治疗方法 本组所有患者均接受根治性手术治疗(子宫广泛切除加双附件或单附件切除加盆腔淋巴结清扫术)。所有患者均接受化疗，化疗包括(EP、IAP、CAV、TP)，其中以EP方案为主。术前对于部分宫颈肿瘤直径>4 cm的患者进行新辅助化疗，化疗方案同前。50例患者中21例行手术+化疗，29例患者行手术+化疗+放疗。放疗方案:采用直线加速器10MV-X线盆腔放疗，剂量45,46.8 Gy/25,26F。 1.5 随访 采用门诊及电话随访的方式调查患者的无进展生存期。无进展生存期指从患者确诊之日到观察终点之间的时间，按月计算，观察终点为病情进展或随访截止日期2014年9月10日。采用WHO实体瘤近期疗效评价标准对患者的治疗效果进行评估，进展的定义为:患者病灶增大幅度超过25%或出现新病灶。并统计无进展期。 1.6 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件包进行统计分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验;采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，以Log-rank确定统计学上的显著差异。采用Cox多因素回归模型对所有变量分析确定影响预后的独立因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 宫颈小细胞癌血清肿瘤标志物表达 检测并记录50例宫颈小细胞癌患者治疗前血清肿瘤标志物的表达。 血清CA125表达水平为3.40,68.7 kU/L，平均表达水平为18.30 kU/L，中位表达水平为14.05 kU/L，阳性表达5例，阳性表达率为10%。血清CA199表达水平为0,68.79 kU/L，平均表达水平为16.96 kU/L，中位表达水平10.80 kU/L，阳性表达8例，阳性表达率为16%。血清CEA表达水平为0,11.2 μg/L，平均表达水平为2.22 μg/L，中位表达水平1.35 μg/L，阳性表达例数5例，阳性表达率为10%。血清SCC表达水平为0.10,56.30 μg/L，平均表达水平为2.10 μg/L，中位表达水平为0.80 μg/L，阳性表达4例，阳性表达率为8%。 2.2 无进展生存率 截至到随访时间，累计死亡12例(24%)，21例(42%)患者出现进展，50例患者中位无进展生存时间36.4个月(0.3,107个月)，1、3年及5年无进展生存率分别为64.8%、47.9%和47.9%。 2.3 单因素分析结果 宫颈小细胞癌患者治疗前血清CA125阳性与阴性患者平均无进展生存期分别为19.7个月和60.8个月;CA199阳性与阴性患者平均无进展生存期分别为39.4个月和60.1个月;CEA阳性与阴性患者平均无进展生存期分别为8.0个月和60.2个月;SCC阳性与阴性患者平均无进展生存期分别为11.4个月和61.6个月。除CA199阳性患者1年无进展生存率较阴性患者高外，患者血清CA125、CA199、CEA、SCC标志物阳性患者的1、3、5年无进展生存率均较阴性患者的1、3、5年无进展生存率低，见表1。单因素生存分析显示治疗前血清CA125表达水平对患者无进展生存期无影响(P = 0.386>0.05)，见图2;治疗前血清CA199表达水平对患者无进展生 存期无影响，差异无统计学意义(P = 0.627> 0.05)，见图3;治疗前血清CEA表达水平对患者无进展生存期无影响，差异无统计学意义(P = 0.122>0.05)，见图4;治疗前血清SCC表达水平对患者无进展生存期无影响，差异无统计学意义(P = 0.071>0.05)，见图5。本组?,?期宫颈小细胞癌患者治疗方式及术后病理因素(浸润深间质、脉管瘤栓、盆腔淋巴结状态)对SCCC无进展生存期有影响，差异有统计学意义(P 0.05)。 3 讨论 宫颈小细胞癌是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之一，较宫颈鳞癌或腺癌而言更容易发生盆腔淋巴结转移及远处转移，即使是早期患者，因此预后极差[2]。Lee等[3]报道?B,?A期宫颈小细胞癌患者2年及5年无进展期生存率分别为64.6%和46.6%。目前通过常规HE染色及免疫组织化学检查来明确SCCC的诊断，其中免疫组织化学对确诊SCCC具有十分重要的意义[4]。目前SCCC的治疗强调综合治疗，还没有统一的治疗方案，由于其在组织形态和生物学行为上与小细胞肺癌相似，治疗上主要借鉴小细胞肺癌的经验[5]。目前关于SCCC的研究主要集中在诊断及治疗，关于SCCC血清肿瘤标志物的研究目前鲜有报道。因此本课组回顾性分析SCCC患者血清肿瘤标志物表达水平与患者无进展生存期的关系，以期为临床治疗及预后提供有价值的数据。 本组50例患者中，21例患者(42%)出现进展，中位无进展生存时间36.4个月(0.3,107个月)，1、3年及5年无进展生存率分别为64.8%、47.9%和47.9%，与韩国多中心研究[3]?B,?A期宫颈小细胞癌患者2年及5年期生存率分别为64.6%和46.6%相比较，本组患者预后较好。本组 患者3年及5年无进展生存率数据相同，表明本组病情进展的患者均在确诊后3年内出现病情进展，3年后无一例患者出现病情进展，进一步说明宫颈小细胞癌由于恶性程度高，生长速度快，复发及转移一般容易发生在确诊后3年内，确诊3年后复发及转移率下降。 肿瘤标志物是细胞癌变发生、发展、浸润及转移过程中所分泌产生的一类活性物质。它们存在于癌组织及宿主的体液中，通过对血液中的肿瘤标志物检测可以辅助恶性肿瘤的诊断，监测治疗反应，预测预后，在肿瘤的诊断及治疗中发挥着重要的作用。 血清肿瘤标志物CA125是一种由体腔上皮细胞分泌的糖蛋白，为一种膜抗原，广泛存在于体腔上皮起源的各种组织以及这些组织发生的肿瘤细胞表面。如胸膜、心包膜、腹膜、输卵管内膜、子宫内膜、宫颈内膜等。当人体内自然屏障遭到破坏时，肿瘤细胞的脱落使抗原进入血液循环，从而引起血清CA125水平升高。Hatzakis等[6]分析了102例肺癌患者治疗前血清肿瘤标志物，研究表明治疗前血清CA125水平可能为非小细胞肺癌分期及预后提供有价值的信息。本组患者治疗前血清CA125阳性与阴性患者平均无进展生存期分别为19.7个月和60.8个月。患者血清CA125标志物阳性患者的1、3、5年无进展生存率(50%、0.0%、0.0%)均较阴性患者的1、3、5年无进展生存率(69.1%、54.4%、51.0%)低。说明血清CA125阳性的患者较血清CA125阴性的患者更易发生复发转移。尽管统计分析显示CA125阳性及阴性的患者无进展生存率差异无统计学意义(P > 0.05)，分析可能是由于样本量偏小的原因，因此治疗前血清CA125对于SCCC预后的价值有待进一步的研究和探讨。 血清肿瘤标志物CA199是一种高分子糖蛋白，这种蛋白主要是由唾液糖脂蛋白而组成的，属于识别单抗NS199抗原。Li等[7]分析了1501例胃癌患者血清肿瘤标志物CA724，CA242，CA199，CEA与淋巴结转移之间的关系，发现4种肿瘤标志物在N分期更晚的患者中升高更明显，表明4种肿瘤标志物可能成为预测不同N分期患者预后的指标。本组患者治疗前血清CA199阳性与阴性患者平均无进展生存期分别为39.4个月和60.1个月;患者血清CA199标志物阳性患者的1、3、5年无进展生存率为(72.9%、36.5%、36.5%)，而CA199阴性的1、3、5年无进展生存率为(66.4%、54.0%、50.1%)，除了1年生存率相近外，CA199阳性患者3、5年生存率偏低。尽管统计分析显示CA199阳性及阴性的患者无进展生存率差异无统计学意义(P > 0.05)，但是平均无进展生存期及3、5年生存率在血清CA199阳性患者中明显偏低，表明血清CA199可能是影响患者预后的因素之一，需要临床扩大样本量进行进一步的研究。 血清肿瘤标志物CEA是一种富含多糖的蛋白复合物，相对分子质量为18 000，在胚胎时可正常分泌，出生后含量极低，但在某些恶性肿瘤患者的血清中发现其含量显著升高。Yang等[8]分析了116例小细胞肺癌患者，在患者治疗前测定12项肿瘤标志物，血清CEA表达率最高(32.8%)，也是唯一一项与患者总生存期相关的血清肿瘤标志物，血清CEA?5 ng/mL与>5 ng/mL的患者的平均总生存期分别为16.78个月和11.4个月。该研究表明治疗前血清CEA是小细胞肺癌患者一项独立的预后因素。宋丽华等[9]分析了60例小细胞肺癌患者临床病理因素及血清肿瘤标志物与患者预后的相关性，表明患者的临床分期、是否系统治疗以及治疗前血清神经元 烯醇化酶水平是预后的独立影响因素。排除治疗因素的影响，则血清CEA、NSE和临床分期是治疗前的独立预后因素。本组患者治疗前血清CEA阳性与阴性患者平均无进展生存期分别为8.0个月和60.2个月，治疗前血清CEA标志物阴性患者的1、3、5年无进展生存率(0.0%、0.0%、0.0%)均较阳性患者的1、3、5年无进展生存率(69.8%、53.0%、49.7%)低。尽管统计分析显示CEA阳性及阴性的患者无进展生存率差异无统计学意义(P > 0.05)，但是本研究显示血清CEA阳性患者的平均无进展生存期及无进展生存率均较血清CEA阴性的患者低，表明治疗前血清CEA的水平可能影响SCCC患者预后，需要扩大样本量进行进一步的研究分析。 血清肿瘤标志物SCC是属于鳞状上皮细胞癌相关抗原TA-4的提纯亚单位，是一种相对分子量为48 000的糖蛋白。1977年首次从子宫颈鳞状细胞癌肝转移病灶中提取的一种鳞状上皮癌抗原。血清SCC主要用于以宫颈癌为代表的多类鳞状上皮细胞癌的诊断。朱波等[10]报道SCC诊断肺癌的敏感性为64.6%，不同病理类型敏感性有所不同，其中鳞癌的敏感性最高可达75%，而腺癌和小细胞未分化癌的敏感性分别为53.8%和42.9%。本组患者中血清SCC阳性与阴性患者平均无进展生存期分别为11.4个月和61.6个月。血清SCC标志物阳性患者的1、3、5年无进展生存率(37.5%、0.0%、0.0%)均较阴性患者的1、3、5年无进展生存率(69.4%、54.8%、51.4%)低。尽管统计分析显示CEA阳性及阴性的患者无进展生存率差异无统计学意义(P > 0.05)，但是本研究数据显示SCC阳性患者平均无进展生存期及无进展生存率均较SCC阴性患者低，表明血清肿瘤标志物阳性的患者较血清肿瘤标志物阴性的患者更易发生复发转移，从一个侧面说明 血清肿瘤标志物可能是影响患者预后的因素之一，有待临床进一步深入研究。 目前SCCC的治疗强调综合治疗，还没有统一的治疗方案。主要采用化疗联合手术和(或)放疗的综合治疗。对于?,?期患者行宫颈癌根治术，术后辅以化疗+放疗，有研究者认为，早期病例进行手术+术后放化疗对控制局部或全身疾病以及延长生存期有重要意义[11-13]。中晚期病例或不能手术切除者可行放疗联合化疗的综合治疗。由于SCCC常出现盆腔淋巴结转移及远处转移，因此与宫颈鳞癌和腺癌相比，化疗在SCCC治疗中具有更加重要的价值，Cohen等[14]发现，接受化疗的SCCC患者生存率高于未化疗的患者。早期患者术后是否行盆腔放疗目前仍存在争议，Hoskins等[15]报道，31例行盆腔根治放疗的SCCC患者中，只有4例盆腔复发(13%)，其中有2例是盆腔放疗野外复发，故他们认为采用盆腔根治性放疗具有较好的局部控制率。但有研究报道?B,?A期的SCCC患者接受和不接受辅助放疗的5年生存率分别为40.2%和53.9%，认为盆腔辅助放疗并不能为患者带来益处[9]。单因素分析显示本组?,?期患者接受和不接受放疗的5年无进展生存率分别为32.6%和70.6%，差异有统计学意义(P = 0.039)，表明对于?,?期宫颈小细胞癌患者手术联合化疗的基础上加放疗并不能改善患者预后。 SCCC的预后差，Lee等[3]报道IB,IIA患者5年生存率仅为46.6%，FIGO分期是影响预后和生存的独立因素，而肿瘤大小(?4 cm)、组织类型、浸润深度(>1/2)、盆腔淋巴结转移、脉管瘤栓是可能影响预后的高危因素。Cohen等[12]对188例SCCC患者研究后认为:进展期是不良预后因素，其中淋巴结转移是预后不良的重要因素。Hoskins等[13]报道?, ?期的SCCC患者中，淋巴结阴性的3年生存率为80%，而淋巴结阳性的为38%。本研究也发现术后病理高危因素(深间质受侵、脉管瘤栓、盆腔淋巴结阳性)均可影响患者生存期(P < 0.05)，本组?,?期的患者中盆腔淋巴结阴性患者的3年无进展生存率为62.5%，而淋巴结阳性的为11.6%，与上述报道一致。多因素分析显示脉管瘤栓是影响患者无进展生存期的独立因素，提示术后病理提示有脉管瘤栓的患者可能较无脉管瘤栓的患者更易发生复发转移，无进展生存期更短。 综上所述，尽管SCCC发病率低，但因其恶性度高、预后差而日益受到重视。目前关于血清肿瘤标志物与SCCC预后的相关研究较少，本研究数据显示治疗前血清肿瘤标志物CA125、CA199、CEA、SCC阳性患者的平均无进展生存期及3、5年生存率均较血清肿瘤标志物阴性患者低，尽管统计学差异不显著，但是提示SCCC患者治疗前血清肿瘤标志物CA125、CA199、CEA、SCC的表达情况与患者预后可能相关，值得临床进一步的研究。对于?,?期宫颈小细胞癌放疗在其治疗中的价值还不明确，需临床进一步研究。患者术后病理若显示深间质受侵、脉管瘤栓、盆腔淋巴结阳性预示预后欠佳，脉管瘤栓是影响患者无进展生存期的独立因素。因此早发现，早治疗对提高SCCC疗效非常重要，对于有高危因素的患者治疗应更加积极，以期提高疗效。 [参考文献] [1] Harmsma M，Schutte B，Ramaekers FC. 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