【doc】新正性肌力药的药理特点及临床应用

【doc】新正性肌力药的药理特点及临床应用 新正性肌力药的药理特点及临床应用 212-国虾医药——台成药生化药制剂舟册WorldPharmacy1994年第16卷第期 特别是当水被一种或多种可特异性地用酶法6结论 限制或消除的污染物污染时.在这方面值得工业酶反应器中所用固定化酶均有以下 注意的是,近年来有人用酶法来消除水中的一些特征. 硝酸盐及亚硝酸盐.?均为食品,制药,化学工业中至关重要 ? 酶和细胞共同固定化的新型连续系产品生产的关键因素. 统.由Gist-Brocades(Delft.荷兰)建立的?均作为非均匀催化剂使用,可以用少 "Maxaferm"系统是这种新的酶反应器的一量催化剂产生大量产物. 个例子.其中酶和微生物体共同固定化,形?绝大多数无需辅酶,因而容易操作. 成的复台物将原料经酶法转化为可发酵的产?以一步反应将底物转化为产物. 物,通过微生物使这些产物转化为所需的生可以预计在食品,制药及化学工业方面 物产品.]V[axaferm系统被有效地用于将液固定化酶及固定化细胞的应用将继续扩展, 化淀粉转化成乙醇;淀粉1,6一葡糖苷酶及酵且将成为现代生物技术越来越重要的部分. 母被共同固定化.乙醇产率较传统发酵生产韬节非蝙译插光札审校 方法高而生产成本较低. 纠z,X-f.. 龠叻撕蔼荡两 新正性肌力药的药理特点及临床应用,. ?j彳 70年代后期,Farah等为寻找新型正1.1.1二毗睫类衍生物主要有氨力农,米 性肌力药以替代强心甙和儿茶酚胺,筛选了 一 系列化台物.首先研制成功的是氨力农 (amrinone).其后l五年中又有一系列药物 问世.业已证明,新型正性肌力药可改善急 性心衰患者的血流动力学,提高慢性心衰患 者的生活质量.然而,这类药物能否延长慢 性心衰患者的生命尚无定论.最近有些临床 研究认为,某些通过抑制磷酸二酯酶?或& 受体部分激动而增加细胞内cAMP的正性 肌力药,不但不能使严重心衰患者的生命延 长,反而使其有所缩短.血管紧张素转换酶 抑制剂能减轻心脏负荷,有益于生命的延长. 因此,新型正性肌力药的作用对慢性心衰的 治疗是否有益仍处于争论中.本文从亚细胞 作用机理,药理特性及临床应用情况方面来 讨论这类药物. 1cAMP依赖性药物 1.1选择性磷酸:酯酶-IiI(PDE-m)押 制裁 力农(milrinone)和E-1020(图1).试验证明, 它们均有显着的正性肌力作用,最大效应约 为异丙肾上腺素的50~60两.作用机理可能 为选择性抑制PDE-111,提高心肌细胞cAMP 和瞬态Ca"+水平,因为氨力农和米力农诱导 的犬心室肌细胞cAMP和瞬态Ca水平增 加及心肌收缩力加强可被卡巴胆碱(carba- cho1)完全拮抗.但是,米力农高浓度时对蛋 呶HH 氟力农米力哀 E-1020 凰1 国外医药——台成药,生化药,制剂分册WorldPharmacy199A年第l5卷第l期?2l3 自激酶A有直接抑制作用.这可能是该药大 剂量显示负性肌力效应的主要原因.另据报 道,在某些试验条件下米力农对Ca的影响 显示了非cAMP依赖性,也无心肌纤维的 Ca"增敏作用. 离件豚鼠心脏试验证明,异丙肾上腺素 和米力农致心肌收缩力在增加的幅度相同 时,心肌细胞功能蛋白磷酸化的范围则有明 显差异.米力农不引起肌钙蛋白I或C蛋白 的磷酸化,而异丙肾上腺素可使其磷酸化.这 提示cAMP对整件心肌细胞收缩功能的影 响是多样性的.由此可解释为何同为cAMP 依赖性药物,其药理特征却有不同. 1.1.2咪唑酮衍生物主要有依诺昔酮 (enoximone)和匹罗昔酮(piroximone)(图 2).它们为纯选择性P】)E一?抑制剂,正性肌 力作用与心肌细胞cAMP和瞬态Ca2+水平 增加相关,并可被卡巴胆碱消除.明c&MP C一s 0 匹罗昔酮 圉2 增加是此类药物正性肌力效应的亚细胞机 理,其最大效应约为异丙肾上腺素的6O两. 1.1.3哒嗪酮类衍生物此类中主要药物 的化学结构见图3.它们除选择性抑制PDE一 ?外,尚可增加心肌纤维对ca"的敏感性, 其中MCI一154提高c敏感性对产生正性 肌力效应所起的作用最大.唯其临床价值尚 不明. 匹莫苯(pimobendan)亦属于此类药,其 D 2t H MCI一15毒 186126 图3 正性肌力效应只有异丙肾上腺素的60.匹 莫苯在体内脱甲基迅速代谢为uD—CG212. 因后者在浓度显着低于前者时仍显示正性肌 力效应,表明后者为前者的活性代谢产物.卡 巴胆碱仅部分地抑制匹莫苯的正性肌力效 爵广\?黼口=勺帅 国外医药——合成药,生化药,制剂分册WorldPharm~,cy1994年第工右卷第4朔 应,却能完全消.除UD-CG212的作用.这提 示后者的作用是cAMP依赖性的,而前者尚 有其它机理.有报道匹莫苯在产生正性肌力 作用的浓度下可使其膜的心肌纤维动作电位 延长和对Ca敏感性增加.此作用使匹奠 苯的正性肌力作用/正性频率作用的比值高 于其它选择性PDE一?抑制剂,如米力农.匹 莫苯左旋体增加C敏感性的作用较右旋 体更强,它使己对PDE-III抑制剂无反应的 人衰竭心肌仍能增加收缩. MCI一154也兼具有选择性PDE一?抑制 作用和C增敏作用,但前一作用弱于其它 的PDE-III抑制剂,后一作用则被认为是起 正性肌力作用的cAMP非依赖性机理.MCI一 154增加C敏感性有显着特点,它与C 诱导的最大收缩增加相关,即使在缺血性心 衰出现酸中毒时亦是如此.另一方面,MCI一 154的正性肌力效应还与瞬态Ca2水平显着 增加有关.在某些试验条件下卡巴胆碱可拮 抗MCI一154的作用,提示cAMP机理在其正 性肌力作用中仍起效. 此类药物中的伊马唑旦(imazodan), 吲噪利旦(indolidan.LY195115)以及 LY186126(图3)与uD—cG212一样,主要 是抑制PDE一?,增加cAMP而产生正性肌力 作用. 1.1.4喹啉酮类衍生物喹啉酮类中有维 司力农(vesnarinone),西洛酰胺(cilostamide) 以及OPC一8490,OPC一18790和Y一20487 (图4). 此类药物的正性肌力作用机理除抑制 PDE一?,提高心肌cAMP水平外,对Na+和 K通道有直接作用,所以其作用仅被卡巴胆 碱部分地拮抗.由于对K通道的抑制,它们 对心率没有或仅有轻度增加.进一步研究表 明,维司力农对异丙肾上腺素和组胺所致的 心率加快有抑制作用.此外,维司力农通过 抑制N通道失活可使细胞内Na+浓度增 加.由于此类化合物几无心率加快作用,更 有利于心衰的治疗. 维司力农 0C一18790 西洛酰胺Y也04.87 00 3_co2 cH2c00H HO—CCD0H CH2co0H OPC一8490 国外医药——合成药,生化药,制剂分册WorldPh~macyl9.{年第l5卷第l期 1.1.5眯唑并吡啶衍生物此类中有硫马AR-L57和AR-L100(图5). 唑(sulmazole),异马唑(isomazole)以及硫马唑与米力农,氮力农,异马唑,伊 f.(.c"髓H1沈H3 硫马睦 异马唑 O " S-CH:3 马唑旦和匹罗昔酮相比正性肌力效应峰值最 高.在犬心室肌试验中,给硫马唑后cAMP 水平的显着提高在稳态正性肌力效应后出 现.硫马唑0.3mM可使Ca2瞬态峰值与 心肌收缩力平行增加,且可被卡巴胆碱拮 抗.当浓度为1mM或更高时瞬态Ca水 平反而下降,但心肌收缩力进一步增加,肌张 ,卡巴胆碱对此效 力达峰的时间延长.而且 圈5 AR—L57 AR—I.100 应不能全部拮抗.这可能是硫马唑高浓度喇 的正性肌力作用主要是通过增加肌纤维对 Ca的敏感性所致,此已被在具膜心肌纤维 和CaATP酶活性所证实. 亦有报道,硫马唑除PDE-?扦制和 Ca敏感化以外,还可通过抑制大鼠脂肪细 (或)抑制Gi功能而增 胞膜上腺苷A受体和 加cAMP水平.(+)硫马唑还可抑制Na+ . 丑O13一e稿BAPP201—588MS一837 0 ? 图e 卡巴哲伦 雷外医药——台残药,生化药,制i舟册WorldPharmacy1994年苷L5卷第t期 泵,导致细胞内[Na]水平增加,继而通过 Na千_Ca交换提高Ca.水平.而(一)异 构体则通过抑制PDE积累cAMP. 硫马唑的对映结构体异马唑作用机理同 硫甲唑相似.AR—L57和AR—L100则主要 是抑制细胞膜Na+-K,ATP酶活性,通过细 胞内Na+累积和N矿一C交换增加C 水平,而产生非cAMP依赖性正性肌力 作用. 抑制剂它们是Ro 1.1.6其它PDE一? 13—6438,APP201—533,MS一857,ZSY一39和 卡巴哲伦(carbazeran)(图6).这些药物均 有升高细胞内cAMP水平,增加心肌收缩 力的作用,与其它药物相比,较少增加5-率 和产生5-律失常.卡巴哲伦可致心率减慢, APP201-533尚可增加心肌纤维对C的 敏感性 1.2受体部分激动荆 普瑞特罗(prenidtero1),扎莫特罗(xa- motero1)和地诺帕明(denopamine)为i受 体部分激动剂(图7).它们口服有效,能通过 提高cAMP水平增加5-肌收缩力.在一定 的正性肌力作用强度下,它们致cAMP的增 加小于受体完全激动剂异丙肾上腺素,致 心律失常作用亦较小. 0H 嘲cH2鼎o0H 扎奠特罗 一 地诺帕明 图T 此类药物的肌力作用和频率作用取决于 患者的交感活性程度.当交感活性高时为 受体阻滞剂,反之则为受体激动剂.在高 剂量时各个部分激动剂的肌力性和频率性效 应能缓冲内在交感活性.这表吼通过开发 伴有不同内在拟交感活性的部分激动剂可获 得理想的受体激动水平.地诺帕明的拟交 感活性为0.9,扎莫特罗为0.43,吲哚洛尔 (pindolo1)为0.2.可见,在多数情况下地诺 帕明为受体完全激动剂,而吲哚洛尔为t 受体阻滞剂.它们长期应用是否导致受体 活性下调尚有争议,在严重心衰病人出现卢 受体活性下调时,t受体激动剂就成为阻 滞剂.这可能是扎莫特罗大剂量治疗严重心 衰易出现副作用的原因. 选择性z受体激动剂如吡布特罗(pir- butero1)和多培沙明(dopexamine)由于其正 性肌力效应,治疗充血性心力衰竭是有效的. 作用机理可能主要是通过激动z受体使血 管扩张,降低心脏后负荷所致. 2非cAMP依赖性药物 2.1Ca激动剂 此类药物有BAYK8644,YC一170,H 160/51,202—791和CGP28—392(图8).它们 通过直接与L型Ca"通道蛋白上的特殊部位 结合,促进其开放,提高细胞内C水平,致 心肌收缩力增强.离体豚鼠心脏试验表明, BayK8644对心肌耗氧量的影响较异丙肾上 腺素,氨力农和匹莫苯小.c激动剂对外 周血管亦有作用,可致冠脉血管收缩,心脏后 负荷增加.因此,为了临床应用这类药物需 增加其心脏选择性.某些Ca激动剂的对 映体,如(?)一202-791,在心脏和血管平孵肌 上有不同的c激动和拮抗特性,基于此 点,就可发展临床有效的新药品. 2.2C增敏剂 这类药物既保护了C传递所需要的 能量,又可避免一受体完全激动剂所致Ca" 超负荷所引起的心律失常,而受到了发展新 强心剂的重视. 2.2.1二嗪酮衍生物EMD53998(图9) 属此类药物,在加强5-肌收缩过程中5-肌瞬 态C变化相对较小,主要机理为增加5-肌 里医药——台成药,生化药,制剂分册~VorldPharmacy1994年第6卷第4期 H3c. BAYK8844CGP28—392Hlso/51 YC170 fch\,,:二, cH了, 姗c CH3 202—叮9l . ?'...EMD58998E?D54. 622 一 H3c0 EMD54650Org8002~ 图9 收缩蛋白的C敏感性.它也有抑制PDEIR 的作用.近来报道,二嗪酮分子结构修饰可改 变正性作用机理,从以增加C敏感性为主 的E如D54622(图9)转变为以提高细胞内 cal2+负荷和瞬态C水平为主要机理的 END54650(图9).此为探讨新型正性肌力 药提供了新的方向. 2?2-2苯并噻吩衍生物体外试验证明,苯 并噻吩衍生物OrK800"~9(图9)对PDE一? 和PDE—V呈明显的抑制作用.然而此药致 心肌收缩力增加的主要机理是提高收缩蛋白 对C的敏感性.反应水平高于异丙肾E 腺素的最大反应,且对心率的影响很小.但 是引起明显阳性肌力作用所需的浓度较高 赛 置外医药——合或药,生化药,制剂分册WorldPharmacy1994年第l5卷第'瓤 (>10M)是为缺点. 2.3细胞Na+增加荆 强心甙,钒酸盐和近来合成的AR-L57, RR-L100可抑制Na+一K,ATP酶,提高细 胞内N水平,进而通过Na十一C交换使 细胞内Ca增加.其它药物如海葵毒素 (anthopleuria—A和ATXl1)和虾膜毒素也 可通过提高细胞内Na+而增加心肌收缩力. 3临床应用 3.1选择性PDE一?抑制剂 氨力农是第一个口服有效的非甙,非儿 茶酚胺类正性肌力药,口服吸收良好.其血 流动力学特征为左心室内压dp/dt(LVdp/ dt)增加,左室内压峰值(LVP)轻度下降,心 输出量增加,外周血管阻力下降.严重心衰 患者口服该药后心肌耗氧量增加,血流动力 学有所改善.但治疗效果不一,特别是长期 用药不仅效果不明显,不能延长寿命,且不良 反应增多,故已终止口服临床研究. 米力农的药理作用与氨力农基率相似. 但本品对心室舒张功能亦有改善作用,表现 为一LVdp/dt和左室舒张时间常数下降,左 室充盈率增加.严重心衰患者口服本品后心 肌收缩力增加的同时,心肌耗氧量并无明显 提高.与氨力农相似,本品短期给药疗效肯 定,但长期用药许多患者心衰症状复发.死 亡率增加,最后终止其口服的临床试验. 依诺昔酮和匹罗昔酮长期治疗心衰仅少 数患者可保持其疗效.在多数研究中,依诺 昔酮长期治疗并不能降低心衰患者的死亡 率.推测可能是心衰潜在病理进展所致. 匹莫苯,E一1020,MCl-154和维司力农 的长期治疗心衰的疗效亦有待进一步证实. 8.2受体部分激动科 普瑞特罗静脉注射可致心输出量增加, 肺毛细血管楔压下降,心率轻度加快,血压下 降.率品口服亦有效,作用与静脉注射相似. 但是,在对照,随机,双盲试验中该药长期疗 效未获得. 扎莫特罗长期用药治疗心衰的疗效亦有 争议.有报道,在持续1年以上的试验中, 安慰剂组中途退出试验率高于用药组,用药 组心衰患者死亡率低于安慰剂组(2.6%对 4.6%).但近来在严重心衰的大规模试验 中则发现扎莫特罗13周治疗后患者死亡率 明显高于安慰剂组(9.1%对3.7%). 4结论 在过去的十几年中,一批口服有效的新 型正性肌力药业已问世,并可替代强心甙用 于慢性心衰的治疗.部分临床研究表明,通 过抑制PDE-]]I或乏体部分激动的正性 肌力药短期治疗可改善心功能和运动耐量. 然而长期用药则加重严重心衰患者潜在的心 肌损伤,缩短寿命. 虽然上述心力衰竭恶化的亚细胞机理仍 不清楚,但间接或直接激活交感神经和肾素一 血管紧张素一醛固酮系统可能是心衰恶化的 关键步骤.业已知道,肾上腺受体激活促 进了肾素的释放,进而激活血管紧张素分泌 醛固酮,使血管收缩,液体潴留,加重心脏前 后负荷.由此推测,心脏的正性肌力作用可 能是以心肌代谢和物理功能恶化为代价获得 的.此观点被这样一个事实支持:阻滞剂 和血管紧张素转化酶抑制剂长期治疗心衰是 有益的,另据报道,Ca2敏感剂对恢复损害 的心功能是有效的,可以用于慢性心衰的长 期治疗.如果在运动中受体过度激动是 心衰加重的原因,伴有轻微拟交感活性的 受体部分激动剂,在保护心脏免受受体过 分刺激则是有效的.因为,运动期间它们可 认为是受体拮抗剂. 总之,新型正性肌力药的长期疗效仍需 进一步的临床研究证实. 刘兆平吴檩杰鳊译