【doc】性激素结合球蛋白（SHBG）

【doc】性激素结合球蛋白（SHBG） 性激素结合球蛋白(SHBG) 性激素结合球蛋白(SHBG) 宁波市医学科学研究所陈辉综述蚌埠医学院袁乃文曹敬和审校 内窑曩?,本文对SHBG的生化性质,涮定方法,生物学功能及其在生理,病理情况 下体内变化的研 究.进行了综述. SHBG叉称TeBG(Testosterone—Estrogen-BindingGlobulin),I9ee年首先被Mecief 等人 发现存在于人血浆中[1]. 一, SHBG的生化性质 关于SHBG的生物化学性质的研究很 多,限于篇幅,难于详细介绍,有关研究结 果见裘1. 从表1可见,不同作者发表的分子量与 含糖量不一致,这一分歧经过一段时闻的争 论后Forest与Panest(1981)提出SHBG 可能形成一个=聚物或能与血浆中一个分子 量与SHBG相同的蛋白质结合,这可以解释 为什么不同作者得到的含塘量与分子量不相 同这一观点得到了Cheng等人[2(1983) 工作的支持.Chen~渊得的SHBG的分子量 是115000,sDS—PAGE电泳表明,SHBG 是由两个分子量分别为53000与46000的亚基 组成.SHBG在血液中含量约5,1Omg/L. =,SHBG的测定方法 由于俸内sHBG变化无论对于基础研究 还是某些疾病的诊断都有重要意义,各国研 究者为寻找一个简便,可靠的测定方法嫩了 大量#工作#如表2. 表2所逮方法大致可分两类.一类是放 射免疫或免疫放射分析法另一类方法是利 衰1sHBG的生物化学性质 甩SHBG与某些筐体激素(主要是双氢睾酮, DHT)对SHBG~j高亲和力,将放射性同 位素标记曲这类激素作为配基加入待测样品 中,通过测定被SHBG结合的配基的量,间 一 7O一 接地推知sHBG的量,这类方法即所渭的放 射配基结台分析. 第一类方法准确,特异性高,但不能反 映sHBG对甾体激素的结合熊力,第=粪方 寰2不同方j砉测得~pSHBG浓度(4M3' ^.括号中为样本数量,每个值都以均数?标准误形式培出? b.AE,琼岿糖掘胺电竦?AS,硫酸棱沉淀?Co*A,伴刀豆素A驶附JDC,话性炭吸附 IDEAE,DIqAE?纤 维素吸附?EDI平衡透析?GF,凝肢过肯IP,水分法IPE,聚丙烯跣胺电,SSPE,恒态聚 两黄喊胺电 泳IRIA,放射免疫. c.从混台血清中测得? 法直接反映了SHBG的结合能力并且从理论 上讲也能准确推算SHBG的量,但从已经发 表的文献看来(表2),这类方法所得结果 相互之间可比性并不理想,与放免法所得结 果也不一致.这类方法又可分为单点法与多 点法,所谓单点法是用足量的放射性配基 (.I{一DHT)饱和SHBG,然后通过测定被 SHBG结合的配基柏量,推算SHBG的量. 单点法可以将硫酸铵沉淀法作为代表(. 多点法是通过测定配基在不同浓度下与 SHBG的结合率,然后通过Scachard作图, 求得SHBG与配基的亲和常数以及最大结合 容量.这一粪方法中较经典柏有平衡透析 法,后来又发展了伴刀豆素琼脂糖凝胶吸附 法,DEAE滤纸吸附法及活性碳吸附法等. 最近,Hammond等人(4]建立了IRMA 法,并泅定了入唾液中sHBG含量,发现为 血液中的0.f(男lI9?l0,女,63~00, 孕妇283?l68.pMol/L?SD). 三,$HB6的生特学功能 经典的甾体激素作用机{}j学说是,与结 合蛋白结合的甾体激素随血液运输到靶组 织,魅后结合蛋白释放的游离激素通过被动 扩散透过细胞膜进入靶细胞与胞浆受体结 合,生成一个活性的复合物,这个复合物进 入棱内与其受体结合,最终影响DNA转录. 按照这一理论,作为甾体转运蛋白之一的 SHBG仅仅是一个运输性激素的载体,但近 年来的研究对这种解释产生了不少疑问. 以雌激素(Et)为倒,在血液中,游离 Ez只占Et总量的l,3.这样低的游离E: 水平,根本无法使Et受体饱和.即使当月经 周期血浆Ej达最大值时(2×lOM),也 只能结合细胞内的Ez受体中很少-一部分其 它甾体激素也存在类似问题.因此,若把甾 体激素进入细胞过器l认为是游离激黼单通 \ 过扩散作用透过细胞膜进A细胞,无法解释 其生物学活性.从而存在如下乏种可能性: ?白蛋白结台的激素对靶细胞有活性}? SHBG结台的激素对靶细胞有活性J?有与 受体结合无关的其他机制使得胞浆中激素浓 度提高. 被白蛋白结合的激素已有许多研究表明 可能是有生物活性的.被SHBG结合的激索 是否有生物活性呢?换句话说,性激素进入 细胞过程是否需要SHBG介入呢?这是一个 很吸引人的问题.下列研究c7]对此获得了某 些启示. Rosen等人发现前列腺肥大病人前列腺 组织的细胞同液中存在着一种并非受体的特 异性结合蛋白,他们认为是sHBGHsu等 人发现在人睾丸细胞质中有一个雄激素结合 蛋白,与sHBG有相同分子量,但他们认为 这一蛋白不是SHBG.1980年有人在Maca- caremestrine鹈饷前列腺及输精小管发现 '了类似的蛋白.I982年Egloff等人采用免疫 化学技术再次证实在人的睾丸内有类似于 SHBG的一种蛋白存在,?们认为这琥是 SHBG.他们还发现人乳房肿瘤细胞似乎能 摄入SHBG.这些研究表明SHBG可能介入 了细胞对性激素的摄入过程. 因此,Peatti(sJ等人提出了如下的假酷 来解释甾体激素的作用机制;甾体激素在体 内运输过程中以游与白蛋自结合及与特 ,异蛋白结台这三种形式存在.游离的激素可 以通过扩散方式进入细胞并在其中被代谢失 活.特异结合蛋白与掰体激素的复合物被靶 细胞上特异结合位点结合,然后进入细胞 内.这一复合物再将掰体激素转交给胞浆受 休,或者可能本身经过某种修饰后即变成了 经典的所谓胞浆受体一激素复台物,再进入 胞核产生效应. SHBG的水平被认为是受雌二醇/睾酮 的忱值(/T)调控的(gJ.当E./T上升时 SHBG~平亦上升I当Et/T下降时,SHBG ? 72二 7k平随之下I峰.这一假设可以解释男,女性 之问SHBG水平的差异及妊娠过程中SHBG 水平的大幅度升高.但这一假殴尚不全面. 四,生理病理情况下体内SHBG的壹化 f一)生理状态下体内SHBG的变化 (1)儿童,SHBG浓度在新生儿体内 较低,随着年龄增长而增高.8,10岁时选 到最大值,然后叉开始下降(1O.1.这一阶段 中体内E水平很低,T则相当稳定.因而, E./T的平衡可能不是这一阶段sHBG变化 的原因. (2)青春期;国外研究表明,大概从 1o岁开始,sHBG开始下降,男,女性都如 此.到15岁左右分泌量开始稳定.这可能与 雄性激素从1o岁左右分泌量开始增加有关. 但也有研究认为与雄性激素变化无关cl1]. Maruyama(12J的研究表明男性儿童血浆 T,女性儿童血浆Ez在1o岁左右开始上升. 反映游离T永平的T/SHBG从Io岁开始急剧 上升,其中男性儿童更为明显.在青春期 男女性SHBG水平差别不大,但当青春期 结束时,男,女血浆SHBG水平与成人就很 接近. (3)成人,成年女性SHBG水平约为 男性的l0倍.男性从40~50岁开始,伴随着 年龄增大SHBG逐渐升高cl.女性在排卵 功能丧失后,由于体内水平下降,SHBG 随之减低服用E后,SHBG可以回升.目 前认为,衰老过程中体内SHBG水平出现的 变化是由于体内/T改变所致. (4)月经周期t许多研究袭明月经周 期血浆SHBG水平有变化.从卵泡期,排卵 到黄体期逐渐升高.PIym~te(143对12名有 生育史健康妇女的观察表明,排卵前分 泌达高峰立即可观察到血浆sHBG的升高. (5)孕妇整个妊娠期间孕妇血浆中 SHBG逐渐升高,最终可以达到正常值的5 ,l0倍.由于妊娠期间其他甾体结合蛋白如 CBG等的浓度也升高.有人认为高浓度的 结合蛋白在防止母体血液中各种甾休激素进 入胎盘中起重要作用. (二)病理状态下体内SHBG的变化: (1)女性多毛症及男性化:国外临床 检测SHBG应用较多的当届女性多毛症及其 他男性化疾病.人们认为游离T及DHT增加 是这类疾病发生与发展曲重要恩因(.多 毛症患者血中SHBG仅为正常女性的5o, 而游离T则几乎增Ngo.在这类疾病中 SHBG测定不仅可以作为诊断指标,而且可 以作为衡量治疗效果的依据. 慢性高催乳索血症,包括Forbes—A【一 bright综合征患者,虽然去氢表雄酮及去氢 表雄酮硫酸盐水平升高,但是T及雄烯二酮 水平正常.有人报道,在这类病人中,由于 SHBG水平仅为正常人的1/a,故导致游离T 上升.伴有各种男性化症状的多囊卵巢综台 征主要是由于促性腺激素分泌失调嘲起的. Lobo等人(163认为这种失调是游离Ez升高引 起的负反馈效应.他们证实了游离E升高的 原因是由于SItBGjg平下降. (2)男性性隙机能臧邀:早在l969年 Vermulen等人就已经发现了男性性腺机能 减遇患者的SHBG水平升高到与正常女性相 近,而患者的血浆T水平往往是正常的因 而对于这类病人监测其血浆SHBG水平有很 大意义. (3)肥胖.Geass发现男性肥胖患者 血浆SHBG及T水乎都偏低.女性肥胖患者 常伴有胃经紊乱及多毛症.在肥胖的绝经妇 女,O'Dea等人发现其血浆SHBG水平较 低,但T水平正常.随着体重减轻,SHBG 水平逐渐恢复.Badawy等人(17)曾发现肥 胖伴有多毛症妇女血浆SHBG结合容量与其 体重呈正招关.这一研究提示了当SHBG水 平作为一临床指标时,应.j排踩体重因素 的影响. (4)甲状腺功能:柏研究表叫在甲亢 时,血浆SHBG球平显着上升而甲减时正 相反当甲腺状功能恢复正常时,SHBG水 平也随之恢复. (5)肝脏疾病:肝脏疾病中以肝硬化 影响SHBG合成城为明显.不少文献都曾报 道肝硬化病人血浆sHBG水平升高,也有报 道i曼性肝炎,脂肪肝患者的血浆SHBG升高 的.AndersonCg]认为肝脏疾病时SHBG升 高并非由于肝脏合成SHBG增加,而是雌二 醇转化为雌三醇的途经受阻.结果导致肝内 E:水平升高,Ez/T的平衡改变,1起SH— BG升高. (6)其它:HamalMnen(IS?最近对3O名 健康中年男子的研究表明SHBG浓度与血浆 脂蛋白浓度有关与HDI,一C,AP0A—I正 相关.原因不明.EstourQ~J对29名神经性 厌食患者进行研究后,得出了热量的摄入及 体重变化会影响血浆SHBGjk平的结论. 综上所述,SHBG的生物学功能并非仅 仅是一个搬运性激素的载体.它在性激素作 用过程中以及在各种生理病理情况下都有变 化和意义.这些问题的详细机涮尚有待深 入研究. 参考文献 1.RosenbaumWe,a1lJClinEndOCaol Metah1966l26'1399 2CbenCTeta1【JSterMd肼D0hemI986l 19l37口 3.RosnerWAIJCllnEadocdnoIMetab 1072l34,983 4.HomtaondGLetal:ActaEadocnol I986I】I2(4);603 9,ResnerWA,SmithRN'Bmchem1975Il4l 4BI3 6DannJFetal?JCIinEadocrlnolMet^b 1091'53}68 '.Rose~Wetal'ClinEndocrino1Metab 1975'虹l6I 8.PenttiKetalIRecProgHormoneR 1982j38I457 9.A?d~a'sonDCC1jnEadocrino11974I3l 69 19.Belgorosk,AtaIIJC1iaEndOC?oI Metab108OJ63(2)l510 11.Curtalagh~mSK"a1,JClingndocrlnol Me}ab1984I59l915 I2.M=ruyam~Yet^ltActaE=docrz.'aol - 73- 1987,114(1)I6O 13.BarteschWlMatutas1980J2l109 14.P1ymateSRetal|JClia:Endocrinot Metab1985'61(5)|993 15.TO$CatlOVda1lJEndocv;nol1983,97t 379 6.口boRAeta1lJC1?Eadocr'aolMetab 1981I52I156 17.BadawySZAeta1tIntJFart{i1982I27 i6B 18.Hamal~iaenEetalIMetabC1inExp 1986J35(6) 19.Estcl【rBlCllnEadocHnol1986j24(5) 骨质疏松的研究方向 PeckWAetaI 骨质疏松是发达国家日益受到重视的大 众健康问题.美国国立卫生研究所和国家骨 质疏橙基金会最近召开专题讨论会,评价了 骨质疏橙研究现状,提出今后研究的方向. 一 ,骨质疏松的细胞机制 甲状旁腺素(PTH)和1,25(OH)z D控制骨吸收,但其受体只见于成骨细胞. 多种不同的因素遥过不同方式延缓骨吸收. 降钙素通过破骨细胞上的受体发挥作用,二 磷酸的机制尚不清楚.近来还发现来源于不 同细胞的具有特征的生物活性物质影响骨重 建.已从骨基质中分离出几种生长因子.某 些因素对骨骼的作用似乎由前列腺素介导. 还证实几种淋巴因子和细胞因子对骨有影 响,如白细胞介索I,肿瘤坏死因子刺激骨 吸收,一干扰素抑制骨吸收. 有关细胞机制需研究解答的重要问题 是l 1.何种因素激活破骨细胞并使其启动骨 吸收和骨重建? 2.PTH和1,25(OH)2D.发出的骨暇 收信号如何由成骨细胞转向破骨细胞? 3.雌激素如何抑制骨吸收? 4.前列腺素(PG)对骨骼的生理作用 如何?其作用如何介导?哪些因素调节PG 的台成? 5.淋巴因子和细胞因子对骨有什么生理 .作用?其作用和影响如何被介导?何种因素 一 74- 调节这两种因子的生成? 6.哪些生长因子在骨生长和发育中起作 用?其合成如何受到调节?其作用如何被介 导? 7.成骨细胞的功能丧失是否有助于骨质 疏松的发生和发展?假若如此,成骨细胞为 什么会发生功能丧失?如何纠正? 8.骨基质所含的非胶原蛋白的结构和功 能如何?什么因素调节其合成? 9.电滤变化改变骨代谢的机锕是什么? 用于上述研究的方法包括组织培养,重 组技术种放免测定.需要开发新技术分离和 研究正常人和骨质疏松病人的骨细胞. =,易发生骨质磕松的危脸因素 已确认的危险因素有年老,绝经前卵巢 切除,使用类固醇和长期卧床.饮酒,吸烟 和低钙饮食也可能是危险因素.需要研究的 有: I.认明新的和继续研究已经认识的危险 因素}各种危险因素在骨质疏松发生中的相 互作用;确立可增加青年期峰值骨量的因 素. 2.旧流行病学方法和随机试验的方法评 价全身健康状况对于骨质疏松的预防作用. 三,骨量测定方法 目前j1j骨量作为骨易损性的指标.骨量 测定的各种方法各有其特性,任何一部位的 测定不足以反映曲其它部位的骨量.