2017-11-14 6页 doc 19KB 46阅读
is_348501
暂无简介
  ; & nbsp; 审评二部 张晓东
国家食品药品监督管理局于2007年12月6日颁布了最新的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》,该版技术要求中明确了在中药、天然药物注射剂的非临床安全性研究中需进行非啮齿类动物的急性毒性试验。在2005年发布的相关指导原则中曾建议由中药、天然药物制成的注射剂一般采用两种给药途径(血管内给药可仅采用拟临床给药途径)、啮齿类和非啮齿类两种动物考察受试物的急性毒性反应情况[1]。但由于种种原因,在以往申报的中药、天然药物注射剂品种中进行过非啮齿类动物急性毒性试验的品种却为数不多。本文梳理了目前采用非啮齿类动物进行中药注射剂急性毒性试验可能面临的问题,并做了初步的分析和探讨,以期为相关工作提供一些参考。
1、采用非啮齿类动物进行中药注射剂急性毒性试验的必要性
不同种属的动物对同一药物的反应可能会有所不同。对于同一药物,在大鼠和小鼠中观察到的毒性反应可能基本相似,但在犬与啮齿类动物上的毒性反应却可能差别很大。有些反应是啮齿类动物所特有的,如眼球突出、竖毛反应等;但有些反应如呕吐、流涎等却是在大鼠和小鼠上观察不到的。目前,学术界普遍认为啮齿类动物和非啮齿类动物急性毒性试验所得的结果,无论是在质上还是在量上都会有很大的差别。因此,从充分暴露毒性的角度考虑,药物在首次人用之前,应从啮齿类动物和非啮齿类动物中获取较为充分的安全性信息。鉴于目前中药、天然药物注射剂面临的问题和实际情况及其给药途径的特殊性,充分暴露其可能的毒性,获取全面客观的安全性信息,是有其必要性的。
2、中药注射剂急性毒性试验所用非啮齿类动物种类的选择问题
就目前的研究条件而言,最为常用的是犬,如Beagle犬。兔(属于哺乳纲兔形目,而非啮齿目,故一般作为非啮齿类动物看待)由于其一般毒性的历史数据较少,在口服制剂和注射剂急性毒性试验中一般不予以采用;而灵长类动物由于来源有限,在急性毒性试验中一般也很少选用。日本的有关指导原则就要求急性毒性试验采用两种以上的动物进行,一种为啮齿类动物,一种为除兔外的非啮齿类动物[2]。另外,目前还很少见到采用小型猪等其他非啮齿类哺乳动物进行急性毒性试验的报道,因为也面临着毒性背景数据缺乏、动物来源有限等问题。
3、中药注射剂非啮齿类动物急性毒性试验的一般原则和特殊关注点
采用非啮齿类动物进行中药注射剂急性毒性试验应遵循一般药物急性毒性试验的原则,但同时又有其特殊性。这种特殊性主要是基于采用的动物是非啮齿类动物,而受试对象则是中药、天然药物制成的注射剂。从这个角度分析,采用非啮齿类动物进行中药注射剂急性毒性试验除了需遵循一般药物急性毒性试验的原则外,还需特别关注以下几点:
3.1、关于整体设计:对于中药注射剂的非啮齿类动物急性毒性试验,其重点在于观察动物出现的毒性反应,应以给药剂量和不同剂量下出现的毒性反应之间的剂量-效应关系为主线,亦即以近似致死剂量下观察量效关系为主,而非苛求LD50的精确测定。目前,国际上对于精确测定LD50的经典急性毒性试验方法的局限性有了较为清晰的认识。ICH三方就建议进行严格设计的、逐渐增加剂量的单剂量给药耐受性试验,用以取代采用啮齿类动物或非啮齿类动物进行的LD50测定。这种研究思路是比较适合于中药注射剂的非啮齿类动物急性毒性试验的。
3.2、关于实验动物数:急性毒性试验所用的动物数,应根据动物的种属、试验目的以及具体采用的试验方法来确定。非啮齿类动物相对于啮齿类动物,其数目可以适当减少;同时,实验动物数应符合具体采用的试验方法要求及其结果分析评价的需要。目前,世界各国相关指导原则的基本要求是在获
得尽量多信息的前提下,使用尽量少的实验动物,这也包含了动物保护和节省资源的考虑。
3.3、关于观察指标及评价:如前所述,对于中药注射剂的非啮齿类动物急性毒性试验并不苛求LD50的精确测定。目前,国内有关指导原则建议采用适当的试验方法来测定最大无毒性反应剂量或最小毒性反应剂量,最大耐受剂量或近似致死量或最小致死剂量,或最大给药量等,以初步判断受试物的安全范围[1] [3]。在这些试验方法下应保证急性毒性试验一般原则下的观察时间和观察指标(如一般状况指标、动物死亡情况、体重变化、大体解剖、组织病理学检查等),并应结合具体受试物特点和试验方法,观察心电图、血液学、血生化、尿常规等尽可能全面的指标,根据观察结果进行分析归纳,判断各种反应的剂量,反应及时间,反应关系,判断出现的各种反应可能涉及的组织、器官或系统等,分析所出现的反应与药物作用的相关性,
非啮齿类动物急性毒性试验是中药注射剂非临床安全性研究的重要内容之一,将对随后的重复给药毒性试验剂量设计和观察指标选择、?期临床试验起始剂量的确定、受试物可能毒性作用的初步揭示、以及药物继续开发的前景评估等起到重要的参考作用。希望此文中对有关问题的思考和分析探讨能为相关试验的开展和研究评价提供一点参考。
参考文献:
1. 国家食品药品监督管理局.中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则.2005
2. 医药品非临床试验研究会.单回投于毒性试验.日本临床前研究指导原则解说[M]. 东京:药事日报社,2002:11-14
3. 国家食品药品监督管理局.化学药物急性毒性试验技术指导原则.2005