先天性眼外肌纤维化综合征的研究进展

先天性眼外肌纤维化综合征的研究进展2010年第l8卷第3期JournalofClinicalOphthalmolo~,2010,Vo1.,18,No.3?283??综述与讲座?先天性眼外肌纤维化综合征的研究进展李婷怡邝国平李建超李盛国秦牧【摘要】先天性跟外肌纤维化综合征(CFEOM)是一种常染色体遗传的先天性的外肌功能障碍的非共同性斜视,临床上甚为罕见,现为非进行性限制性眼外肌麻痹,上睑下垂,牵拉实验阳性,其病因及表现复杂多样,本文就最近国内及国际上对不同类型的CFEOM的神经影像学和分子遗传学研究进展进行综述.【关键词】先天性眼外肌纤维化;神经影像学;分子遗传学【临床眼科杂志.2010.18:283]ProgressofresearchesonCFEOML/Ting-yi.KUANGc.uo-ping.UJian-chao.LISheng-gao.QlNMu.Depart—meritIo厶加gy.theFirstPeople"sHospitalofChenzhouCity够jtoNanhuaUniversi~IHunan,l423000,Ch/na【Al~traet】CongenitalfibrosisofextraocularmusclesyndromeisanautosomalinheritedcongenitalextraoeularmUS-dedysfunction-anon-concomitantstrabismusinclinicalpracticeevenasthecomn~nperformanceofnon—sexualrestrictiveextraocularmuscleparalysis.ptosis.puntestpositivefortheperformanceoftheiretiologyandcomplexanddiverse.theauthorontherecentdomesticandinternationalCFEOMondifferenttypesofneuralimagingandmoleculargeneticsarere?viewedforfellowreference.【Keywords】CEFOM;Neuralimaging;Moleculargenetics[JCilnOphthalmol.2010.18:283】先天性眼外肌纤维化综合征(congentialfibrosisofex-traoeularmusclesyndrome,CFEOM)的病变特征为先天性非进行性眼外肌麻痹(可包括提上睑肌),同时伴有部分或全部眼外肌的颅神经(动眼神经,滑车神经及眶神经)异常支配,经过神经影像学及分子遗传学研究,推断CFEOM的病因为神经源性,可能与动眼神经和滑车神经核发育缺陷有关….根据分子遗传学及临床表现将其分为三种类型:CFEOMl,CFEOM2,CFEOM3.一,分子遗传学研究基因型和临床表现型并非完全一致1.CFEOM:最常见,研究最透彻,属常染色体显性遗传,其遗传特征:双眼上睑下垂,双眼外肌限制性非进行性斜视,眼球固定于下斜视,上转不过中线.CFEOM.位点(MIM1357000),横跨12号染色体着丝点3-cm区域,位于多态性标记D12S1584及D121668之间j.至20世纪初,国际上陆续有报道CFEOM,的致病基因为RIF21A,位于12号染色体12p11Eq12区域的EEOM位点.Yamada等H研究CFEOM,患者,发现45例患者中有44例是由于RIF21AD38个外显子的3个(8,20,21)发生6种不同的杂合错义突变而致病.其中7l%的患病者N均存在RIP21A外显子2l的2860C的一T(Rq54w)突变.及在其另一处报道中发现E84OT一(M947T)N突变]RIF21A是编码驱动蛋白的基因,故可推测其突变致颅神经的发育及运动所必需的轴突传递输到无法进行,从而致相应的功能障作者单位:423000湖南省郴州,南华大学附属郴州市第一人民医院眼科碍及其对应眼外肌的纤维化,但RIF21A突变主要多见于CFEOMl[61,RIF21A突变偶尔在CFEOM3患者中也被证实报道.MareaPFlaherty等还报道在CFEOM,突变伴结膜改变及视盘缺损"J.国内,陆莎莎等研究表明不同的表现型可源于相同的基因型,即RIF21A是CFEOM,一CI~OM3的共同致病基因.最近有l7个国家先后报道CFEOM.的治病基因为RIF21A,另外也有其突变主要为Rq54w,少数为M947T.也有少数表现型为CFEOM,的基因突变尚未确定】,有待进一步研究.为深入探讨与CFEOM.密切相关的基因,RIF21A突变机制,最新报道是2009年6月NaotoRakinuma等.'研究表明Rankl与Rankl相互作用两者更加密切结合在一起,Rankl使肌动蛋白聚合过度活跃,细胞迁移和突起生长,随着RIF21A蛋白质的第三和第四卷曲在全苗蛋白重复域相互作用,从而抑制CFEOM转载神经元的发育.这是第一篇报道,从病理学上阐明RIF21A突变在CFEOM,中的作用及证实了系起突变增强Rankl与RIF21A的相互作用.然而.比相互作用究竟是结构上的还是功能上的不同则尚不能确定.2.CFEOM::临床表现与CFEOM.相似,但其为常染色体隐性遗传,且其家系常表现为近亲始配,1998年,Wang等??通过全基因组扫描连锁分析将该病基因定位于1lq13上多态性标记D11S41844之间,跨度为2.5cm.2001年,Nakanom等研究(通过候选基因测试)确定了ARIX为该病的致病基因.也是首次报道由孤立的基因突变引起的单基因遗传性斜视,阐明了PHOX2A对人类中?284?2010年第18卷第3期JournalofClinical0pht}lalI..2010.Vo1..18.No.3脑运动神经元发育的重要作用.此后有数篇相关报道,表明了ARIX有多种突变形式,其中包括剪接位点的突变破坏其连接和改变一个氨基酸,使得原来的子域断裂,从而影响ARIX行使正常功能,主要发生于外显子1和3二核苷酸的碱基突变.ARIX编码转录因子,其横向同源物PHOX2b在肾上腺素能神经元及脑干运动神经元的发生及存活中起重要作用,也决定去甲肾上腺素能神经递质的表现型方面亦有重要作用.Patty等u.川在大鼠和河豚等动物实验已这种转录因子在动跟神经和滑车神经运动神经元的发育过程中具有重要作用.提示CFEO/~I:是由于这些运动神经核发育异常造成.ARIX基因的分子遗传学方面的研究为cFEOM的神经源性学说提供了一个毋庸置疑的遗传学证据,有力地反驳了以往其肌源学说谬论.3.CFEOI~13:1999年Doherty等"报道来自加拿大的一个CFEOI~I家系临床表现系典型,为常染色体显性遗传伴不完全的外显率的不同表现率.变异性很大,经测序将此类型的CFEOM定位于16q24,约5cTn的范围,其致病基因尚未确定.Doherty等推论CFEOI~f,起因类似于,但不同于CFEOI~Il的动眼神经发育缺陷.AppukuttanD等?进一步确定了位点,在D16S486及D16S671之问.2005年,Aubourg等报道一个CFEOlVl家系有新突变,2和l3号染色体的平衡易位t(2;13)(q37.3;q12.I1).CFEON~多样化及其变异性决定了其致病基因的不确定性,但可推测其发病机制同其他类型相似,可能略轻微的致病性.表1CFEOI~I.4各型的区别二,神经影像学随着核磁共振成像(MIni)核查技术的迅速发展,可以在活体直接显示的外肌的功能解剖和相应的眼球运动神经的形态学改变,为探讨CFEOM的病因提供又一力证.2OO9年,吴丽等【l引对2个CFEObt家系(I,3)进行高分辨率MR[扫描,发现有各种运动神经(动眼神经)的颅内段截面积较正常变小,视神经变细,提示由眼运动神经异常支配继发眼外肌组织被致密纤维组织代替所致,可能与动眼神经和滑车神经核的发育不良有关.同时也从影像学方面揭示了CFEOI~I发病者上睑下垂与核的发育不良的关系,发病者视力与视神经发育不良有关.在待进一步对视神经形态学与功能学研究相结合.2005年,IGm等对2饲具有异常开放运动的CFEObl患者进行I~IRI研究均有双便4动眼神经的发育不良,异常导致的受累侧眶神经缺失.同时亦有众多学者均对CFEOI~进行MRI检查,均发现有明显的影像学改变.三,小结CFEObl和CFEObl2致病基因已基本上确立,CFEOIVl3有待进一步研究,以确定其致病基因,通过分子遗传学的基因研究和神经影像学检查,对比,巳明确CEEOM病因为神经源性,主要是?和?对脑神经(动眼神经和滑车神经)的病变.其神经核的缺如导致神经元发育不良,主要为纤维运动神经元,推测进一步的研究方向为神经病理学,以探讨运动神经障碍的病因,包括对大脑发育的研究以明确神经发育不良的最终先天性因素,从而找到治疗疾病的方法.参考文献[']吴丽,周炼红.先天性跟外肌纤维化综合征患者的眼外肌及运动神经影像学特征.中华眼科杂志,2OO9,45:971-976.[2]EIlgIeEC,l~lax,anddI,Houwa~,anWA,ela1.Congenitalfibro~oftheextraoeularmmcle8(auto~asldomlnartl?talexternalophthalmople~)学咖letichamo~,eneilr,linkage商n目嘲l,却physicalmapping011chl抽f蛐自?12.AmJHumGenet,1995,57,1O86.1094.[3]Ene,leEC,KunkelLM,SpeehtIA,ela1.Nappingage?f0roolrl一~nitalfibrosisoftheextraoeul~musclestothec?nDlcregionof曲mm呻嘲12.NatGREN.1994.7:69-73.[4]~amadaK,Andrew8C,charIWM,ela1.HdIB嗍g0uB?uQfthekinesinKIF21Ain?fibrosisoftheextr~ularrnltl8一de8type1(CF.EOM1).Natelet,2003.35:318-321.[5]Anove1.RIF21Al~utationinpati,~twithCFEONand8unnjH—winki~pheno~aelaon.Ar?hOphth,amol,2005.123:1254?1259.[6]LjnLKChienYH,WuJY,etn1.RIF21Agene2860e>Tmtl~LtiOllinCFEOMland3.Molvi8,2005.11:245-248.[7]IdareePFlaherty,Eliz出ethcEngle,eta1.c0暇lit矗l矗h08iBoftheExtmocularl~lusele8Type1,distinctiveeonjunctivaldandinmlp丑piUary.diBecolobom~.Ophth.1mieGenet,30:91-95[8]SIla8h8LIJ.Chef'no.N0andrecur|RIF21Amut~iermincongenitalfibroaisofextn~ularmusclestypeland3.Archoph—thalmo1.2008,l26:388-394.[9]EngleEC.CFEOMI,theelw~cfamilialformofcongenitalfi8oftheextraoeul~musele~i8gene.tieallyhetexogeneou~ialtdoesnotresultfrommutationsinAR?,BMC.G~Jlet.2002,3-3.[10]Naotokakilauma,RyoitiKiyama.AmajormutationofRIF21Aa~ociatedwithcongenitalfibro~theexn_0cdl8rmusclestyle1(CFEONI)enhanee~tran~oeatiorlofkarlk1tothem,~ml'mine.BiochemicalandBiophy《callte~rehCommunieatiom,2009,386:639-644.fl1]~WangSon,zW8,anJ,~ullaneyPB,eta1.Congenitalfibro~of2010年第l8卷第3期JournalofCIIcalOphthalmology,2010,Vol.,18,NQ——?285?theextmoetd~musclestrle2(CFEOM2)8nihesitedemm~>pic~mbismu8fix'us.mapatOdistalllq13.AmJHumGermt,1998,63:517-525.N~snom,Yl?adak.FainJ.Homo~gousmutationsinARIX(PHOXZA)resultinCFEOM2.NatC,enet,2001,29,315-32O.PattynA.Expressionandinteractionsofthetuoclosely肥I|ted幽xgenesph假zaandpho~bd'l唧newrogenesis.Devel—opment,1997.124:4065-4075.GuoS.Devdopmentnor~cn目l哪inthe~bmfishhindbrainrequiresBMP.F(;F8,andtheh0me0d0fnainproteinsoelIees/ph,dn,a,.Neuron,1999,24:555-566.I)ohertyFJ,地叼ME,WangSM,ete1.CFEOM3:&newextraoc'lllare0矗hBsynd~memapstol6.2一.3Inve~0phthI?丑IVisSci1999:40:1687?1694.Ap~kmumB,GilhndersE.JuoSH,eta1.1.ocatinafionofageneforDttane~fionByrIdr咖噼tod?啊n0?蛳2q31.AmJHumG衄let,1999.65:1639—1649.AubourgP,ICrahnM,BemaldR.eta1.Assignmentofanewo0lI—genitalfibrosisofextraocularmum~lestype3(CFEOM3)LOCUS.b?abalancedtransloca~ont(2;13)(q37.3;q12.11)andidentificationofcandidmegene~.MedC,enet,2005,42:253-2592O.吴丽,周炼红,等.先天性眼外肌纤维化综合征患者的眼外肌及运动神经影像学特征.中华眼科杂志,2009,45:971-976.KimJH.HwangJm.Hypophticouwlomforne~,emdabsentabdwcensinc0talFibrons8yndl伽?owdsynergimcdiveKencewithMagnefic.Resmmnc~lmafingOihthalm~,2005,112:728-133.(收稿:2010-01-10)石灰致眼碱烧伤4次住院1例杜娟陈彬川于兰张蕾马宁谢可患者男性,20岁.2008年9月酒驾时摔倒,石灰溅人左眼内,顿觉疼痛流泪,视力下降.当地医院给予结膜囊冲洗,"典必舒,润舒"滴眼液点眼.治疗1个月,患者症状未有明显好转,遂转至我院.专科查体:左眼视力为眼前指数,结膜水肿,角膜中央上皮纵椭圆形缺损,横径2.5柚,纵径3删,角膜布满新生血管.入院后给予维生素C和地塞米松局部注射,乙酰半胱氨酸和阿托品凝胶点眼.同时配制碘伏冲洗结膜囊.反复与患者沟通其治疗原则与预后,患者表示配合.1个月后,患者自觉症状缓解出院.2008年l1月,患者再次人院,未有不适主诉.专科查体:左眼上睑睑球粘连,角巩膜缘肉芽增生,余同前.给予配制的碘伏反复冲眼,贝复舒,迪可罗,半胱氨酸滴眼液点眼.2周后患者出院.2008年l2月患者第3次出院,主诉:左眼转动受限.查体:左跟上方结膜肉芽增生,穹隆变浅,角膜新生血管完全张入,呈灰白色改变.2008年l2月25日在局麻下行"左眼结膜囊成形术".2OO9年1月5日出院查体:左眼结膜穹隆形成,眼球转动良好.2O09年6月患者以"左眼陈旧性碱烧伤,角膜血管翳"第4次收入院.专科查体:左眼视力为眼前指数,角膜缺损平复,新生血管完全长人.建议行"左眼内容物摘除+义眼台植入术".患者拒绝手术出院.作者单位:450008郑州大学第二附属医院眼科[杜娟(在读硕士研究生),陈彬川,于兰];郑州市第五人民医院眼科(张蕾);河南武警总趴医院(马宁,在读硕士研究生);郑州市第二人民医院(谢可.在读硬士研究生)通讯作者:~](Fanail:cuckoodujuan@qq.e0m)?病例?讨论:碱烧伤在第一时问的抢救非常重要,首诊医院一定要把握抢救时机.冲洗时应用大量清水,反复冲洗,充分的暴露结膜囊.结膜下注射维生素C,阿托品散瞳,局部及全身抗菌消炎,营养角膜,遮盖患眼等治疗.目前认为羊膜移植可促进角膜上皮的修复,抑制角膜新生血管侵入,防止睑球粘连….但是本例患者转至我院时角膜已长人新生血管,失去了羊膜移植的机会.总之,角膜碱烧伤的早期治疗,应及时彻底地冲洗以阻断继发性眼损害,早期恢复角膜透明性,及时重建眼表.治疗上应多并举,以期尽可能恢复视功能,减少并发症.对于中重度的碱烧伤患者以及抢救不及时的患者,后续的治疗仍然非常重要.防止并发症白内障和继发性青光眼的发生.同时要针对并发症进行治疗,如手术纠正睑外翻,睑球粘连等.眼部碱烧伤尽管采取多种积极有效的处理措施,并严密观察病情,跟踪对症治疗,仍不可避免的出现一些并发症,造成不同程度视功能损害和容貌的损坏,给患者带来心身影响,所以,眼部碱烧伤的预防非常重要,它是眼外伤和职业性眼病防治的一个重要项目,必须引起各有关单位和个人高度重视,避免不良事件发生.参考文献[1]胡诞宁.细胞移植在眼科临床的应用.眼科,2O05,14:209,213.(收稿:2010-03-05)rLrLrLrL]]]],jn?rLrL,LrL