外用皮质类固醇激素在小儿皮肤病中的应用

外用皮质类固醇激素在小儿皮肤病中的应用 外用皮质类固醇激素不仅有非特异性的抗炎作用，还有抗丝分裂作用，至今在皮肤病治疗中占有重要地位，与成人一样，它也是治疗儿童皮肤病的一个有效的手段。若长期、大量及不适合儿科特点的选择和使用皮质类固醇激素，既起不到良好的有效治疗作用，还会产生许多不良反应。新型外用皮质类固醇激素不断问世，为了提高治疗效果，减少副作用和提高使用的安全性，我们常强调合理选择、正确使用外用皮质类固醇激素，其含义虽然较广，在儿科皮肤病临床，通常是指重视儿科特点，选择和使用适合儿童特点的外用皮质类固醇激素。 　儿童作为一特定群体，受其年龄限制，与成人不尽相同。儿童皮肤病的特点在于是儿科疾病的重要组成部分，是成人皮肤病的一个生理或过渡阶段，其皮肤解剖组织及生理功能随年龄增长而逐渐发育和成熟。与变态反应有关的皮肤病为常见和多发病，并以门诊为主，多采用外用治疗，尤其外用皮质类固醇激素在儿科皮肤病临床是不可缺少的、重要的治疗手段。由于年龄不同，各年龄阶段的疾病也不同，即使同种疾病在不同年龄阶段，临床现也不同。如银屑病在学龄前及学龄期以点滴状为主，儿童期及青春期以寻常型多见，因此重视和了解儿童年龄阶段划分及皮肤解剖组织特点是十分必要的。 一、常用小儿年龄阶段的划分： 　1． 胚胎发育期：一般妊娠初8周为胚发育期，此期已形成内胚层、外胚层和中胚层。 　2． 胎儿期：从妊娠8周直至出生为止，以组织器官的迅速生长和功能逐渐成熟为特点。 　3． 新生儿期：从胎儿娩出结扎脐带时开始，至出生后28天。 　4． 围生期：也称围产期。指从孕期满28周到生后1周这段时间。 　5． 婴儿期或称乳儿期：指生后满28天至1周年的年龄阶段。 　6． 幼儿期：我国沿用2-3岁为幼儿期。 　7． 学龄前期：3-6或7岁阶段 　8． 学龄期：6-7岁至11-12岁的阶段 　9． 青春期或青春发育期：女童的青春期普遍为11-12岁到17-18岁，男童为13-15岁到19-21岁。 二.小儿皮肤组织解剖特点 　从出生始，随年龄增长而不断发育完善和成熟。小儿的体表面积与成人相比相对大。足月新生儿皮肤面积为0.21m2。1岁婴儿约为0.41 m2。小儿皮肤含水量较多，皮肤娇嫩，角质层发育差及屏障作用小，皮肤较成人薄。新生儿皮肤厚约1mm，成人皮肤大部分厚约2mm，臀部、手掌及足部更厚约3-4mm，外用皮质类固醇激素经皮吸收才有效。经皮吸收的量除决定皮质类固醇激素的效价，外用制剂的浓度、药物成分，在真皮的代谢外，与体表面积皮肤结构角质层厚薄有直接关系。经皮吸收有两个主要途径，其一为角质层和上皮生发层，其二通过毛囊和皮脂腺。是一种被动扩散过程。Fick定律可以反映药物经皮吸收程度与药物和赋形剂之间的分配系数，药物在角质层内扩散常数，以及敷于皮肤表面的药物浓度成正比，与角质层厚度成反比，皮肤损害及病变可以改变角质层结构使药物易吸收。小儿皮肤角质层薄，含水量多，发育不完善及屏障作用小，通透性较成人高，体表面积较成人相对大，药物更容易吸收，经皮吸收量是成人的3倍，忽视这一特点，外用皮质类固醇激素势必造成滥用现象，和发生局部或全身副作用。 三.滥用表现 　　1． 用于治疗效果差的儿童皮肤病如：慢性荨麻疹，人工划痕症，玫瑰糠疹等，因病程久，长期应用后发生副作用的机会增多。 　　2． 用于不宜应用的疾病：如小儿疥疮、面癣等，用激素治疗后局部炎症可能暂时抑制，减轻了患儿的瘙痒，但日久可旧病复发、加重甚至发生脓疱。 　　3． 不分部位擦药：不同部位药物吸收有明显的差异，若以前臂吸收系数为1，阴囊为42，即有42倍的药物通过阴囊（面颊为3，前额为6……）仅有1/7的药物通过足弓上部的皮肤吸收。 　　4． 与成人一样选择皮质类固醇激素：即面积大，用量多，时间长，而忽视年龄越小药物经皮吸收越大。 　　5． 用药方法不当：如激素封包后易造成局部皮肤萎缩、毛囊炎，甚至出现全身副作用。不考虑赋形剂，如慢性异位性皮炎、慢性肥厚皮损用水剂或冷霜的效果不如软膏。 四．皮质类固醇激素的副作用 　　1． 局部副作用：过敏性接触皮炎，口周皮炎及酒渣鼻样皮疹、痤疮、粟丘疹，毛细血管扩张性红斑，皮肤萎缩、松弛，瘀点、瘀斑，色素减退或沉着，毳毛增多 　　2． 全身副作用：丘脑-脑垂体-肾上腺轴抑制、柯兴综合症、生长阻抑、免疫抑制、青光眼、白内障、银屑病急性发作或转变成脓疱性银屑病。 　　3． 引起外用皮质类固醇激素副作用的有关因素： 　　（1）个体差异：此与个体代谢清除率有关，清除率慢，不良反应发生率高； 　　（2）皮质类固醇激素种类：高、强效比低、弱效激素不良反应发生率高； 　　（3）外用部位，局部总量及病变程度；用药于薄嫩皮肤、时间长，总量大，容易发生不良反应。当炎症由轻向重发展时，局部皮质类固醇吸收量也随之增加，可高达5倍； 　　（4） 年龄、用药方式：年龄幼小，采用封包疗法，不良反应的机会也相应增加。 五．如何外用皮质类固醇激素建议如下： 　　1． 合理选择皮质类固醇激素 　　1．1严格把握适应症，局部外用适应症：接触性皮炎，湿疹，遗传性过敏性湿疹，儿童瘙痒症，光敏性皮炎，虫咬皮炎，儿童痒疹，白癜风，银屑病，结节性红斑，扁平苔藓。 　　1．2合理选择皮质类固醇激素 皮质类固醇激素种类不同，效能或强度也不同，根据皮质类固醇激素对血管收缩反应的强弱，美国药典将局部外用皮质类固醇激素效能依次分为低、中、高、超效四级。小儿原则上不用超效激素如二丙酸倍他米松，双醋二氟松等高效激素如 0.05%卤美他松霜可短期用于异位性皮炎，慢性增厚或盘形湿疹和儿童银屑病的较厚皮损。白癜风发病早，约半数人在20岁以前发病,儿童白癜风发病更早，早到出生后即发病，亦可选用0.05%卤美他松，较成年人病程短，用药量少。以间歇用药或与非激素类外用药轮流应用为宜。大多数小儿皮肤病适合用中、低效皮质类固醇激素，尤其是面部、间擦部位、外阴部、尿布区域，常用低效皮质类固醇 如1%氢化考的松霜，0.025%地塞米松霜，中效皮质类固醇激素多用于躯干、四肢、头皮及足部，常选用0.1%糠酸莫米松（艾洛松）,还有丁酸氢化考的松，即国产的尤卓尔。 　　又根据治疗指数评价外用皮质类固醇抗炎作用，依次把外用皮质类固醇激素分为四级，即Ⅰ级指数＞1000，如强化二丙酸倍他米松指数2492，丙酸氯倍他素（敷帖剂）指数1424，Ⅱ级指数＞500-1000，如糠酸莫米松霜（865），Ⅲ级250-500，如丙酸卤倍他素（410），IV级＜200,如氯氟舒松（224），治疗指数即疗效与不良反应的比值，其计算如下： 　　（治疗21天后症状改善75%-100%的患者数/HPA轴受抑制患者数）*100% 此二种强度分级尚不尽完善，血管收缩试验法缺乏严格的量化，有时与临床结果并非一致。治疗指数计算方法可因剂型及赋形剂影响其结果。1997年英国St John\'s Institute of Dermatology, SL Thomas Hospital 的M.W.Greaves教授于1997年提出所谓"软性"激素概念，指某些具有高效的局部效果，同时在局部被酯酶迅速代谢为无活性的降解产物，从而减少了对HPA轴的抑制和局部副作用，故特别适用于儿童的皮肤特点。糠酸莫米松是目前国内临床上广泛应用的唯一软性激素。 　　目前，根据国内外研究和临床应用观察，权衡疗效与安全性，以疗效高，副作用小为常选用外用皮质类固醇激素。0.1%糠酸莫米松霜（艾洛松）具有中、高效激素性能，可治疗轻至中重度皮炎、湿疹、小儿痒疹、虫咬皮炎、银屑病等，而副作用却相当于低效激素，和尤卓尔、来可得一样，也可用于儿童面部。 　　在某些情况下，皮质类固醇与抗菌素的联合应用会取得较好疗效。皮质类固醇激素与抗菌素，抗霉菌药联合的复合制剂，如派瑞松、复方康纳乐霜等，治疗婴儿脂溢性湿疹、间擦疹、新生儿尿布皮炎、外耳道炎合并湿疹比单用皮质类固醇激素效果好。儿童异位性皮炎反复发作慢性的皮损，继发感染性皮肤病，更需应用复合制剂。 值得提醒的是，复合制剂应用时间一般不超2周，感染控制后，必须单用皮质类固醇激素控制和治疗非特异性炎症。 　　2． 正确使用皮质类固醇激素 　　建议参照不同年龄、不同部位、不同疾病、不同分期即急性期、亚急性期，皮损范围，选择用药时间、浓度和方式。年龄越小，越应选择副作用小，低效、低浓度，不含氟的激素，从小面积开始，逐渐扩大，最大不超过10%，用药时间一般不超过4周。年长儿童可近于成人。从低浓度、低效开始，炎症控制后可与非激素制剂轮换或交替使用。对于严重、局限、慢性皮损也可用较强激素控制炎症。待皮损变薄，炎症变轻，一般在2周内即可改用低效激素外用。面部、间擦部位、眼周、皱折处慎用皮质类固醇激素。其用药方式略与成人不同，一般采用连续外用，每日1-2次，改为间歇法外用，或与其他制剂轮换法外用。 　　赋形剂的选择原则，儿童与成人相同，不在此叙述。 　　最近为减低激素的浓度，常有稀释现象即按1：1或2：1的比例将一些霜剂或软膏基质加入皮质类固醇激素中，如此操作会产生物理、化学不相容性，影响皮质类固醇激素释放效率等可能，故不宜推广，而且有足够多的皮质类固醇激素制剂供选择。 只要重视儿科特点，合理选择，正确使用皮质类固醇激素，滥用现象是可以避免的。 糖皮质激素的准确认识与合理应用 糖皮质激素的准确认识与合理应用 一.功能 1. 转录后抑制：对炎症及免疫反应有强大的抑制效应------药理作用 2. 转录后激活：对炎症及免疫反应有强大的增强效应------副作用 二.命名 类固醇：含胆固醇，性激素和皮质类固醇等具有共同多环结构的化合物 皮质类固醇和类皮质激素 肾上腺皮质类固醇 三.糖皮质激素（GC）是把双刃剑 败血症早期应应用GC，激活免疫细胞。 GC是最强大的免疫抑制剂和抗炎药。（而非环磷酰胺那类的细胞毒性药物） 正是由于其强大的免疫抑制和抗炎作用，再改变病理过程的同时也会导致新的病变。 SLE或者PV（自身免疫性疾病寻常型天疱疮），目前只有少量患者死于原发病，而多数私语长期、大剂量是用GC后的并发症。 GC是抗炎免疫抑制，还是促进炎症，增强免疫反应应答，取决于不同疾病和不同阶段。 药理作用：1.抗炎2.免疫抑制3.抗毒4.抗休克 四.生理和病理作用 1.糖代谢：促进糖异生，对抗胰岛素，减少外周组织对糖的利用，导致糖耐量减退---------类固醇性糖尿病 2.蛋白代谢：抑制蛋白合成，促进蛋白分解，形成氮负平衡，增加尿钙排泄------------低蛋白血症，皮肤变薄，肌肉萎缩，儿童生长发育障碍，骨质疏松。（低蛋白血症→水肿，用利尿剂→高凝状态→脑梗塞、DIC）（低蛋白血症时，糜烂面不会修复） 3.脂肪代谢：脂库中脂肪分解，血糖升高，促进胰岛素分泌，促进机体某些部位的脂肪合成-------脂肪异常分布，产生皮质醇增多症 4.水盐代谢：增加肾血流量和滤过率，对抗抗利尿激素的利尿作用。化学结构与醛固酮相似，保钠排钾，引起低血钾，低血钙，高血压。 5.心血管系统：提高心肌收缩功能，加速传导作用，抑制炎症，增加小血管对儿茶酚胺的敏感性，改善微循环。大剂量长期的（老SLE，或者银屑病病程大于10年）使用会使心肌发生退行性变，收缩力下降。小剂量和外用的GC很少导致心肌改变，但对冠脉也有影响。 6.血液系统：延长红细胞的寿命，抑制红细胞被吞噬。 促进骨髓中中性粒细胞及单核细胞向外周释放，边缘池向循环池转移。（用GC后，白细胞增加不一定就是感染，而可能是白细胞的分布改变） 抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，加速其破坏。 抑制淋巴细胞增生并溶解淋巴细胞，淋巴组织萎缩。 活跃巨核细胞，使血小板增多。 （有时候判断激素足量不足，可以看嗜酸性细胞。E减少则GC足量，E不变或增多则GC不够。） 7.消化系统：增加蛋白酶分泌。------胃十二指肠溃疡，出血，穿孔。 8.内分泌系统：下丘脑-垂体抑制（负反馈），CRH和ATCH↓→肾上腺皮质萎缩，应激状况易发生肾上腺危象。（现研究表明，撤离GC后几个月能自我调节，但这几个月内若寒冷、饥饿、感染、分娩等应激状况下，易发生肾上腺危象） 9.CNS：阻止内源性致热源。 使颅内血管迅速降低。降低CSF压力，减轻脑水肿。 海马、杏仁核和大脑有GC的特异性受体。GC能增加CNS兴奋性→兴奋、欣快、多食、肥胖、失眠（GC用到20-30mg则要问睡眠，予以安眠，否则出现精神症状） 五.药物的相互作用 卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平使GC疗效降低。 酮康唑、大环内酯类抗生素使得GC疗效增加，抑制代谢。 六. GC在天然免疫中主要起增强作用。在获得性免疫中主要起抑制作用。e.g先天性血管性水肿—不可用GC，无效且有害；获得性血管性水肿---用GC疗效好。 对某些基因的表达发挥双向作用，静止细胞以增强为主，已活化的细胞以抑制为主。（对抗原提呈起100%的抑制作用） 使金属酶的表达增强（类风关早期用GC好，后期致畸性，骨质疏松）（本人在报纸上看到，现在南亚国家出现一人死于抗药性极强的细菌感染，该细菌含超级抗药基因新德里金属蛋白酶-1（NDM-1）） 基因组效应—与受体结合发挥的作用。 非基因组效应¬—过量的GC不通过受体，直接由生物膜介导。 总效应—基因组效应加非基因组效应。 1. 小剂量：≤7.5mg，占据受体50%以下，几乎无不良作用，用于维持治疗或替代治疗。（现研究表明，小剂量也有不良反应） 2. 中剂量：7.5~30mg，受体占据50%~100% 3. 大剂量：30mg＜泼尼松≤100mg，受体饱和度随剂量增加而增加，100mg时几乎占据100%受体。 4. 超大剂量：＞100mg，受体全部结合。 冲击疗法（pulse therapy）：≥250mg，1日或者连续几日（≤5日）。是非常大的剂量，而不是“间歇”疗程。间歇的“冲击”会致命！） 急休克时，前几个小时，水中厉害，用2-4g GC冲击消肿。 七.不良反应 1.反跳现象：尽量避免系统用药，或者选择小剂量用药，“下台阶”减。 2.虚弱征群：乏力，纳差，发热，呕吐，关节肌肉疼痛。对GC有依赖，停用有恐惧。----须与“疾病复发”鉴别。停用前可以改成隔日服用→隔2日→隔3日…… 3.应激危象：HPA轴功能被抑制，功能需要分期恢复，需9-12个月或者更长的时间。当感染、外伤。分娩、手术、呕吐腹泻、脱水、饥饿、寒冷和过劳等应激状态时会发生肾上腺危象。各种应激状态下应加大GC用量，已停用者可以再用。 不良作用 β-米松＜强的松＜地塞米松＜甲强龙 1. 医源性皮质醇增多症 2. 类固醇性糖尿病 3. 骨质疏松和股骨头无菌性坏死（骨质疏松程度同剂量成正比；股骨头坏死，应用GC＞4g/d，易发生，应及早预防；饮酒更易发生，应用GC时必须禁酒！） 4. 肌无力（＞10-20mg/d）和肌萎缩 5. 电解质紊乱（低钾、低钙、水钠潴留） 6. 低蛋白血症 7. 感染（真菌、结核菌≥0.3mg/kg） 8. 诱发或加重消化道溃疡（＞10mg/d） 9. 诱发精神症状（≥30mg/d）e.g白塞病，用地塞米松15mg，消化道止血后，减量至5mg，出现精神症状。应改用强的松20mg+环磷酰胺。 10. 诱发青光眼，白内障，霉菌性角膜炎 11. 生长抑制（＜0.5mg/kg则较轻＝ 12. 偶可致胎儿先天畸形 副作用资料 1. 长期小剂量，主要副作用是骨质疏松，肌无力，心血管疾病，青光眼 2. 近期研究，小于2.5mg/d，也有副作用 3. 小剂量大于90天，最明显的副反应是痤疮，皮肤受损，体重增加，白内障 4. ＞20mg/d，疗程大于3个月，皮肤改变，体重增加，神经精神改变，月经紊乱，肌肉痉挛，肌无力，高血压。 八.临床应用 1.确定剂量：以能否有效抑制发热为标准。 2.减量：下台阶；越高剂量，减的幅度能大，按1/4，1/3减；中剂量可采取隔日减量；在小剂量持续6个月以后，采取隔日减量，再隔2日减量。 3.种类选择：孕妇选不通过血胎屏障的；急性活动阶段选中长效的；肌炎避免长期使用含氟GC（β-米松，地塞米松）；地塞米松易引起精神症状，库欣综合征。皮肤病尽量选用外用性激素。用后3天不出现新发的疱疹或糜烂则已经控制，应减量 以下可用冲击疗法： 1. 狼疮性脑病：用500mg强的松，加环磷酰胺冲击 2. 严重的贫血 3. 难以控制的高热，排除感染 狼疮性肾病应早期联用细胞毒性药物（远期疗效好）