苄青霉素低毒前体苯乙酰基乙醇胺的合成研究

精 细 化 工 FiNE CHEMICM+S 1999年 总第16卷 and 6-chlom-2·amino-9-benzyl-9H—purine％~ltS smdied using 5％ Pd／C aS cata1)~t and V(H2o)／V(EtOH)=1：1且s solvent．The optlmtma reaction conditions were 81s follows：reaction temperature room temperature，H2 pressure 303kPa， amount of catalyst 15％ ，reaction time 3h．The yields of the products were above 90％ ．The products were characterized by H—NMR．”C—NMR and MS． Key words：hydrogenation；deehlorlnation；ch／ompmlne；purine derivative 苄青霉素低毒前体苯 乙酰基乙醇胺的合成研究 f 一 东 嚣 -c-~P 6’； f ， 下故 ej 摘要：以苯乙酸乙酯和乙醇胺为原料台成了苄青霉素低毒前体苯乙酰基乙醇胺。最佳台成条件 为：n(苯乙酸乙酯)，n(乙醇胺)=1：1．05；催化剂与苯乙酸的质量比为2％；反应温度为 130<'(3；反 应时间为3h。产品收率为97．4％，纯度／>98％。 关键词：差 壁墨 蔓睦；鱼堕董i￡重童逅童煎壁 中图分类号：tO71；TQ226．38 文献标识码：A 苄青霉素是目前国内用量较大 ，抗菌性能较好， 生产成本低廉的抗生素之一。多年来．我国广泛使 用苯乙酸和苯乙酰胺作为生物合成苄青霉素的前 体，生产实践和科学研究明，苯乙酸和苯乙酰胺的 突出缺点是对菌体毒性大．所用培养基中最大质量 分数不能超过0．2％，且水溶性差，导致了在发酵过 程中加料频繁，给生产过程的最佳控制和菌种产量 水平的表达带来不便．影响了产量的提高。随着效 价水平进一步提高的实际需要．寻找低毒、易溶、便 于菌体利用的前体，具有重要的现实意义。 在参阅文献 。 的基础上，作者利用苯乙酸 乙酯和乙醇胺为主要原料合成了低毒前体苯乙酰基 乙醇胺．系统考查了各种因素对产品收率和纯度的影 响。经四川制药厂中心实验室试用证明，产品毒性 低，基础加料量的质量分数可达 0．4％一0．6％；水溶 性好，便于生产控制；转化率高，可提高发酵水平。且 能延缓菌丝衰老，是比较令人满意的低毒前体。 1 实验 1．1 原料 苄基氰、乙醇、浓硫酸、乙醇胺、催化剂为市售化 收稿 日期 ：1999—0"2—05 牲 文章编号：1003—52i4(1999)05—0054—03 学纯试剂。 1．2 设备与仪器 50L不锈钢反应釜 ，真空泵．Perkin—Elmer 2400 型元素仪，Nicolet一5DX IR光谱仪(KBr压片)， X4型显微熔点仪，温度计未校正。 1．3 主要反应 PhCH2CN+cr~crboH PhCH2CO2CH2CH}十~ HS0+ PhCH2CO2CH2CH~+ N c 。H詈 PhCH2CONHCH1CH~OH十CH CH2OH 1．4 苯乙酸乙酯的台成 J 将11．01昭质量分数为95％的乙醇和7．51 苄基氰 投 反^应釜，搅拌下缓慢加入浓硫酸．升温至 110℃，回 流反应 5—6}I，至内温降至 85℃停止回流．减压蒸出过 量乙醇，冷却至室温，加水至析出的固体全部溶解，分 出酯层，依次用食盐水．”(N 0q)=10％的溶液及饱 和食盐水洗涤，干燥，减压蒸馏，收集 120一l2l℃(2．67 x lo+p,O馏分，产率96．4％(以苯乙酸计)。 1．5 苯乙酰基乙醇胺的合成 在反应釜中投入6 4 乙醇胺，328g催化剂，搅 维普资讯 http://www.cqvip.com 第5期 尹汉东，等：苄青霉素低毒前体苯乙酰基乙醇胺的合成研究 ．55 拌下升温至 82'E，缓慢加入 16．4kg苯乙酸乙酯，升 温至 130'E，此时有乙醇蒸出，保持温度继续反应 3h 后减压蒸馏30min。停止加热，放出产品，冷却后得 白色固体，收率97．3％(以苯乙酸乙酯计)。精制得 白色片状晶体，熔点 61 62oc。 元素分析(C H NO2)：计算值(％)：c 67．2；H 7．31；N 7．81。实测值(％)：C67．33；H 7．40；N7．92。 IR(cm～，KBr)：3448～3176(o—H，N—H)，3030 (Ph—H)，2857(c—H)，1639 (C—O)，1596．1562 ＼ ( i)，I324(c_N)，1060( 0)。 2 结果与讨论 2．1 台成方法的选择 合成苯乙酰基乙醇胺的方法主要有3种： (1)由苯乙酸和乙醇胺直接反应： Pl1c c H十 NCHzcH2OH— Pl1c CONHCH~CH2OH+ 0 (2)由苯乙酰氯和乙醇胺反应： Phc c。cl+ cH20H一 c c Hc CH~O}I+}I口 (3)由苯乙酸乙酯和乙醇胺反应： PhCHzCO~ C}b十H2tic C OH [％hCH2CONHCH2CHzOH+ 0 经实验证明，第 1种方法，反应速度慢，原料转 化率低，副反应多，第2种方法虽然反应速度快，但 副反应多，有较多酯类化合物生成，产率低，且难以 提纯。第 3种方法最为合理，选择适宜的催化剂，可 使反应在较短时阅内完成，副反应少，产品纯度和收 率较高，故采用第3种方法。 2．2 苯乙酸乙酯与乙醇胺的物质的量 比对产品收 率的影响 在固定催化剂与苯乙酸乙酯质量比为 2％，反 应温度 130~C．反应时间3h的条件下，考察了苯乙酸 乙酯与乙醇胺的物质的量比对产品收率的影响(见 表 1)。 ． 表 1 物质的量比与产品收率的关系 2．3 催化剂的用量对产品收率的影响 表 2为反应物物质的量比为 1：I．05．反应温度 为 130'C，反应时间 3h时催化剂用量对产品收率的 影响结果。 表 2 催化剂用量与产品收率的关系 催化剂用量，％ o．5 1 o I．5 2．o 2．5 3 o 产率，％ 78．3 84．2 89 5 97 4 96 8 96 o 从表 2可看出，催化剂的用量对产品收率影响 较大，催化剂用量不足，在3h内难以完全反应，从而 导致产率降低，若延长反应时间，则副反应增多。催 化剂与苯乙酸乙酯质量比超过 2．5％，产品的杂质 含量明显增加，产品收率下降。较佳的催化剂与苯 乙酸乙酯质量比为2．O％。 2．4 反应时间对产品收率的影响 在原料物质的量比为 1：】05，反应温度为 130℃，催化剂与苯乙酸乙酯质量比为2．O％的条件 下 ，系统研究了反应时间对产品收率的影响，结果见 表 3。 表3 反应时间与产品收率的关系 时 间th I．5 2．0 2．5 3．0 3 5 4．0 4．5 产 ％ 70．5 78．4 87．9 97．4 97．5 96．8 92．6 随着反应时间的延长，产品收率不断上升，反应 时间超过3 h，产率无明显变化，但 4 h以后产品颜 色变深，杂质含量增多．产率下降。因此，反应时间 以3 h为佳。 2．5 反应温度对产品收率的影响 温度的控制对反应的完成至关重要，温度低，反 应速度慢，低于5O 基本不发生反应，温度太高，副 反应增多，若温度超过 150~C，产品颜色变红，产品 的纯度和产率明显降低，结果见表4，其它条件固定 不变。实验表明，最佳反应温度为 130 。 表4 温度与产品收率的关系 温度，℃ 50 70 90 ii0 l3o 150 160 产睾，％ 35 6 60．9 72I 89 4 ．4 99 6 87．5 实验结果表明，当反应物的物质的量比为 I：I．05时，产品收率最高，增大物质的量比，产品收 2．6 产品的纯度要求 率变化不大，但产品纯度有所下降，物质的量比为 产品经精制提纯，其纯度可达 99．8％，但就其 i：1．05较为合理。 应用而言，该步骤可省掉，因为该反应得到的未精制 维普资讯 http://www.cqvip.com 精 细 化 工 FINE CttF~ICAIS 1999年 总第 l6卷 品，其纯度已超过 98％，经四川制药厂应用试验证 明，未精制品和精制品相比，其使用效果无明显差 别，因此也就无需进一步提纯。 3 结论 (1)由苯乙酸乙酯和乙醇胺合成苯乙酰基乙醇 胺，具有反应条件温和，工艺简单，操作方便．产品收 率高等优点，适宜于工业规模生产。 (2)该合成的最佳条件是：苯乙酸乙酯与乙醇胺 物质的量比为 1：1．05；催化剂与苯乙酸乙酯的质量 比为2．0％；反应温度为 130℃；反应时间为 3h。 (3)本研究填补了国内空白，为我国苄青霉素生 产提供了较满意的低毒前体，具有广阔的应用前景。 致谢：本研究在齐惠珍教授指导下完成，特此致谢。 参考文献： [1] nmlBjn A L．B10日 山 8 Ant出 曙[M]New York：^c且d c P ．1976．29—94． [2] Ball C．Low c PT∞㈣ Ben~'lpeuciblin[J]J^ Bact 1978， 45(1)：64—67 [3] 夏纪鼎．倪永全．表面活性剂和洗涤荆化学与工艺学[M]北 京：化学工业出版杜 ．1997．421～423 [4] 章思规，辛忠．精细有机化工村备手册[M]北京：科学技术文 献出版社．1994 535． 作者简介 ：尹汉东(1956～)．男，聊城师范学院．副教授，已 发表论文多篇。 Synthesis of A Low Toxic Precurson of Benzylpenicillin--- Phenylacetyl Ethanolamine YIN Han-dong．1IEN Shu—mei，LIU Ying，CUI Qing-xin (D甲曲 删 Chmrdstry， 如ck Teachers Cdtege， ： m 252059，c m) Abstract：The phenylacetyl ethanolamine，a low toxic preeurson of benzylpenieillin，was synthesized by using ethyl phenylacetate and colamine aslaWmaterials．The results showedthatthe besttechnical conditions were asfollows：molar m6o of ethyl phenylaeetate to col~ine WaS 1：1．05。the amount of catalysts was 2％ ．the reaction temperature W／JIB 130℃，the reaction time w衄3h，the field wa8 97．4％，the purity ofthe product was No less than 98％ Key words：phenylacetyl ethanolanfine；synthesis；low toxic precurson of benzylpenicillin CaCI2／Na2HPO4催化下合成氯乙醇的新工艺 立 ，墨 盎支 毅 ，魏天俊z 了 z 弓、 (1．河南师范大学分析测试中心．河南新多 453fi02；2．河南师范大学 化学系，河南新多 453OO2) 摘要：以环氧乙烷和工业盐酸为原料，用无水氯化钙，磷酸氢二钠作催化剂，合成了氯乙醇。采 用环氧乙烷底吹法，去掉了搅拌和二次回流装置，降低了环氧乙烷的消耗，节约了设备投资．增 加了生产安全性。投人工业生产后，产品质量分数稳定在50％左右，环氧乙烷耗量比理论值仅 多 7％一8％。 关键词：氯乙醇；无水煎 钙，磷酸氢二钠；台成；底吹法 、． 中国分类号i'rQ'2~．3 文献标识码：A 文章编号：11303—5214(1999)05—0056—03 氯乙醇是重要的医药、农药及染料的中间体原 料，尤其是质量分数为45％一50％的氯乙醇市场需求 收稿日期：1999—01—07 量大。氯乙醇的合成方法⋯有氯醇法和盐酸法。我国 目前多采用前者。与前者相比，后者设备投资少。工 维普资讯 http://www.cqvip.com