医药中间体医药及其中间体发展趋势

中问体 硼 年第l期 医药【；】阃体 医药及其中间体发展趋势 王 韧 (中化国际咨询公司 北京 100013) 掘嘤 医药为高投入高回报的产业，发展迅速。世界原料药生产正逐步向中国和印度转移。我国医药原料 药产量居世界第三位，年增长率达 10％v'R上，许多中间体大量出口。医药中间体生产，技术含量起决定 作用，开发生产专利即将到期的中间体及原料药是发展方向；同时应提高大宗医药中间体的生产水平。 皂曩I词 医药 原料药 中间体 开发方向 一 、 世界医药工业及原料药的发展现状 及趋势 1．世界医药工业的发展现状及趋势 椐世界卫生健康和制药工业市场信息机构—— IMS Health公司提供的信息，2002年世界医药工业 销售额首次突破 4000亿美元，达 4006亿美元，比 2001年(3642亿美元 )增长了 8％，其中药品销售额 达 2700亿美元。 在世界各大医药市场，北美一直保持着良好的增 长势头，其销售额占世界51％，其次为欧洲25％，再次 为日本 12％。表 1为2002年世界各大医药市场医药 销售额。 表 1 2002年世界各大医药市场医药销售额 北美 2036 5l l2 欧洲 l0l9 25 8 其中欧盟 906 22 8 日本 469 l2 l 亚洲 (除日本 )、非洲和 3l6 8 ll 大洋洲 拉丁美洲 165 4 一l0 合计 4006 100 8 经过多年的快速增长，世界医药工业呈现如下特征： (1)与其它行业相比，医药行业受世界经济的影响较小 近年来世界 GDP的增长在 1％～2％左右，而医药 市场一直保持着8％以上的增长速率，由于药品需求 弹性较小，因此受宏观经济的影响较小。预计今后五 年中，医药工业仍将以年均7％～8％的速率增长，其中 发展最快的地区是北美、中东、澳大利亚以及包括中 国在内的东亚和南亚。 (2)产品更新换代速度较快 由于长期使用一种药品会产生抗性，从而要求药 品不断更新换代。另外，随着科学技术水平的提高，新 的疾病不断被诊断和发现，也要求治疗的药品发展跟 上其步伐 ，如 1981年首次报道艾滋病，90年代到现 在，艾治病药物的开发和研究工作方兴未艾。 (3)行业研发费用大，利润率商 根据 2001年全球排位前 15家医药公司的财务 维普资讯 http://www.cqvip.com 2搦 年第1期‘ 中闻体 表 2 各项费用所占比例 情况分析，在企业销售额中各项费用所占比例见表 2。 在这 15家企业中，占据第一位的默克公司，其 2001年销售额达 403亿美元，利润在销售额中的比 例为 15．26％，1999~2001三年平均 16．72％。第二位的 辉瑞公司，销售额为 296亿美元，利润在销售额中的 比例为 24．14％，1999~2001三年平均 18．35％。如此巨 大的销售额，每年能保持 15％以上的营业利润率，研 发费用保持 10％以上 ，可以说，医药是一个高投入高 回报的产业。 (4)新药的研发费用大，对医药企业影响巨大 医药行业的研发费用占行业总销售额的 10％～ 20％，比其他行业都高，开发一个新药品种所需费用 已从 20世纪 90年代的 2亿美元左右 ，上升到 5亿 美元。从开始研发一个药品到临床研究结束，一般需 要 10~15年。因此，医药行业的准入门槛非常高。 虽然新药开发费用高，但一旦开发成功一种有 特效的药物，即所谓的 “巨型炸弹”药物，会改变企 业的发展前景。如阿斯特拉公司开发了治疗胃溃疡 药的药物奥美拉唑，使其从一家小型公司发展成为 国际医药大公司。再如辉瑞公司治疗心血管疾病的 药物阿伐他汀连续几年销售额超过 50亿美元，2002 年销售额位居世界药品首位，达 86亿美元，比 2001 年增长了20％。这样的药品在短短一到二年内就可 把所有研发成本收回，加上新药的专利保护期长达 15~20年，如此巨大的利润回报吸引了世界各大公 司，使其对新药的研发投入不断增加。 (5)行业集中度不断提高 与其它行业相比，医药行业的集中度相对较低。 但进入 20世纪 80年代以后，随着新药研发费用的 提高，药品销售的全球化趋势不断发展，医药行业的 兼并也是一浪高过一浪，如 20世纪80年代后期的 两个重大兼并，即史克公司和比切姆公司合并和布 迈公司和施贵宝公司的兼并，20世纪90年代，兼并 风潮愈演愈烈，其中比较大的有：法玛西亚和普强公 司的合并，汽巴嘉基公司和山德士公司合并成诺华 公司，辉瑞收购华纳一兰伯特组成新辉瑞，并购金额 850亿美元。葛兰素一威康与史克合并成葛兰素史克 公司，法国罗纳普朗克与赫斯特合并为安万特，阿斯 特拉与捷利康合并为阿斯利康公司。同时，这些大公 司还不断兼并小医药公司，以壮大业务范围。目前世 界前 10位制药企业的医药销售额已达全球总销售 额的 50％。 (6)医药行业受各国医药政策影响很大 在美国、加拿大，国家对药品限制的相关政策 少，企业可以自由定价，广告促销，美国和加拿大一 直是世界最大的医药市场，而且保持较高的增长率。 而欧洲特别是西欧和北欧一些发达国家是福利国 家，其医药费用是由国家支付的，因此，国家对医疗 保健和保险方面的支出严格控制，市场增长率下降。 日本则强制每两年药品价格比原来有所下降，也抑 制了医药销售的增长。我国实现的公费医疗和医疗 保险，对进口药和昂贵药品也有限制，从某种程 度上抑制了医药市场的增长和国外药品进入国内市 场的步伐。 综合以上特征，世界医药业将保持快速增长，没 有周期性，受宏观经济影响较小，为高投入高回报的 产业，产业集中度较高，准入门槛高。我国医药企业 规模小，最大企业年销售额只有 60亿元人民币，不 到 8亿美元，与国外企业相比，缺乏竞争力。但我国 医药原料药的产量居世界第二位，仅次于美国，而且 原料药的产量年增长率达 10％以上，世界原料药的 生产正逐步向中国和印度转移，因此，下面简单介绍 世界原料药的发展情况。 2．世界原料药的发展现状及趋势 原料药是指药品的活性成分，是药品中起治疗 作用的成分。据有关专家估计 2001年世界原料药的 市场规模达 140~150亿美元，1996~2001年间，其年 均增长在 7％左右 (也有专家预测，其市场规模在 180亿美元)。世界原料药市场在 80~90亿美元(不 含医药公司自产原料药部分)，占原料药总规模的 60％。也就是说，国际市场上60％的原料药不是医药 公司自己生产的，而是购买原料药，加工成制剂后上 市。 西欧 (主要有瑞士、英国、意大利、西班牙、比利 时、瑞典和芬兰 )是全球最大的原料药生产基地，其 原料药的总产值达 60亿美元左右，占世界总量的 维普资讯 http://www.cqvip.com 中问体 2帅1年第1期 40％~50％，也是世界最大的原料药出口地区。 北美(美国、加拿大和墨西哥 )原料药的总产值 为 20～30亿美元，占世界总量的20％。但该地区年消 耗各种原料药 50亿美元，因此50％以上依赖进口， 是世界最大的原料药进口地区。 日本原料药的总产值在 15亿美元，约大部分为 本国生产，是自给自足状态。 中国原料药的总产值在 15亿美元，是迅速崛起 的世界原料药和中间体生产中心。原料药产量的 40％~50％出口。 印度和中国相似 ，其原料药产量和出口量与中 国相当，也是世界原料药的出口地区。 世界原料药的发展趋势大致如下： (1)世界原料药交易市场仍将扩大 从全球药品销售额 2700亿美元和原料药销售 额仅 150亿美元中不难看出，原料药的利润与成药 的利润是无法相比的，世界各大制药公司正逐步将 原料药让合作者生产，而集中精力从事更重要的研 究开发和产品销售工作 ，因此，世界原料药的市场将 不断扩大。 (2)原料药生产向新、特、小发展 目前全球生产与销售的原料药品种多达 2000 余种，其中交易量超过 5000吨的大品种主要有：青 霉素、扑热息痛、阿司匹林、维生素 c、维生素 E、布 洛芬和萘普生等十来个品种，绝大部分原料药年交 易量不超过 100吨，交易额不超过 100万美元。其中 非专利药原料药的交易额在 20亿美元，而专利药原 料药的交易额在60亿美元。也就是说，原料药生产 向专利药、新药和小品种发展 ，预计今后这种趋势仍 将扩大。 (3)化生产趋势加强，合同合作方式多样化 在世界原料药交易市场上，大部分原料药源于 合同生产(Outsourcing)。即制药公司委托某些原料 药生产厂，按照严格的质量标准和议定书，为其生产 原料药或中间体，产品专供委托方制药公司，合同生 产厂商不得 自行上市。世界跨国制药公司主要分布 在美国和西欧，这些地区环保政策非常严格 ，为了减 少本地区环保治理费用，集中精力和财力进行产品 研发和市场开拓 ，跨国公司逐步将其原料药生产向 海外转移，推动了原料药合同化生产。 目前专利期内的原料药生产主要集中在西欧许 多发达国家，这些原料药附加值高，产量小、合同额 大。而中国和印度主要生产过专利期的原料药，这些 原料药附加值低 ，产量大、合同额小。影响中国和印 度获得专利药合同生产的主要因素有：知识产权保 护意识没有西欧发达国家强、生产工艺水平比西欧 落后、工艺过程开发能力不如西欧。但迫于环境压 力，跨国公司通常将非专利药从发展中国家购买，专 利药前4~5步在发展中国家生产，而关键步骤在本 企业生产，使合同生产呈现多样化。 (4)原料药的生产中心将逐步向中国和印度转移 北美是世界药品的主要市场 ，在新药高利润和 市场竞争的驱使下，跨国公司将把重心放在研发和 营销上，加上当地环境保护政策严格 ，北美将进一步 退出原料药生产 ，扩大原料药的进 口。西欧是世界上 最大的原料药生产地区，但西欧受环保压力，很可能 停止生产某些污染严重的原料药，将生产基地向发 展中国家转移 ，如通过合作或合资的方式，西欧某些 公司正在印度设立企业，生产欧美所需原料药。日本 由于环境安全问题和人力成本上升等问题，原料药 也将从自给状态转变为进口。 中国和印度则是原料生产的后起之秀，目前世 界上非专利期原料药主要在这两个地区生产。这是 由于两国与发达国家相比，劳动力成本低，环保投入 少，而与其它发展中国家相比，化学工业又比较发 达。但专利药在两国还很少生产，预计随着中国和印 度知识产权保护意识的加强、原料药生产水平的提 高，专利药的生产也会加强，世界原料药的中心将向 这两国转移。 (5)市场竞争日趋激烈 近年来 ，新药开发的难度越来越大，“巨型炸 弹”型新药也越来越少，销售额排位靠前的诸多专利 药即将到期 ，世界各药厂蓄势待发，预计这些专利药 的原料药生产将出现白热化竞争的局面。由于原料 药生产投资小而利润高于化学工业 ，其生产过程与 化工过程基本相同，发展中国家 (特别是中国和印 度 )有不少化工公司加入原料药生产行列，今后原料 药的竞争将日趋激烈。 二、我国医药工业及原料药的发展现状 及趋势 2001年我国化学医药工业总产值 1248亿元，共 生产 24大类，1400多种原料药，常年生产的品种有 700~800种。2001年 24大类原料药的总生产能力 48 万吨，总产量30．7万吨，同比增长12％，供应出口 维普资讯 http://www.cqvip.com 2004年第1韵 中间体 12．4万吨。是仅次于美国的世界第二大原料药生产 国。在24大类原料药中，抗感染药、解热镇痛药和维 生素类药产量最大，分别占总产量的23．5％、19．7％和 23．2％。它们也是出口量最大的原料药类别。维生素 类药品产量占世界产量的30％，磺胺类及解热镇痛 类药品产量位于世界前列。近年来，我国抗感染药中 的青霉素盐、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素以及头孢 类；解热镇痛药中的阿斯匹林、扑热息痛和安乃近 等；维生素类药中的VC和 VE都发展很快，成为世 界的主要出口国之一。 1．我目原料药的现状 我国已成为世界第二大原料药生产国，解热镇 痛药、维生素和 p一内酰胺类抗生素中的许多产品 产量和出口量世界第一。目前我国原料药生产优势 集中在四类药上：抗生素、解热镇痛药、维生素和皮 质激素类药。 (1)抗生素 目前我国抗生素的生产水平处于国际先进水 平，原料药占据了国际抗生素原料 30％的市场份额。 (2)解热镇痛药 解热镇痛药是我国传统的优势原料药品种 ，其 中扑热息痛、阿司匹林和安乃近的产量居世界前位， 扑热息痛的产量占世界总产量的近 50％。 (3)维生素 维生素 以VC和 VE为主要代表 ，VC产量近 5万吨，是世界最大的生产和出口国。VE产量也快 速增长，达 12000吨以上。在其它维生素中，我国除 极少品种不能生产外，大部分产量和出口量居世界 前列。 (4)皮质激素类 近年由于技术重大突破，成本下降，质量达到世 界先进水平。以天药股份为龙头的企业，在工艺技 术、生产规模、产品质量、成本以及市场占有率上居 世界领先水平。 2．我目原料药的发展趋势 今后我国原料药除继续扩大抗生素、解热镇痛、 维生素和皮质激素类原料药的生产优势外，还将向 新、特、专类药物发展： (1)在抗生素药物中，除加强吨位大的品种青 霉素 G钾盐、氨苄青霉素和羟氨苄青霉素外，将重点 发展头孢菌素类主要是第二代、第三代和第四代头 孢菌素产品。喹诺酮类药物重点发展第三代和第四 代产品。 (2)维生素类除加强维生素 c和维生素 E的 生产外，还将重点发展部分产量很／J、不能满足需求 或国内无法生产的药物品种，如 p一胡萝 卜素等。 (3)其它药物中也重点发展新药和新领域，如 心血管类药物中，重点发展降血压药物中血管紧张 『I受体拮抗剂 (如缬沙坦 )、血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂(如卡托普利 )和降血脂的他汀类药 物等：消化系统类重点发展质子泵抑制剂(PPIs)， 如奥美拉唑和兰索拉唑等产品：中枢神经系统重点 发展抗癫痫、偏头痛、多发性硬化、焦虑症、抗老年痴 呆类药，如氟西汀等；呼吸系统药物重点发展气喘和 过敏性鼻炎药物；激素及内分泌类主要发展雌激素 药，糖尿病药物格列酮类和骨质疏松药物：抗病毒药 物发展抗泡疹病毒药物，如阿昔洛韦和泛昔洛韦等。 三、我国合成和半合成原料药及中间体 医药品种繁多，生产工艺复杂，对中间体的需求 品种较多、需求量较大，我国每年约需化工配套的原 料和中间体 2000多种，需求量 250万吨以上。尽管 如此，经过 30多年的发展，我国医药生产所需的化 工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进 口。而且由于我国资源比较丰富、原材料价格较低， 许多中间体大量出口。下面重点介绍我国主要合成 和半合成原料药及中间体。 1．抗酋素及中间体 在抗菌素中，氨基糖苷类 (链霉素、庆大霉素 等 )、大环内酯类 (红霉素、阿奇霉素、麦白霉素 等 )、四环素类(四环素、土霉素等 )、林可霉素类 (洁霉素、克林霉素 )、利福霉素(利福平等 )和多肽 类抗生素大多直接发酵得到，也有部分为半合成。 p一内酰胺类虽然是半合成抗菌素，但需要大量中间 体，下面将作详细介绍。 (1)p-内酰胺类药物及中间体 p一内酰胺类抗生素分两类即青霉素和头孢类， 我国 p一内酰胺类抗生素经过近 50年的发展 ，已经 形成了完整的生产体系。目前几乎所有 p一内酰胺 类抗生素(除专利期内 )我国都能生产，而且成本很 低，青霉素产量居世界前位，大量供应出口。头孢类 抗生素经过近 10到 20年的发展，基本上能够 自给 自足，还能争取一部分出口(由于国外大型医药公司 在中国的销售攻势强大，我国也进口部分头孢类抗 生素 )。 维普资讯 http://www.cqvip.com 中问体 2啪I‘年第l 目前为 p一内酰胺类抗生素配套的中间体，我 国全部能够生产，除半合成抗生素的母核 7一ACA和 7～ADCA需要部分进口外，所有的侧链中间体均可 生产，而且大量出口。表 3为我国产量较大的 B一内 酰胺类抗生素及其配套中间体。 表 3 我国产量较大的B-内酰胺类抗生素及配套中间体 青霉素 l2000 苯乙酸 苯唑青霉素 50 6-APA，苯唑酰氯 邻氯青霉素 l2 6-APA，邻氯苯唑酰氯 氨苄青霉素 l500 6-APA，D-苯甘氨酸，特戊酰氯，异辛 酸 羟氨苄青霉素 3000 6-APA，D-对羟基苯甘氨酸，特戊酰氯， 异辛酸 头孢氨苄 222 7-ADCA，D-苯甘氨酸，特戊酰氯 头孢唑林钠 500 7-ACA，5一甲基一2一巯基一l，3，4一噻二 唑，四氮唑乙酸， 头孢拉定 844 7-ADCA，双氢苯甘氨酸，特戊酰氯 头孢哌酮 32 7-ACA，H0一EPCP，甲巯四氮唑 头孢噻肟 llO 7-ACA，氨噻肟酸 头孢三嗪 l77 7-ACA，巯基一羟基三氮唑，氨噻肟酸 头孢羟氨苄 68 7-ADCA，D-对羟基苯甘氨酸 头孢他啶 l 7-ADCA，去甲氨噻肟 头孢噻吩 7-ACA，噻吩乙酸 表 4 我国磺胺类药物及中间体 赣骚圈曩强鞠隧鞭瞄疆醢鼗鼹驻疆登i麟 黼霞骚龋懿霞骧 鹾鏊霆魏圈疆疆 骚翻疆礴骚鼹疆霞踊酸 鹱 鼹骚强礴翳隧鹱鹱鹱 爨鹱骚 鹱 磺胺 l423 乙酰苯胺，4一乙酰氨基苯磺酰氯 磺胺噻唑 406 4一乙酰氨基苯磺酰氯，2一氨基一l，3一噻唑 磺胺嘧啶 2l23 乙酰苯胺，4一乙酰氨基苯磺酰氯，2一氨基嘧啶， 磺胺二甲嘧啶 ll40 乙酰苯胺，4一乙酰氨基苯磺酰氯，4一氨基一2，6一 二甲基嘧啶， 磺胺甲基异恶唑 287l 乙酰苯胺，4一乙酰氨基苯磺酰氯，3一氨基一5一 甲基异恶唑 磺胺脒 267l 乙酰苯胺，4一乙酰氨基苯磺酰氯， 甲氧苄氨嘧啶 l250 3，4，5-三甲氧基苯甲醛 磺胺间二甲氧嘧啶钠 254 乙酰苯胺，4一乙酰氨基苯磺酰氯，4一氨基一2，6一 二甲氧基嘧啶 维普资讯 http://www.cqvip.com 2O髓年第1期 中问体 (2)磺胺类药物和增效剂及中间体 2001年我国磺胺及增效剂的产量达 1．3万吨， 其中产量超过 1000吨的有磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶 唑、结晶磺胺、磺胺脒和甲氧苄啶。表4为我国磺胺 类药物及中间体。 目前国内磺胺类药品不仅能够满足内需，还大 量出口，磺胺类中间体的出口量也很大。磺胺类中 间体的生产企业主要是致力于改进生产工艺，降低 成本。 (3)喹诺酮类及中间体 氟喹诺酮类抗菌素是70年代初发展起来的一 类新型抗感染药。由于用量最大、使用面最广的传统 抗生素青霉素使用多年，已产生某些抗药性，部分人 群对青霉素过敏而不能使用。而氟喹诺酮类抗菌素 杀菌谱较广、毒副作用较小 ，且价格适中，是近年发 展较快的一类抗菌素。我国已开发并已投入批量生 产的氟喹诺酮类抗菌素主要品种有诺氟沙星 (氟哌 酸 )、环丙沙星 (环丙氟哌酸 )、氧氟沙星 (氟嗪 酸 )、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、蒽氟沙星、芦 氟沙星、左旋氧氟沙星等。其中诺氟沙星、环丙沙星、 氧氟沙星生产量最大，约占国内氟喹诺酮类抗菌素 总产量的 98％，2001年诺氟沙星的产量约为 3500 吨，环丙沙星产量约为 1500吨，氧氟沙星 1200吨。 喹诺酮类一般由含氟苯环环合成含氟喹啉类化 合物后与哌嗪(或甲基哌嗪 )缩合而得。由于我国萤 石储量丰富，是世界含氟药物和中间体产量最大的 国家之一。其中有80％以上的含氟中间体供应出口。 2001年含氟中间体产量约为 2．0万-2．2万吨，主要 产品有氟苯和三氟甲苯两大类，50多个品种 ，其中 产量较大的品种及其产量如表5。 衰5 我■产量较大的含水量氟中问体 氟苯 2，4一二氯氟苯 3一氯-4-氟苯胺 三氟甲苯 合计 70o0—8000 4000 4000 2000～3000 17000—19000 表6为我国喹诺酮类药物及其中间体。 我国含氟中间体的生产厂家有 50多家，主要集 中在辽宁、浙江、江苏、江西等省市 ，另外山东、河南 等省也有少量生产。从整体上看，我国氟苯类中间体 发展较早，目前生产能力普遍过剩，而三氟甲苯类中 间体发展较晚 ，近年来发展速度较快，是 “十五”期 间含氟中间体发展的重点。杂环芳香族化合物特别 是含氟Ⅱ比啶类为今后农药和医药发展的重点，而我 国只有极个别研究单位和生产厂家有含氟Ⅱ比啶类中 间体的合成技术，因此，含氟Ⅱ比啶类中间体是今后 5-10年国内含氟中间体研发的主要方向之一。 (4)硝基呋喃类及中间体 硝基呋喃类抗菌素的品种较少，主要品种有呋 喃唑酮、呋喃坦啶和呋喃西林，2001年产量达 3000 多吨。其主要中间体如表7。 我国呋喃类原料药及中间体也基本自产。 (5)抗结核药及中问体 近年来，结核病又有漫延之势 ，结核病药物产量 也逐年增长 ，2001年，抗结核病药物的产量近 1700 吨。但我国抗结核病药物的品种较少，主要有对氨基 水杨酸宅内、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等。表 8列 出这些药物的中间体。 (6)抗真菌类药及中间体 抗真菌类药有部分是发酵制得的，如两性霉素、 球红霉素、制霉菌素和灰黄霉素等，也有部分是合成 制得的，主要有：克霉唑、咪康唑、酮康唑和益康唑 ， 这些产品的产量都不大，其中最大的克霉唑产量在 27-30吨，其它产量都在 l0吨以下。表 9为这些产 品的中间体。 (7)抗病毒药及 中间体 由于感冒、肝炎和艾滋病等病毒性疾病在我国 的发病率持续上升 ，我国抗病毒药的产量也快速增 加，2001年抗病毒药的产量达 1800吨，其中较大的 品种有：盐酸吗啉脒胍、盐酸金刚烷胺、三氨唑核苷 (产量近 350吨，发酵 )和无环乌苷 (半合成 )。表 l0为这些药物的中间体 ： 2．解热镇痛药及中间体 我国已成为世界最大的解热镇痛药生产国，阿 司匹林、扑热息痛、安乃近三大品种的产量超万吨， 非那西丁、氨基比林、安替比林的产量超过 1000吨， 布洛芬、扑炎痛、消炎痛、保泰松、甲灭酸、双氯灭痛、 萘普生、氟洛芬的产量超过 100吨。为解热镇痛药配 套生产的中间体产量大，生产企业多。表 11为我国 主要解热镇痛药的中间体。 由于解热镇痛药的合成过程污染较为严重，美 国和西欧正逐步放弃生产其原料药，改而从中国购 买，因此我国解热镇痛药的产量增长很快，预计今后 还将以8％左右的速度增长。 维普资讯 http://www.cqvip.com 中问体 2OO4年第1期 表 6 我国喹诺酮类药物及其中间体 _ ■ ■■●— ■一 吡哌酸 200 哌嗪 诺氟沙星 3500 2，4一二氯氟苯，2，4一二氯一5一氟苯甲酸，3一氯一4一氟苯胺，哌嗪 环丙沙星 1500 2，4一二氯氟苯，2，4一二氯一5一氟苯甲酸，3一氯一4一氟苯胺，2，4一氯一5一氟苯乙 酮，哌嗪 氧氟沙星 1200 2，3，4一三氟硝基苯，2，3，4，5一四氟苯甲酸，N一甲基哌嗪 左氧氟沙星 6 2，3，4-三氟硝基苯，2，3，4，5-四氟苯甲酸，N一甲基哌嗪 司帕沙星 2，3，4，5-四氟苯甲酸，2，6-二甲基哌嗪 氟罗沙星 2，3，4-三氟苯胺，N一甲基哌嗪 洛美沙星 2，3，4-三氟苯胺，N一甲基哌嗪 芦氟沙星 3一氯一2，4-二氟硝基苯，N一甲基哌嗪 革替沙星 2，4，5-三氟一3一甲氧基苯甲酸，2一甲基哌嗪 巴罗沙星 2，4，5-三氟一3一甲氧基苯甲酸 依诺沙星 2一氯一3一氟吡啶，哌嗪 氟啶酸 3 2一氯一3一氟吡啶，2，6一氯一3一氟吡啶，2，6一二氯一3一氟一5一甲酸基吡啶，哌嗪 环丙氟啶酸 2一氯一3一氟吡啶，2，6一氯一3一氟吡啶，2，6一二氯一3一氟一5一甲酸基吡啶，哌嗪 吡氟啶酸 2一氯一3一氟吡啶，2，6一氯一3一氟吡啶，2，6一二氯一3一氟一5一甲酸基吡啶，哌嗪 托氟沙星 2一氯一3一氟吡啶，2，6一氯一3一氟吡啶，2，6一二氯一3一氟一5一甲酸基吡啶 表 7 我国硝基呋喃类药物及中间体 呋喃唑酮 3000 2一氨基一2一恶唑酮，5一硝基糠醛 呋喃坦啶 (呋喃妥因) 17O 5一硝基糠醛，卜氨基咪唑一2，4-二酮 呋喃西林 127 5一硝基糠醛 表 8 我国抗结核药及中间体 鞠瞄豳豳 隧翻黼翳豳 —豳圈 麓嚣露露强 一圜豳臻圈一 异烟肼 1500 4一甲基吡啶，异烟酸乙酯 吡嗪酰胺 37 乙二醛，邻苯二胺，喹喔啉，吡嗪一2一 甲酸 乙胺丁醇 6 2一氨基丁醇 维普资讯 http://www.cqvip.com 2霸隧年第1期 I4} 中问体 表 9 我国抗真菌类药及中间体 克霉唑 27 2一氯三苯基甲基氯，咪唑 酮康唑 lO 2，4一二氯苯甲酰 甲基氯，卜乙酰-4一(4-羟 基苯基)哌嗪，苯甲酰氯，咪唑 咪康唑 6 2，4-----氯苯甲酰甲基氯，咪唑，2，4-二氯氯 苄 益康唑 3 2，4一二氯苯甲酰甲基氯，咪唑，对氯氯苄 表 lO 我国抗病毒药及中间体 盐酸吗啉脒胍 l000 吗啉，双氰胺 盐酸金刚烷胺 400 双环戊二烯 无环鸟苷 70 鸟嘌呤 (发酵)，苯甲酰氧乙 氧基甲基氯 表 ll 我国主要解热镇痛药及中间体 阿斯匹林 1Ol2O 水杨酸 扑热息痛 28620 对氨基酚 非那西丁 2573 对乙氧基苯胺 安替比林 27O 苯肼 氨基比林 l6l3 苯肼 安乃近 l3l74 安替比林，苯甲醛 (部分采用) 扑炎痛 700 对乙酰氨基酚，阿斯匹林 布洛芬 825 异丁基苯，对异丁基苯乙酮 消炎痛 1O2 4一甲氧基苯肼，对氯甲酰氯 保泰松 154 N，N一二苯基肼，2一丁基丙二酸二乙 酯 甲灭酸 414 2一溴苯甲酸钾盐，2，3-二甲基苯胺 酮基布洛芬 274 间溴一卜丙酮 苯氧布洛芬 苯乙酮，间溴苯乙酮 芬布芬 60 联苯，琥珀酸酐 炎痛喜康 24 糖精钠，2一氨基吡啶 双氯灭痛 422 邻氯苯乙酸，2，6一二氯苯胺 萘普生 l9O 2一甲氧基萘 氟洛芬 lO5 2一氟-4-联苯乙酸或 4一溴一2一氟联苯 维普资讯 http://www.cqvip.com 中问体 2镪 年第1期 3．堆生素类及中间体 与解热镇痛药类似，我国维生素药物生产和出口 量也居世界前列。其中最为突出的是 VC、Ⅶ 和 VA， 我国VC产业是在顶住罗氏、巴斯夫、味之素等大公司 强大降价攻势下生存下来的，目前原料药生产水平世 界领先。合成 Ⅶ 生产最为突出的是新昌制药厂和新 合成股份有限公司，在攻克了VE的两个中间体三甲 基氢醌和异植物醇生产工艺后，生产成本成倍下降， 产量也大幅上升。为VA生产做出突出贡献的是新合 成股份有限公司，对VA生产技术的开发打破了罗氏 和巴斯夫的垄断。目前罗氏公司正考虑剥离其维生素 业务。表 12为我国主要合成维生素品种及中间体。 表 12 我国维生素类及其中间体 维生素 A ll37 紫罗兰酮 维生素 E l2000 三甲基氢醌，异植物醇 维生素 Bl 372 5一氨基甲基一2一甲基嘧啶一4基胺 烟酸 90 3一甲基吡啶 烟酰胺 4630 3一甲基吡啶 维生素 B5(右旋泛酸钙) 3500 异丁醛，B一氨基丙酸 维生素 B6 1000 DL一丙氨酸，5一乙氧基一4一甲基恶唑 维生素 M(叶酸) 70 三氯丙酮，6一羟基一2，4，5一三氨基嘧啶，N_[4一 (氨基苯甲酰基)卜L一谷氨酸 维生素 U(氯化 s～甲基蛋氨酸) 80 蛋氨酸 在上述合成维生素药物中，除烟酸和烟酰胺的 中间体 3一甲基吡啶国内不能生产而受制于人外 ，其 它产品都大量出口，其中VA、VE、VB1、右旋泛酸钙、 VB6、叶酸和s一甲基蛋氨酸的产量增长很快，出口增 长也很快，预计今后这些产品产量仍将快速增长。 4．抗寄生虫类药及中间体 抗寄生虫药大多为合成药，我国的产量也很大， 近年来，咪唑类抗寄生虫类药物的产量增长尤其迅 速。表 13为我国主要抗寄生虫药物及其中间体。 5．生育及jt素类及中间体 计划生育及激素类药产量小，合成路线长 ，结构 复杂，但其生产附加值高。目前国内产量相对较大的 品种有：可的松、氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼松、 地塞米松、苯乙双胍、甲苯磺丁脲、二甲双胍、达美康 (甲磺吡脲 )、格列齐特等。其中可的松等激素类药 大多由提取或发酵后半合成，这里不详细介绍。表 14为全合成药及中间体。 以上品种基本上为治疗糖尿病药物，随着我国 人民生活水平的提高，糖尿病发病率明显提高，拉动 了糖尿病药物的生产。 6．心血管痛药物及中闻体 与糖尿病一样，我国心血管病的发病率也快速 增长，心血管病已经发展成为死亡率最高的疾病。表 15为我国主要合成心血病药物及其中间体。 表 l4 我国计生及激素类药及其中间体 苯乙双胍 7 苯乙基胺 甲苯磺丁脲 54 对甲苯磺酰胺 二甲双胍 257 二甲胺，双氰胺 格列齐特 (达美康、 65 3一氮杂双环 (3，3，0)一辛烷，对甲苯 甲磺吡脲) 磺酰氨基甲酸乙酯 格列本脲 (优降糖) 6 2一甲氧基一5一氯一苯甲酰氯，苯乙基胺 维普资讯 http://www.cqvip.com 2 睡年第'期 中问体 表 13 我国抗寄生虫类药及其中间体 氯硝柳胺 2O0 5一氯一2羟基苯甲酸，2一氯一4硝基苯胺 吡喹酮 40 喹啉，环 己基 甲酰氯 磷酸氯喹 760 4，7一二氯喹啉，4一氨基一卜二乙氨基戊烷 磷酸哌嗪 25 哌嗪 枸椽酸哌嗪 30 哌嗪 噻嘧啶 80 噻吩一2一甲醛，N一甲基一2一甲基嘧啶 左旋咪唑 660 2一溴苯乙酮，2一亚胺基噻唑烷， 甲苯咪唑 100 (4-氯苯基)苯甲酮， (3，4-二氨基一苯基)苯甲酮，2一 甲基 异硫脲 苯硫咪唑 36 4一苯硫基邻二氨基苯 丙硫咪唑(阿苯达唑) 13O 3，4-二氨基丙硫基苯 噢芬达唑 30 5一氯一2一硝基苯胺，2一硝基一5苯基硫代苯胺，N，N一双一(甲 氧基碳酰)一S一甲基异硫脲 甲硝基羟乙唑 2600 2一甲基咪唑，2一甲基一5硝基咪唑 表 15 我国心血管病药物及中间体 普萘洛尔 (心得安) 24 卜萘酚 乙胺碘呋酮 12 苯并呋喃，2一丁酰苯并呋喃，4一甲氧基苯甲 酰氯 阿替洛尔 14 对羟基苯甘氨酸，对羟基苯乙酰胺 硝苯吡啶 32 2一硝基苯甲醛 双嘧达莫 (潘生丁) 49 6一甲基尿嘧啶，6一甲基一2硫代尿嘧啶，5一 氨基乳清酸，吡啶 卡托普利 238 3一乙酰硫代一2一甲基丙酸，L一脯氨酸，氯 甲 酯苄酯，N一苄氧基碳酰一L一脯氨酸 尼群地平 38 3一硝基苯甲醛，2一(3-硝基亚苄基)一3-氧 代丁酸乙酯，3一氧代丁酸甲酯 桂利嗪 (脑益嗪) 22 二苯甲基氯，卜反式肉桂基哌嗪 尼莫地平 20 3一氧代丁酸异丙酯，3一氧代丁酸一2一甲氧基 ● 乙酯，3一氨基丁一2一烯酸异丙酯，间硝基苯 甲醛 非诺贝特 16 对氯苯甲酰氯，苯甲醚 依那普利 (苯脂丙 40 L一丙氨酸，L一脯氨酸，2一氧代一4一苯基丁酸 脯酸) 乙酯 吉非罗齐 13 2，5---甲基苯丙醚 维普资讯 http://www.cqvip.com 中间体 2帕4年第1期 7．中枢神经系境药物及中间体 表 l6为我国生产的主要中枢神经系统药物及 中间体。 8．消化系境药物及中间体 表 17为我国生产的主要消化系统药物及中 司体。 表 16 我国中枢神经系统药物及中间体 咖啡因 7500 茶碱 吡拉西坦 (脑复康) 1500 2-pU：咯烷酮 巴比妥 80 二乙基丙二酸二乙酯 苯巴比妥 260 苯乙酸乙酯，苯丙二酸二乙酯，2一乙基-2-苯 基丙二酸二乙酯 异戊巴比妥 16 乙基丙二酸二乙酯，溴代异戊烷 氯丙嗪 38 2一氯吩噻嗪，3一二甲氨基丙基氯 安定 136 4一氯苯胺，2一氨基一5一氯二苯甲酮 利眠宁 20 4一氯苯胺，2一氨基-5-氯二苯甲酮 氯氮平 27 4一氯一2一硝基苯胺，2一氯苯甲酸甲酯，N一甲基 哌嗪 氨甲丙二酯 135 2一甲基戊醛，2一甲基一2一丙基一1，3-丙二醇 舒必利 72 5一乙磺酰一2一甲氧基苯甲酸，2一氨甲基一卜乙基 吡咯烷 苯妥英 115 苯偶酰或二苯基甲酮 丙戊酸钠 40 二丙基乙酰乙酸甲酯 卡马西平 574 5H一二苯并[b，f卜氮杂卓 左多巴 24 香草醛 氯唑沙宗 85 邻氨基对氯苯酚 表 17 我国消化系统药物及中间体 丙谷胺 39 苯甲酰氯，谷氨酸，N一苯甲酰-DL一谷氨酸，二 丙胺 西米替丁 19O 2一氯乙酰乙酸乙酯，5一甲基咪唑一4一甲酸乙酯， 4一(2-氨 基乙基 )硫代 甲基一5一甲基 咪唑 ，N一 氰基亚氨一s，s一二甲基二硫代碳酸酯 雷尼替丁 441 糠醇， (5-二甲氨基甲基)糠醇，甲基 (卜甲 基硫代一2一硝基乙基)胺 法莫替丁 30 1，3-二氯丙酮，s～[2一氨基噻唑一4一氨基]异硫 脲，3一氯丙腈，苯甲酰异硫代氰酸酯 甲氧氯普胺 (灭吐灵) 36 4一氨基一2一羟基苯甲酸，4一乙酰氨基一2一甲氧基 苯 甲酸 甲酯，N，N～二乙基 乙二胺 维普资讯 http://www.cqvip.com 2 年第'期 中阆体 9．其它药物及中间体 表 18为国内其它主要药物及中间体。 四、我国医药中间体行业特点 1．生产企业规模St,J, 目前国内医药中间体除对氨基酚、水杨酸等相 对较大的品种由大中型化工企业生产外 ，医药中间 体产品基本上集中在小企业中，这些小企业有的生 产几个产品，有的生产几十甚至上百个产品。投资规 模都不大，基本上在数百万到一两千万。 ‘ 2．地城分布比较集中 我国医药中间体生产企业集中在两个地区，一 个是浙江台州为中心的地区，另一个是江苏金坛为 中心的区域。这些企业基本上是私营企业，经营比较 灵活，许多企业与国外用户建立了长期供货关系。 3．生产由中间体向原料药方向发晨 由于生产中间体与原料药相比，利润率较低，而 原料药与医药中间体生产过程相同，因此，部分企业 已不仅仅生产中间体 ，而是利用自身优势，开始生产 原料药。原料药的生产与制药企业休戚相关，因此， 这些企业与制药公司和国外制药公司也建立了良好 的伙伴关系。 4．竞争it烈，产品更新快 由于中间体(或原料药 )生产利润高于化学工 业，生产过程与化工过程基本相同，国内不少小型化 表 18 我国其他药物及中间体 呼吸系统 喷托维宁 (咳必清) 90 苯乙腈，卜苯基环戊基 甲酸，2一 (2-二氨基乙氧基)乙醇 氨茶碱 406 茶碱，乙二胺 二羟丙茶碱 (喘定) 50 茶碱，3一氯一1，2-丙二醇 血液系统 止血敏 33 对苯醌，二乙基亚硫酸氢铵 止血芳酸 52 4一氰基甲酸 止血环酸 26 4一甲基苯腈，4一氨基苯甲酸，4一 氨甲基环己基甲酸 氨己酸 56 6一乙酰氨基 己酸 麻醉类 氯胺酮 11 2一氯苯腈， (2-氯苯基)环戊基甲 酮 盐酸普鲁卡因 300 4一氨基苯甲酸乙酯，2一二乙氨基乙 醇 抗 组织胺 及解 苯海拉明 180 二苯甲基溴，2一二甲氨基乙醇 毒类药物 盐酸异丙嗪 25 吩噻嗪 ， 卜二甲氨基-2-丙基氯 乘晕宁 31 二苯甲基溴，2一二甲氨基乙醇，8一 氯茶碱 扑尔敏 70 4一氯苄基氰，2一氯吡啶，氯代二甲 氨基乙烷，4一氯苯基一(2-吡啶基) 乙腈 盐酸苯丙醇胺 14 苯丙酮，苯丙一1，2一二酮一2一肟 泌尿系统 双氢氯噻嗪 138 3一氯苯胺，5一氯一2，4一二氨磺酰基 苯胺 维普资讯 http://www.cqvip.com 中问体 2舶 年第1期 工公司都加入或准备加入其生产行列，造成市场竞 争日趋激烈。一旦一种产品开始生产三到五年后，利 润率大幅度下降。如我国含氟中间体，由于生产企业 太多，与 90年代初期产品开发阶段相比，目前利润 下降了几倍甚至十几倍。激烈的市场竞争迫使生产 企业不断开发新的医药中间体，不断改进工艺，以保 持较高的利润。 5．环保压力日趋加重 我国医药中间体生产企业规模小，销售额低 ，无 力进行大型环保设施的建设，许多企业污染物只是 略加处理或不加处理就直接排放，造成巨大的环境 污染，如太湖流域环境污染。目前国家和地方环保部 分已认识到问题的严重性，正加大对污染河流的治 理和对污染企业的监控。医药中间体生产企业规模 小，产品品种少，产量小，建设环保处理设施，无异于 大马拉小车，竞争力下降。浙江上虞开发区的建设可 借鉴为医药中间体企业的发展出路之一，开发区内 集中建设了环保处理装置，企业根据排放污染物的 量和组份交纳环保处理费，既减轻了企业的压力，又 治理了污染。 五、我国医药中间体发展的建议 1．袁圈医药中间体企业发展走议 笔者长期与医药中间体企业交流，深切体会到 医药中间体企业面临的困境。大部分企业规模比较 小 ，产品竞争 力下降，寻找新的产品又无从着手。 笔者通过长期与生产企业接触，有以下几点看法和 心得： (1)首先企业应当转变思想观念。许多企业在 寻找新的医药中间体产品时，带着这样的想法：该产 品市场好、生产企业少、生产技术能转让 、产品利润 率高。在市场竞争如此激烈的时代，这样的产品基本 上不存在。目前开发生产新的医药中间体产品一般 有两种途径，一是开发技术难度比较高、其它企业没 有掌握生产技术的产品；二是开发新产品，如在专利 期内的药物中间体等。当然这两者都有一定的风险。 (2)加强与国内外制药企业的联系。医药中间 体与原料药相似，用途单一，受制药企业的发展影响 很大，前期投入风险大，但一旦市场成熟，回报率很 高。如果过早介入新产品的开发生产，将造成资金的 沉淀；介入过晚则错过该产品销售的黄金时机。国内 常发生企业产品开发生产后，没有用户。为了规避风 险，医药中间体企业应当与制药企业建立长期稳定 的供货关系，即合同生产 ，才能使产品销售畅通。目 前国外大型的原料药生产企业 (如西欧大型原料药 企业 )正在中国寻找合作伙伴，以减少其本土的环境 压力。医药中间体企业应多渠道与这些公司联系，争 取成为国际原料药合同生产上的一环。 (3)生产逐步向原料药发展。 与原料药相比，医药中间体的利润低，而其合成 过程类似。因此生产向原料药发展也是出路之一。但 这必须以与制药企业合作为前提。 (4)加强技术储备 药品的更新换代较快。但原料药及中间体生产 过程无外乎一些基本的合成反应，因此，生产企业应 加强各类合成反应的技术储备，以能快速生产新产 品满足制药企业的需要。 2．医药中间体开友方向 经过近 30年的发展，我国医药中间体行业已比 较成熟，产量和出口量都位居世界前位。在成熟的市 场抢占市场先机更加困难，下面是笔者对中国医药 中间体开发的几点建议： (1)在医药中间体生产中，技术含量起着决定 性作用。目前企业可开发产品技术水平比较高，需要 大量进 口的产品，如 7-ACA、7一ADCA、吡啶及其衍 生物等。 (2)开发生产专利将到期产品的中间体及原料 药。我国大部分医药中间体产品都供应出口，随着销 售额名列前位的多种专利药到期，它们的生产将全 部展开，因此发展这些药品的中间体 ，满足国内外的 需求增长 ，也是我国医药中间体行业的发展方向。 表 19为2001年销售额超过 1亿美元专利即将 到期或已到期医药产品。 (3)开发生产专利期内的医药中间体 由于专利药利润非常高，经常被称为 “巨型炸 弹”，其原料药的生产利润也较高。专利药一般是由 一 家制药公司拥有，其专利权一般保持 15-20年，生 产这类原料药投资回报相当高。但必须与制药公司 建立良好的合作关系，才能生产这类药的中间体或 原料药。 (4)提高大宗医药中间体的生产水平 提高大宗医药中间体的生产水平，也会为企业 带来高额的回报。如浙江新合成股份有限公司就是 通过提高 VE中间体三甲基氢醌和异植物醇的合成 水平而由小型校办工厂发展成为大型的制药企业。 维普资讯 http://www.cqvip.com 表 19 2001年销售额过亿美元 已经成即将过期的医药品种 EnalapriI 依那普利 Vastotec 默克公司 2000／2 Terazos in 特拉唑嗪 Hytrin 雅培公司 2000／2 Metformin HCI 盐 酸 二 甲双 Glucophage 布迈一施贵宝公 2000／3 胍 司 Buspirone 丁螺环酮 Buspar 布迈一施贵宝公 2000／3 司 Tramadol HC1 盐酸曲马多 U1tram 强生公司 2000／3 Cefuroxime 头孢呋辛 Ceftin 葛兰素一威康 公 2000／3 axeti1 司 Gabapent in 加巴喷丁 Neurontin 辉瑞(华纳一兰伯 2000／7 特) Doxazosin 多沙唑嗪 Cardura 辉瑞公司 2000／10 Famotidine 法莫替丁 Pepcid 默克公司 2000／10 Nifedipine 硝苯地平 Procardiaxl 辉瑞公司 2000／11 Fluoxet ine 氟西汀 Prozac 礼莱公司 2001／2 Omeprazole 奥美拉唑 Pri1OSec 阿司特拉公司 2001／3 Lovastat in 洛伐他汀 Mevacor 默克公司 2001／6 Isotretinoin 异维 A酸 Accutane 罗氏公司 2001／8 Lisinopril 赖诺普利 Zestri1 阿司特拉 2001／12 Lisinopri1 赖诺普利 PriniviI 默克公司 2001／12 Midazolam 咪达唑仑 Verseed inj 罗氏公司 2002／4 Nizatidine 尼扎替丁 Axid 礼莱公司 2002／4 Nabumetone 萘丁美酮 Relafen 葛兰素一威康 公 2002／12 司 AmoxiCi11in 阿莫西林 Augmentin 葛兰素一威康公 2002／12 司 Flut i casone 氟替卡松 F1onase／F1o 葛兰素一威康公 2003／11 Vent 司 CiprOf1oxacin 环丙沙星 Cipro 拜耳公司 2003／11 F1ucOnazo1e 氟康唑 Diflucan 辉瑞公司 2004／1 Carboplat in 卡铂 Paraplat in 布迈一施贵宝公 2004／4 司 Loratadine 氯雷他定 C1aritin 先令一普强公司 2004／4 维普资讯 http://www.cqvip.com 中问体 2 年第l期 Terbinafine 特 比萘芬 LamiSil 诺华 2004／7 Leuprol ide 亮丙瑞林 Lupron TAP公司 2004／10 Clarithromycin 克拉霉素 Biaxin 雅培公司 2005／3 0ndanestron 昂丹司琼 Zofran 葛兰素一威康 公 2005／6 司 Lansoprazole 兰索拉唑 Prevacid TAP 2005／7 Pamidronate 帕 米 膦 酸 二 Aredia 诺华 2005／8 钠 Azithromycin 阿奇霉素 Zi thromax 辉瑞公司 2005／10 Ouinapril 喹那普利 Accupri l 华纳一兰伯特 2005／10 Cefprozi l 头孢丙烯 Cefzi1 布迈一施贵宝公 2005／11 司 Pravastatin 普伐他汀 Pravachol 布迈一施贵宝公 2005／12 司 Simvastatin 辛伐他汀 Zocor 默克公司 2005／12 Sertral ine 舍曲林 Zoloft 辉瑞公司 2005／12 Zolpiderm 唑吡坦 Ambient Pharmacia 2006／lO Paroxet ine 帕罗西汀 Paxil 葛兰素～威康 2006／12 Amlodipine 氨氯地平 Norvasc 辉瑞公司 2007／3 Cisapride 西沙比利 Propulsid 强生公司 2007／10 Divalproex Depakote 雅培公司 2008／1 Risperidone 利培酮 Ri sperdal 强生公司 2009／10 《T匕工中间俸》牟月利 内容 丰富 信 息及时 I口 ／ 一J 2004年将更贴近读者需求，欢迎化工中间体和精细化 工生产、、科研、管理单位和个人订阅。全年24期，订价 288元，编辑部 自办发行。 骘 篙 篙 篙 蔷 篙 蠡 南 汹 维普资讯 http://www.cqvip.com