肾血管性高血压诊断治疗指南-2011年版

肾血管性高血压 肾血管性高血压（Renovascular Hypertention，RVH）是各种原因造成肾动脉病变后产生的继发性高血压，这类高血压可以通过治疗血管病变或切除患肾而得以控制1。RVH是继发性高血压的第二位原因。肾血管性高血压一方面可以导致心、脑、肾等多种靶器官损害；另一方面, 肾血管性高血压可以通过外科手术使病变血管重新通畅从而得到有效治疗,肾脏病变和肾功能在一定程度上具有可逆性, 手术有效率可达72%-94%，因而深受临床医生的重视。 一 、病因 肾血管性高血压约占全部高血压患者的1%-10%，在恶性高血压合并肾功能不全者其发病率升至30%-40%2。尸检发现27%的50岁以上者肾动脉狭窄程度超过50%3。欧美等国家的肾动脉狭窄病人中60%-70%是由动脉粥样硬化所致（尤其在老年人）。纤维肌性发育不良约占25%以上，是年轻患者最主要的原因 ADDIN EN.CITE 4 。在我国，大动脉炎是年轻患者肾动脉狭窄（renal artery stenosis,RAS）的重要原因之一，约占40.5%-66.6%5。近期国内有研究资料显示我国RVH病因已和欧美国家类似: 动脉粥样硬化成为第一病因, 而大动脉炎次之6。大动脉炎是一种世界性疾病, 东亚、南亚及拉丁美洲的发病率要高于其他地区；在我国多见于北方农村寒冷地区。纤维肌性发育不良在我国较少见7。吸烟和高胆固醇是动脉粥样硬化造成肾动脉狭窄的重要诱因。 二、病理改变 肾动脉疾病的主要病理性变化是动脉粥样硬化（atherosclerosis, ASO）和纤维肌性发育不良（fibrous dysplasia, FD）。 动脉粥样硬化：可能仅累及肾动脉，亦可累及腹主动脉、冠状动脉、颈动脉等血管。硬化性狭窄通常发生于肾动脉近心侧2cm，而远心端或分枝很少受累。2/3患者形成偏心性斑块，其余则为环状斑块，造成管腔狭窄和内膜破坏。约见于40%病人，主要为男性尤其是老年男性患者。 肾动脉纤维肌性发育不良：常见于青年病人，女多于男。肾动脉病变主要发生于中1/3和远1/3 段，常累及分支，单侧者以右侧多见。此型的病理变化又可分为四种：①内膜纤维增生：内膜显著增厚，有胶原累积，其中有原始纤维母细胞散在，伴发血肿时使动 脉狭窄部分变形，有发展倾向。血管造影显示肾动脉中段有灶性狭窄；②纤维肌肉增生：病变发生于血管中层，平滑肌与纤维组织同时增生。动脉壁呈同心性增厚， 弹力溃破而引起壁间血肿，在血肿周围有大量胶原形成。血管造影示肾动脉或其分支有光滑狭窄；③中层纤维增生：主要是纤维组织增生，内弹力膜变薄或消失，肌纤维被胶原所代替，中层稀薄，部分呈球囊性扩张，病变一般较为广泛，大多蔓延血管远端2/3或可累及分支。血管造影显示肾动脉呈念珠状。④外膜下纤维增生：病变位于血管的外弹力层，中层外膜有胶原沉着。由于肾动脉被大量稠密的胶原所环绕使血管变窄。血管造影示有不规则的狭窄，侧支循环丰富。 大动脉炎：本病好发于育龄期妇女,也可见于男性及其他年龄段人群。大动脉炎是一种病因不明的慢性炎症性疾病, 主要累及主动脉及其主要分支, 肺动脉也可受累。此种病变的炎性改变累及动脉壁全层，中层受累最为严重。动脉壁呈弥漫性不规则增厚及纤维化改变。血管造影以多发性狭窄为主，少数可呈节段性扩张或动脉瘤形成，亦可有继发性血栓形成。 在肾血管性高血压病例中，除上述外，尚有少数因肾动脉瘤、肾梗塞、肾动静脉瘘等。 三、病理生理学改变 早在上世纪30年代Goldblatt等研究发现肾脏血流灌注减少后动脉血压会持续升高。其后大量研究证实肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是肾血管性高血压的主要发病机制之一，至少在起始阶段8。基因敲除等实验已充分证实 ADDIN EN.CITE 9-10 。 肾缺血可刺激肾小球旁细胞分泌大量肾素,通过RAAS使血管收缩、水钠潴留,交感神经活性增加，肾内前列腺素和一氧化氮升高，血压升高 ADDIN EN.CITE 11-13 。其中最主要的是血管紧张素Ⅱ,它能使周围小动脉强烈收缩及心脏搏动增强,导致高血压发生。肾实质损害后,肾小球滤过率下降,肾脏排钠能力降低,引起体内钠水潴留,血容量和细胞外液量扩张心排出量增加；同时亦使血管平滑肌细胞内水钠及钙含量增加,导致血管壁增厚,阻力增加,血压升高。 肾动脉狭窄后肾素的释放取决于主动脉与肾动脉狭窄段远心段间的压力差大小，通常在10-20 mmHg之间14。目前看来，RAAS只是启动RVH而不是持续作用，RAAS激活后可激发其它系统如氧化途径，从而维持业已升高的血管收缩的紧张度和动脉血压 ADDIN EN.CITE 15-18 。 此外肾血管性高血压也与激肽、前列环素等降压物质的分泌减少及内皮素等血管活性物质影响有关。 双侧RAS或孤立肾RAS引起细胞外液增加可能是高血压的主要原因之一。慢性长期单侧RAS会导致对侧肾损害,可出现类似双侧肾血管病变。肾血管性高血压可加重周围动脉粥样硬化,后者又进一步促进高血压发展,形成恶性循环。 四．临床现 RVH的临床表现无特异性。 1. 高血压 患者发病年龄是考虑RVH的一个重要临床线索。小于30岁或大于55岁时突发进展迅速的恶性高血压，可能与肾血管疾病有关。多数表现为起病快、病程短、进行性高血压，这些症状的出现往往提示治愈可能性大。既往轻度高血压或有效控制的高血压突然加重或难以控制亦提示RVH可能。一般降压药难以控制血压，转化酶抑制和血管紧张素拮抗剂治疗有效。 2. 腰痛 较常见的症状。往往由肾段动脉栓塞或肾动脉内壁分离所引起。部分患者有上腹部及腰部外伤史。 3. 蛋白尿 部分患者可有蛋白尿，血管重建术后恢复正常。蛋白尿可由肾血管疾病所引起，也可由合并症糖尿病和肾小球肾炎等引起。 4.上腹部血管杂音 约50%以上患者可于上腹部和患肾区闻及血管杂音。 5. 继发性醛固酮增多症 约16% RVH患者出现低钾血症。 五．诊断 肾血管性高血压的诊断应首先排除肾外性的疾病。肾实质性高血压包括原发性高血压，除详询病史外，病因的诊断一般可用泌尿系统疾病的常规检查和某些特殊检查即可确定。肾血管病变的诊断，则需补充其他特殊检查方法。 常用于诊断RVH的非侵袭性方法包括彩色多普勒、核磁共振血管成像和计算机断层扫描血管成像 ,以及IVU,B超、外周血肾素测定、卡托普利实验、肾核素扫描等。然而，RVH的确诊方法仍是肾动脉造影，相对于其它方法而言，该法仍属于“金标准” 。　　 （一） 病史与体格检查 有下列诸项者应注意可能有肾血管病变引起的高血压： 1) 30岁以下或50岁以上发生的高血压,特别是年轻且严重的高血压; 2) 高血压发作突然，病程较短或发展迅速； 3) 进行性或药物难以控制的高血压； 4) 高血压患者经ACEI治疗后肾功能恶化 5) 严重高血压伴有低钾血症; 6) 高血压伴有腰背或胁腹部疼痛； 7) 反复发作性肺水肿； 8) 有吸烟史,伴冠状动脉、颈动脉、脑动脉和周围动脉的粥样硬化性病变; 9) 腹背部可听到血管杂音； 10) 无高血压家族史； （二） 排泄性尿路造影（即静脉尿路造影，IVU） IVU的改良方法，包括高压快速或分钟间隔连续静脉肾盂造影可用于筛查RAH。注射造影剂速度为20秒至30秒，注射后30秒肾影期摄第一张片，以后每分钟拍片1张，共5分钟。10、15、30分钟各拍片1张，如显影不良，可延期加拍片。肾动脉狭窄可显示四项主要变化：①患肾集合系统延迟显影（最重要表现）；②两肾大小差异超过1.5cm（最常见表现）；③患肾显像期延长；④患侧肾盂肾盏系统有侧支循环的血管压迹。 由于该法敏感性和特异性明显低于其它诊断方法，所以IVU不常用于RAH的诊断。 （三） 多普勒超声　　 多普勒超声是一种无创性检查手段，对RAS诊断的敏感性和特异性分别为75%-98%和90%-100% ADDIN EN.CITE 19-21 。联合运用实时B超和脉冲多普勒超声技术可获得腹部大血管影像和血液速度信息。 肾动脉收缩流速峰值（peak systolic velocity,PSV）大于180cm/sec作为诊断肾动脉狭窄的界值（肾动脉PSV正常值为100±25cm/sec）。PSV被认为诊断RAS最有价值的单一指标22。肾动脉的流速与主动脉流速的比值称为肾主动脉比率（renal aortic ratio,RAR）。RAR＞3.5提示严重狭窄（＞60%）。若患者主动脉存在有阻塞性疾病或动脉瘤，主动脉血流出现异常，RAR检测无意义。 能量多普勒成像、三维成像、谐波成像以及超声造影等技术的应用能够为RAS诊断提供更多信息 ADDIN EN.CITE 23-24 。 （四） 外周肾素活性（PRA）测定 外周血肾素活性测定的敏感性和特异性分别为80%和84%25。检测肾素活性前2周停用所有降压药。采血宜在中午时段患者步行4小时后进行。值得注意的是，约16%特发性高血压患者PRA升高，而超过20% RVH患者PRA正常26。 (五) 甲巯丙脯酸试验（Captopril test） 与PRA测定一样，甲巯丙脯酸试验也是功能性检测方法。RVH患者服用ACEI类药物后PRA较特发性高血压患者明显增高27。其敏感性和特异性分别为74%和89%28。 检测前应停用所有利尿剂和ACEI类药物1周以上，患者可以继续服用β阻滞剂。患者需正常或高盐饮食。服药前和服药后采血应在同一体位，而且在血压平稳后进行。口服卡托普利25mg1小时后采血。 甲巯丙脯酸试验阳性诊断标准：服药后PRA大于12ng/mL/hr,PRA升高值大于10ng/mL/hr，较PRA基底值升高400%以上。如果PRA基底值大于3 ng/mL/hr，则升高150%以上29。氮质血症患者或儿童患者行卡托普利试验结果不可靠30。甲巯丙脯酸试验敏感性较低，故不宜用于筛检RVH，但其阴性预测值较高，达95%左右，可用于RVH排外诊断 ADDIN EN.CITE 31-32 。 (六） 肾静脉肾素测定（Renal vein renin ） RVH的功能性诊断的标准应是缺血侧肾脏肾素分泌增高，而对侧肾素分泌降低。取双侧肾静脉和下腔静脉血测定肾素水平。肾脏净肾素分泌值=肾静脉肾素值-肾动脉肾素值。由于腹主动脉与下腔静脉的肾素水平相同，所以可用下腔静脉血肾素值代替肾动脉血肾素值33。 患侧肾脏PRA较对侧超过50%即可确诊为RVH。对侧肾脏肾素分泌受抑制（肾静脉肾素值-下腔静脉肾素值=0）提示健侧肾脏对高血压反应正常，提示肾血管重建术可治愈高血压。 (七) 甲巯丙脯酸肾图（Captopril renography） 患者服用甲巯丙脯酸后，示踪剂的吸收、积聚和排泄在患肾内均有显著延缓，而健侧肾脏GFR变化不大，这使得两侧肾图的吸收、排泄曲线的不对称性及差异显著加大 ，较常规肾图明显提高了肾图对RVH的诊断灵敏性，对RVH的检出率也明显优于甲巯丙脯酸试验。正常人或特发性高血压病人给予甲巯丙脯酸后GFR无变化。其敏感性和特异性分别为90-93%和93-98%。 肾动脉狭窄的诊断标准： 最大高峰时间延迟≥11min；患侧GRR明显降低或用药后2-3分钟内两侧GFR差异绝对值＞9.9%；患侧延迟排泄＞5min。 (八) 核磁共振血管成像 （Magnetic resonance angiography,MRA） MRA具有无创、无放射、不用含碘造影剂等优点，肾功能不全患者也适用。它不仅能够了解肾脏的形态学特征，而且可以获得肾脏的功能性信息，包括分肾肾血流和GFR等34。其敏感性与特异性分别为93%和90%35,MRA增强扫描的敏感性与特异性分别为94%和91%，优于DUS检查 ADDIN EN.CITE 36 。一项meta（包括998例RAS患者）提示MRA敏感性与特异性可达97%和93%37。但MRA的图像质量不如血管造影，仅能显示主要肾动脉分支的近端部分。 (九) 计算机断层扫描血管成像(Computed tomography angiography,CTA) 螺旋CT三维重建技术可以清楚显示肾动脉及其分枝。CTA与MRA有类似的敏感性与特异性，达92%和99% ADDIN EN.CITE 38 。CTA图像像素高于MRA。但CTA需含碘造影剂，而且有X线辐射。 （十） 肾动脉造影 肾动脉造影仍是RVH诊断的金标准。该法不宜做为RVH初筛手段，主要是由于它是一项侵袭性操作、患者要接受X线辐射，需含碘造影剂，术者需掌握血管介入技术，费用较高。 肾动脉造影的指征：①年龄≤30岁且无高血压家族史；②45岁以上的恶性急进型高血压或慢性高血压而短期内转为急进型恶性高血压者；③继发于腰腹痛的高血压，上腹部或肾区可听到血管杂音；④肾区外伤后继发的恶性高血压；⑤肾图检测肾动脉段供血不足者；⑥快速静脉注射法造影表现有两侧肾影或功能不对称者；⑦肾功能检测两侧肾有显著差异而不能用其它类肾病作解释者39。 为了减少含碘造影剂对肾脏的毒性，可以考虑使用二氧化碳做为造影剂。已有较多研究证实了二氧化碳造影剂的安全性和有效性，而且使用的导管可以更细更软 ADDIN EN.CITE 40-43 。 六．治疗 肾血管性高血压治疗目的在于控制或降低血压，恢复足够的肾血流量，改善肾功能。对肾血管性高血压的治疗方法的选择仍存在较多争议，目前有关不同治疗方法的大宗病例长期疗效对比分析的数据非常有限，而且对血管重建手术的长期治疗效果尚有待进一步评估 ADDIN EN.CITE 4 。 （一） 药物治疗 药物治疗主要用于外科手术和经皮腔内肾血管成形术前和术后血压的控制，以及不愿意接受手术和健康状况不能够耐受手术治疗者，也用于手术治疗血压控制不满意者。 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和钙通道拮抗剂能够有效地控制RAS并发的高血压。利尿剂氢氯噻嗪、肼苯哒嗪和β阻滞剂对RAS个体患者也同样有效。 STT方案是比较传统的治疗方案,包括氢氯噻嗪, 噻吗洛尔和肼屈嗪三联药物, 目前已被ACEI类药物取代。依那普利加氢氯噻嗪治疗肾血管性高血压较STT疗法明显增加有效肾血浆流量, 并且未发生急性肾功能衰竭及毒性副作用44。 大多数患者通常需联合服用多种降压药，包括β阻滞剂、钙通道拮抗剂、利尿药和α阻滞剂。ACEI类类药物对合并有糖尿病性肾病、左室肥大和心衰的RAS患者尤为有效，但可减低肾小球滤过率，有可能损害肾功能。 单侧肾血管性高血压，可用β受体阻断剂或ACEI或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)治疗；双侧肾血管性高血压禁用ACEI或ARB 等药物，这是因为双侧或独肾的肾动脉狭窄者，应用ACEI或ARB时，由于其具有优先扩张出球小动脉的作用，使肾小球滤过率下降，导致患者的肾功能恶化，血肌酐、尿素氮急剧上升，故应更换用其他降压药物或改用其他方法治疗。由于单侧肾动脉狭窄的患者亦有可能发展为双侧肾动脉受累，所以在使用ACEI、ARB时应格外小心，严密监测肾功能，一旦出现肾功能减退，即应停止使用。利尿剂可刺激肾素-血管紧张素系统，对高肾素性高血压不宜选用。 推荐意见 ADDIN EN.CITE 45 ： （1）血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道拮抗剂能够有效地用于治疗单侧RAS并发高血压者（ⅠA）。 （2）血管紧张素受体拮抗剂能够有效地用于治疗单侧RAS并发高血压者（ⅠB）。 （3）β阻滞剂能够有效地用于治疗RAS合并有高血压者（ⅠA）。 （二） 手术治疗 目前外科手术已逐渐被血管成形术所取代46。 1. 肾切除术 除少数病例外，患肾切除术目前已很少进行，而根据具体病变选用各种肾血管重建手术。肾切除术的指征有：①无功能肾，对侧肾无病变功能良好者。②肾内形成弥漫性栓塞者。③肾血管病变广泛，远段分支受累，无法施行修复性手术者。④修复性手术失败而对侧肾正常者。⑤单侧修复性手术后肾功能恢复，血运良好，但血压仍不下降，而对侧肾经活检有肾性高血压继发病变 并检测该肾肾静脉肾素活性持续升高者。对萎缩肾不宜轻易切除39。 2. 肾血管重建术 肾血管重建手术的方法很多，各有其特点，在治疗时应结合具体病情选用最适宜的手术方法。 (1)动脉血栓内膜剥除术（thromboendarterectomy） 适用于肾动脉开口或 其近端1/3的动脉粥样硬化斑块或内膜增生病变。 　　 (2)旁路手术（亦称搭桥手术 by-pass operation） 适用于肾动脉狭窄伴有狭窄后扩张的病例。 (3) 脾、肾动脉吻合术 适用于左肾动脉狭窄性纤维肌肉增生病变，要求脾动脉有足够的大小，可从术前主动脉造影看出。以肝、肾动脉吻合术治疗右侧肾动脉狭窄，获得良好效果。 　　 （4）肾动脉狭窄段切除术 适用于肾动脉局限性纤维肌肉增生，狭窄的长度在1～2cm以内。 （5）病变切除及移植物置换术（resection and graft replacement）适用于肾动脉狭窄长度超过2cm的病变。多数作者选用自体静脉，取材方便，在85～90%病例中取得良好效果；应用髂内动脉，有效率可达98%。人工血管大多采用涤纶，亦有推荐多孔聚四氟乙烯膨体（poly-tetra- fluoroethylene，PTFE）。合成移植物取材随意，但血栓形成使其适用性受到一定的限制。　　 （6）肾动脉再植术 适用于肾动脉开口异常或肾动脉开口水平的腹主动脉内有斑块硬化病变，切断肾动脉后将远端再植于附近正常的腹主动脉。 　　 （7）自体肾移植术（auto-renotransplantation) 肾动脉及各分枝病变不适合作原位血管重建术者，可行自体肾移植术。小儿患者的疗效较成人为高，治愈率为58～85%，改善率7～24%，失败率0～7%。 　　 （8）经皮腔内肾动脉血管成形术（percutaneous transluminal renal angioplasty,PTRA） 1978年Grüntzig首先创用PTA扩张肾动脉狭窄获得成功，为肾血管性高血压治疗开辟了新的途径。 纤维肌性不良的手术成功率要高于动脉粥样硬化者，后者的再狭窄率较高47。多项研究证明血管成形术要优于药物治疗 ADDIN EN.CITE 48-51 。但血管成形术的效果很大程度上取决于术者的操作技巧与经验。 多发性大动脉炎的动脉狭窄为纤维增生所致, 管壁增厚明显且弹性极差, PTRA治疗的效果不佳, 扩张后的动脉回缩明显, 置入支架后易导致支架扩张不良或支架内血栓形成; 此外在PTRA 治疗过程中, 球囊扩张可导致血管内壁受损, 诱发或加重炎症反应, 导致管腔进一步狭窄。因此虽然PTRA 治疗的成功率高, 临床症状缓解明显, 但是远期再狭窄率高52。 手术指征53：①无症状性具有血流动力学意义的双侧RAS; ②具有血流动力学意义的RAS 合并反复发作、原因不明肺水肿或没有其他原因心力衰竭; ③具有血流动力学意义的RAS 伴有逐渐加剧的高血压、难治性高血压、恶性高血压、高血压及患侧小肾, 以及不能耐受药物治疗的高血压; ④近期加剧或近期发生的肾功能不全伴有双侧或单侧仍有功能肾的RAS; ⑤无症状性具有血流动力学意义的单侧仍有功能肾的RAS; ⑥慢性肾功能不全伴有双侧或单侧仍有功能肾的RAS; ⑦具有血流动力学意义的RAS 伴有不稳定性心绞痛。 相对禁忌证包括: ①大动脉炎活动期; ②RAS 病变处弹性差, 肾动脉球囊扩张( PTA) 不足50%, 不能植入支架; ③肾动脉正常段管径不足4 mm; ④RAS 位于肾内分支, 不应植入支架53。 PTRA系应用同轴扩张血管的原理，从已插入通过肾动脉狭窄处一根带有囊袋的导管将囊袋膨胀至一适度压力（大约5个大气压）从而增大管腔直径。技术成功可从术后血管造影确认，一般在97%。众多报告提示90%或以上的肾血管性高血压在1个月内血压显著下降。PTA失败的原因有二：一为扩张不全， 一为病灶复发，常与病变钙化有关，多见于肾动脉开口处或动脉造影未能显示的某些狭窄部分，故在行PTRA前应加注意。PTRA疗效不佳或血压再升高时，可重复PTRA或改用手术治疗。 经皮腔内血管重建新技术还包括经皮肾动脉内支架术(percutaneous transluminal renal angioplasty with stent, PTRAS)、经皮腔内激光血管成形术和经皮腔内超声血管成形术等。PTRA后残余狭窄≥30 %、跨狭窄段压力梯度≥10 mmHg是PTRA后即刻失败的标准和放置肾动脉内支架的指征。此外，支架也适用于不能控制的肾血管性高血压,进展性肾衰和复发的急性肺水肿54。 参考文献 1. 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