丙肝防治指南

谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 ----丙型肝炎 全世界有 1.7亿人、美国有 1.6％的人口感染丙型肝炎病毒（HCV）[1-4]， 不幸的是，丙型肝炎病毒在 55％到 85％的急性感染者中成功地避开了宿主的免 疫反应，从而导致慢性感染。丙型肝炎病毒的自然史变化很大，虽然这个异质性 尚不完全明确，但均与病毒，宿主和环境因素有关。慢性丙型肝炎病毒感染可导 致肝硬化和肝癌。这些并发症的发病率在 20年代急剧上升，但预计在未来 20 年将会下降[3]。事实上，1995年之后丙型肝炎病毒相关的死亡率急剧上升，但 自 2002年以来它已趋于稳定[4]。目前在美国和欧洲，丙肝肝硬化的并发症是肝 移植的首要指征。 慢性丙型肝炎是唯一可以通过抗病毒治疗痊愈的慢性病毒感染。目前，40 ％至 50％感染HCV基因型 1并能耐受聚乙二醇干扰素和利巴韦林全剂量治疗的 患者能达到持续病毒学应答（SVR）治疗，被定义为停药 6个月后在血清中无 HCV RNA；SVR又几乎总是与病毒的持久根除有关[6,7]。70％至 80％感染基因 型-2和基因型-3的患者能达到持续病毒学应答。在认识病毒进入肝细胞，病毒 复制，以及宿主的免疫反应的机制方面取得的重大进展，引发了定位于病毒生命 周期新的的治疗药物的研发。据调查，新药物承诺：当干扰素和利巴韦林联合治 疗时将进一步改善 SVR。 病毒学 结构丙型肝炎病毒颗粒已被电子显微镜可视化的，是一个直径为 50纳米的 包膜病毒[8]。两种包膜蛋白，E1 和 E2，组装成四聚体，而四聚体形成光滑的外 层。这一层有一个与二十面体对称配置的“鱼骨”。包膜蛋白固定在宿主细胞源性 脂质双层的包膜上，该包膜包绕着核衣壳。核衣壳被认为由核蛋白组成，并形成 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 一个内部为二十面体包被基因组核糖核酸（RNA）的外衣。丙型肝炎病毒以各 种形式循环于被感染的宿主血清中，包括（1）病毒颗粒绑定于极低密度脂蛋白 和低密度脂蛋白，似乎代表了一小部分感染；（2）病毒颗粒绑定于免疫球蛋白； 及（3）此外，游离的病毒颗粒，这些显示无包膜丙型肝炎病毒核衣壳理化，形 态及抗原特性的病毒颗粒已在血浆中检测到[9]。 基因组构成 丙型肝炎病毒是一种单链正义 RNA病毒，属于黄病毒科，并已被列为肝炎 病毒属的唯一成员[10]。丙型肝炎病毒基因组包含约 9600个核苷酸，并有一个 开放阅读框（ORF），该开放阅读框编码一个由 3008至 3033个氨基酸组成的大 型病毒多肽前体。 丙型肝炎病毒的 ORF位于 5'非翻译区（UTR 区）的上游， 是内部核糖体进入的位点（IRES），其可以指导帽独立的翻译（5'端除了病毒信 使 RNA以外没有其他的核苷酸）和下游的 3'非编码区，3'非编码区是新的 RNA 链合成起始的关键[11-13]。5'和部分 3'非编码区是丙型肝炎病毒基因组最保守的 部分。 病毒复制和生命周期 虽然外周血单核细胞，B细胞，T细胞和树突状细胞被有丙型肝炎病毒 复制，但肝细胞是病毒复制的主要场所[14,15]。对病毒复制机制的认识来自于对 黑猩猩的研究，其他黄病毒所使用的机制外推法 Duì bìngdú fùzhì de jīzhì de liǎojiě lái zì yú hēixīngxīng de yánjiū, duì qítā huáng bìngdú suǒ shǐyòng de jīzhì wài tuī fǎ hé tǐwài péiyǎng xìbāo de gǎnrǎn yǔ yà jīyīnzǔ de fùzhì以及体外感染细胞亚基 因组的复制（丙型肝炎病毒 RNA片段具有扩增及合成病毒蛋白质的能力，但不 会产生成熟的病毒）。 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 图 79-1。丙型肝炎病毒推定的生命周期。 （转载自 Pawlotsky JM，Chevaliez S，McHutchison JG.。丙型肝炎病毒的生 命周期是新的抗病毒治疗的作用靶点。胃肠病学杂志 2007; 132:1979-98。）（详情 见文章，图 79-2为丙型肝炎病毒蛋白质的功能。）NS，非结构;复制酶；RdRp， RNA依赖的 RNA聚合酶。 病毒结合于肝细胞表面的早期活动尚不明确（图 79-1）。丙型肝炎病毒的侵 入借助于膜蛋白 E1 和 E2 附着到细胞表面分子。CD81 分子是 etraspan家族的一 个成员，其表达和功能，是丙型肝炎病毒进入肝细胞必不可少的作用因子[16]。 此外，人类清道夫受体 B类Ⅰ型（SR-B1），该受体选择性地将胆固醇酯由高密 度脂蛋白（HDL）转运到细胞，已被证明与 E2 相互影响，对丙型肝炎病毒的进 入也是至关重要的[17]。CD81 和 SR-B1 是病毒侵入早期所需要的，克劳丁- 1 （CLDN1）是在肝细胞中高度表达的一紧密连接枢纽组成部分，是病毒侵入后 期所需要的[18]。硫酸肝素蛋白多糖也被证明是丙型肝炎病毒进入细胞所必须的 [19]。其他受体也可能是病毒侵入所需要的[18]。已有证据表明一些低密度脂蛋 白（LDL）的受体参与了丙型肝炎病毒的内吞过程[20]。 不仅肝细胞的病毒受体对丙型肝炎病毒进入细胞的发挥了作用，而且其他辅 助因素也影响了病毒感染效率。C型凝集素 DC-SIGN（树突状细胞特异性细胞 间粘附分子-3-结合非整合; CD209）和 L-SIGN（DC-SIGNr，肝脏和淋巴结特有; CD209L）分别表达于树突状细胞和肝窦内皮细胞 [21]。这两种受体均绑定于丙 型肝炎病毒的 E2 通过捕获和投递机制促进相邻的肝细胞感染。此外，高密度脂 蛋白使肝细胞的感染率增加了 10倍，虽然该机制是尚不明确[22]。 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 一旦丙型肝炎病毒附着在细胞上，绑定了病毒颗粒的细胞内吞作用就会像在 其他黄病毒中一样，被推测将会发生。囊泡内 pH值的下降引起了糖蛋白构象的 变化，进而导致了病毒和细胞膜的融合[23]及病毒 RNA释放到细胞质中。在胞 液中，5'非编码区包含几个高度保守的结构域作为 IRES，IRES 可以指导 RNA 进入内质网位点，并通过招募细胞蛋白包括真核起始因子（EIF）2和 3，及病毒 蛋白质[24,25]来介导丙型肝炎病毒多聚蛋白翻译的帽独立内部启动。 由丙型肝炎病毒基因组翻译产生大型的多聚蛋白，该蛋白经翻译前后的加工 过程可以形成至少 11个病毒蛋白，包括结构（核衣壳[C]；或 p21基因；膜蛋白 1 [E1]，或 gp31；及膜蛋白 2[E2]或 gp70）和非结构（NS2，NS3，NS4A，NS4B， NS5A，及 NS5B）蛋白（图 79-2）[11-13]。这些特殊蛋白质的功能将会在后面 的章节中描述。 图 79-2。丙型肝炎病毒多聚蛋白的示意图。结构蛋白质 C（核心），E1 和 E2（膜蛋白）是由宿主信号肽裂解多肽产生。P7是一种病毒离子孔道蛋白，它 由内质网信号肽裂解，并形成离子通道，此离子孔道对于感染性病毒颗粒的有效 组装和释放是必不可少， NS2的半胱氨酸蛋白酶从多聚蛋白中自动催化切割本 身。NS3蛋白酶切割非结构蛋白的剩余部分：病毒 NS3（丝氨酸蛋白酶和 RNA 解旋酶），非结构蛋白 NS4A（NS3蛋白酶辅助因子），NS4B，NS5A（RNA结合 位点），和 NS5B（RNA依赖的 RNA聚合酶）。 聚处理后，NS4B的表达引起膜改建，膜改建在电子显微镜下被视为膜状网 [26,27]。复制体联合病毒蛋白，细胞成分，和新生 RNA链，对丙型肝炎病毒的 复制至关重要，这表现在复制细胞培养系统中[28]。丙型肝炎病毒的复制是由 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 NS5B RNA依赖的 RNA聚合酶（RdRp）催化。正链 RNA基因组可作为模板合 成负链中间体。负链 RNA多聚蛋白翻译和新的中间复制体的合成的模板，是许 多正链RNA合成的模板，负链RAN可作为模板来合成多链正极RNA。多链RNA 通常用于中间体进行复制时多聚蛋白的翻译和合成，及被打包成病毒颗粒[29]。 最后，病毒颗粒的形成是由内质网中核心蛋白与基因组 RNA相互作用启动 的，然而我们对这一过程的具体细节，及随后成熟病毒颗粒从肝细胞的释放知之 甚少[30,31]。与瘟病毒相比可知，丙型肝炎病毒的包装和释放可能是效率不高， 因为许多病毒仍然在细胞中。释放后，病毒颗粒可感染相邻肝细胞或进入血液循 环，在那里它们有机会去感染另一个细胞或宿主。 病毒蛋白的功能由丙型肝炎病毒基因组翻译产生的大型多聚蛋白被细胞和 病毒蛋白酶裂解形成结构和非结构蛋白[11,13]。结构蛋白被从非结构蛋白中分离 出来，P7短膜肽被认为是病毒离子孔道蛋白，病毒离子孔道蛋白是一种在病毒 粒子的成熟和释放中发挥作用的蛋白质[32,33]。至少有一个，也可能是三个，替 代性阅读框蛋白（ARFP，或 F为“移码”）的存在[34-36]。替代性阅读框的确切 数目，这一结果的蛋白质数量及蛋白质的功能尚不清楚[36]。其中一个大小为 17KD的蛋白质，它可以在体外表达，并在感染的病人中发现了它的抗体。 大部分 ORF蛋白质的晶体结构已被阐明，这对于了解蛋白质的相互作用及 功能有帮助。虽然这些蛋白对病毒的复制极其重要，但有些蛋白还与宿主蛋白相 互作用，并可能通过损害免疫反应来方便病毒的持续存在。 核心蛋白首先从大型多聚肽中裂解出来，然后再由宿主的信号肽加工[11]。 在有传染性的丙型肝炎病毒颗粒中，核心蛋白形成病毒核衣壳并结合 RNA，它 也具有许多其他职能。核心蛋白被发现可附着在脂质筏和内质网，并进入细胞核。 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 当核心蛋白附着在脂质筏时，它招募非结构蛋白，结果组装成传染性病毒颗粒。 核心蛋白也可以通过钝化 RNA和沉默 Dicer酶的活动，与宿主的免疫系统相互 作用，Dicer是一种细胞的内切核糖核酸酶，它产生小干扰 RNA 来约束和选定 HCV RNA[37]。核心蛋白还可以绑定到 Janus激酶-1（JAK1）和 JAK2上，并改 变转录（STAT）激活因子信号转导的活化，导致干扰素生成受损[38]。细胞外， 核心蛋白可能通过下调树突状细胞上的共刺激分子来抑制 T细胞的活化和增殖 [39]。核心蛋白的特异性多态性还与细胞内脂肪堆积有关[40]，这可导致胰岛素 受体底物-1（IRS - 1 的）易于磷酸化，从而导致胰岛素抵抗[41]。核心蛋白的突 变也与患者肝细胞癌（HCC）风险的增加有关;核心蛋白可以独自导致转基因小 鼠发生肝细胞癌[42]。 E1 和 E2 蛋白由宿主信号肽裂解多肽产生[11]。这两种蛋白质形成高糖化异 二聚体，然后形成四聚体，这对于病毒的组装至关重要（见前文）。它们还通过 与细胞表面受体结合来介导细胞的进入[43]。随后，他们成为宿主细胞膜与病毒 包膜融合的原因。因为 E1 和 E2 表达于病毒颗粒的表面，它们是宿主抗体的标 志。E2 前 27个氨基酸形成高变区 1（HVR1）；HVR1 的修饰被认为是病毒在抗 体介导的免疫逃避中一种尝试。 P7由内质网信号肽裂解，并形成离子通道。这种病毒离子孔道蛋白对于感 染性病毒颗粒的有效组装和释放是必不可少，但对于细胞的进入并不是必须的 [11,33]。因为 P7是在病毒生命周期的后期需要，该多肽裂解被延迟[33]。 NS3络合 NS2及锌形成半胱氨酸蛋白酶，合成两个活性部位，这两个活性 部位从 NS3自动催化切割 NS2[44]。至今还没有发现 NS2具有其他的的功能。 NS3除了与 NS2络合外，还具有自动催化裂解 NS2-NS3的功能[44]。它作为丝 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 氨酸蛋白酶的功能是显著地加强与 NS4A 的联系。该酶可在 NS3-NS4A， NS4A-NS4B，NS4B-NS5A，及 NS5A-NS5B位点裂解多聚蛋白[11,45]。NS3蛋 白酶的切割，因而也破坏了卡迪夫和特里夫（Toll /白介素受体结构域包含诱导 干扰素-β的适配器）的功能，该受体是宿主细胞针对 HCV感染分泌干扰素的两 个单独途径的中间体[46-48]。此特性对于削弱宿主对 HCV感染的反应具有显著 的影响。最后，NS3蛋白作为解旋酶的部分功能是解旋病毒 RNA及宿主 DNA。 解旋酶的功能依赖于三磷酸腺苷（ATP），可能需要 NS3的二聚化，就像尺蠖以 离散步伐行进[12,49]。NS4A与 NS3复合体，其功能是稳定蛋白酶和解旋酶的活 动，并将复合体固定于内质网膜[11,12]。它也指导 NS5A的磷酸化[50]。NS4B 唯一已知的功能是诱导形成“膜网”，HCV的转录在此“膜网”上发生[26]。NS5A 结合锌，并形成绑定与内质网膜的同源二聚体[12]。NS5A对于病毒复制是必不 可少的，NS5A被认为在复制体中提供 RNA结合位点[51]。此外，NS5A在被感 染细胞中抑制细胞凋亡[52,53]，一些基因突变提高了干扰素治疗的灵敏度[54]。 NS5B是病毒 RNA依赖的 RNA聚合酶[11]。晶体结构阐明了此种酶的隧道可以 指导单链 RNA进入活性部位[55]。它既可以合成负链 HCV RNA的模板，也可 以合成正链 HCV RNA的基因组。 基因型和准种 丙型肝炎病毒有一个固有的高突变率，在整个基因组导致了相当大的异质性 [56]。这种高突变率在很大程度上是 HCV RNA依赖 RNA 聚合酶造成的，此种 酶缺乏 3'到 5'核酸外切酶的校对功能，此功能在复制过程中通常会消除不匹配的 碱基。平均每 104至 105个核苷酸复制就会有一个错误的发生。这种现象是由于 病毒的高周转率，每天产生 1010至 1012个病毒颗粒[57]。有很大比例新合成的 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 病毒基因组发生了改变。由于 HCV蛋白功能的差异，部分基因组的遗传变异通 过逃避或抑制宿主的免疫系统而获得益处，而其他的基因突变如果会导致有缺陷 的复制机制则对病毒来说可能是致命的。因此，遗传变异是随基因组不规则分布。 每个新的基因突变体存在于单一细胞，可能会或也可能不会通过肝脏，扩散到血 清。其结果是不但在血清中存在遗传多样性，而且在肝脏的不同部分，也可能在 肝外存在着突变的病毒颗粒。 由于大量的遗传变异，由此一个给出了病毒序列基因型和亚型的分类被 出。第一个分区用来描述丙型肝炎病毒的异质性是病毒的基因型, 这指的是 截然不同的丙型肝炎病毒组分离出来,它是在病毒进化中出现的。核苷酸顺序显 示基因型之间的变异高达 34%[56]。 最保守区(5′ UTR)在 9%的基因型之间存在最大的核苷酸序列差异,而编码膜 蛋白(E1 和 E2)的基因高度可变区显示 35%至 44%的基因型之间存在核苷酸序列 差异。这些序列聚集成 6个主要的基因型(被数字所标记),有 60% - 70%的序列相 似性, 在这些主要的基因型中，有超过 70 个亚型(由一个小写字母标记),77%的 80%的序列相似性[56]。在这个方案中,第一个变种,是由 Choo 和他的同事们克隆 出来的，被命名为 1a[58]。 HCV的基因型是感染型 HCV的一种内在的特征，不 随时间而变化,因此,这个基因只需在感染的人中确定一次。混合基因型感染可能 会被发现,反映出一种以上 HCV病毒的共感染或者在基因型测试中存在的方法 学问题。此外, HCV基因之间的重组者已被描述[59]。这些被认为是由于不同基 因型之间的重组患者重复暴露出现的。重组事件已被报道在 NS2、NS3或之间发 生[60]。 HCV基因型的分布及获得物的模式存在着全球地域差异。在美国，基因型 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 1a是最普遍的，大约占 HCV感染的 57％，其次为 1b 型，17％，2型，14％，3 型，7％和 4，5或 6型不到 5％[61]。流行的基因型存在种族差异；大约 90％的 非洲裔美国人感染了 HCV基因型 1，而只有 70％的白人和 71％的西班牙裔感染 基因型 1[62]。在欧洲，最流行的是基因型 1b（47％），其次是 1a（17％），3（16 ％），2（13％）[63]。基因型 4 主要存在于埃及，中东，和中非[64]。在埃及， 大约 15％的人口感染了丙型肝炎病毒，而 90％以上为丙型肝炎病毒基因型 4。 由于在埃及的高患病率，基因型 4 代表了 20％的世界丙型肝炎病毒感染人口。 基因型 5，虽然最初孤立在南部非洲，也出现在法国，比利时和西班牙的特定区 域[65]。6基因型主要分布于亚洲。该基因型的分布随着移民和病毒传播的主要 方式的改变而不断变化。因此，病毒基因型的频数分析随着时间的推移而改变 [66]。 丙型肝炎病毒基因型的一个重要临床相关性是对治疗的反应（见下文）。丙 型肝炎病毒基因型不同，然而，似乎影响到了肝脏疾病的严重程度，而肝脏疾病 的严重程度是由肝纤维化的阶段，或急性丙型肝炎病毒感染慢性化的可能性来定 义的。 遗传异质性的第二个组成部分是准种一代[56]。准种密切相关，但非均质， 丙型肝炎病毒 RNA序列在一个受感染的人，结果在病毒复制过程中发生了突变。 核苷酸的变化率在病毒基因组的不同区域有显著的不同。最高比例的突变被发现 在 E1 和 E2 区，特别是在高变区 1。尽管这一区只占 E2区的一小部分，但是约 50％的核苷酸变化，60％的氨基酸替换发生在包膜区。 准种的发展可能是一个机制，此机制可使病毒逃避宿主的免疫反应，并建立 持续感染[67]。在急性感染或在治疗过程中，准种的缺乏与病毒清除有关，而许 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 多准种的发展与病毒的持续存在有关[68]。在急性疾病，遗传变异在高变区 1的 患者在抗体血清学转换后可进展为慢性疾病，而那些遗传变异不在高变区 1的患 者将不会进展为慢性疾病，而更有可能实现病毒清除[67]。遗传变异在血清转换 之前与结果没有相关性，表明准种的形成是抗体介导的免疫压力的结果。有趣的 是，没有固有的抗干扰素的丙型肝炎病毒的变种已经确定，表明病毒因素和宿主 因素在决定该病毒是否仍然存在或者被清除中发挥了重要的作用。准种数的增加 也与更为快速的发展为肝硬化和肝癌的发展有关[69]。 流行病学 发病及流行 对丙型肝炎病毒抗体进行检测（抗-HCV），全球 1.7亿多慢性感染者中，丙 型肝炎感染血清阳性率估计为 3%。美国的感染率（1.3~1.6）与埃及（15%）存 在明显的地域差异[1,64]。目前，美国丙型肝炎病毒的感染人数为 320万至 500 万[1]。40~49岁流行率明显高于老年和青年人，男性（2.1%）流行率高于女性 （1.1%），且非洲裔美国人（3%）显著高于白人（1.5%）[1]。与丙型肝炎病毒 感染相关的其他危险因素包括频繁注射吸毒（57.5%），1992 年前输血因素 （5.8%），一生中大于 50个性伙伴（12%）及家庭经济贫困（3.2%）。丙型肝炎 病毒感染在美国目前的流行病学评估可能会偏低，因为国民健康和营养调查 （NHANES）的数据统计中并不包括无家可归者及被监禁者或军队服役者。在被 监禁者中，有 12%~35%丙型肝炎病毒 RNA血清阳性[70]，而服兵役者中，抗丙 型肝炎病毒血清阳性反应率为 0.5%[71]。 在世界范围内，已有三种不同的丙肝病毒感染的流行病模式：（1）先前的卫 生保健调查揭示老年人的患病率最高；（2）1960 年左右通过静脉注射吸毒成为 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 主要的患病风险，且中年人的发病率最高；（3）在感染的高发区域，高感染率出 现再各个年龄组[63]。由于影响病毒多样性的因素不止一个（如前所述），因此 用系统进化法来估算 HCV的起始和演变的地区非常困难。目前的最佳评估是， HCV起源于西方和撒哈拉以南的非洲地区[72]，而后来在全球蔓延可能与贸易交 换和人类的迁移一致。病毒的演变导致了基因型的地理分布，使 HCV1,2 和 3型 最常见于北美和欧洲，而 4型在中东最普遍，5和 6型最常见于东南亚。在日本， 丙肝病毒的传染从 20世纪 20年代开始不断的迅速增长，并且在老年人中病毒传 染率最高[73]。在日本，以及后来在南欧和东欧，卫生机构重复应用受病毒污染 的注射器针头使病毒广泛传播。在美国和澳大利亚等发达国家，流行高峰年龄在 40~49岁，而病毒传播的风险因素相关分析显示大多数丙肝病毒感染发生在 80 年代中期和 90年代中期，主要通过静脉注射毒品传播。在埃及十九世纪 30年代 到 80年代，由于医疗设备再利用和大规模的疫苗接种使得丙肝病毒的传播成倍 增加[64]。在埃及和其他发展中国家，高感染率存在于所有年龄组，表明 HCV 感染风险将会持续存在。 在美国，急性丙型肝炎的发病率正在下降。80 年代中期发病高峰估计为每 年 180,000例，但 06年下降至每年大约 1.9万新病例[74]。许多因素使急性丙肝 的发病率下降。在 20世纪 80年代，由于献血者中有 2%~10%感染了丙肝病毒， 从而导致输血感染丙肝病毒的病例增多[75]。在 1990~1992年，由于重组凝血因 子的发现和丙肝病毒血液测试的实施，使得献血及输血感染丙肝病毒的几率大幅 下降[66]。 过去医疗器械的消毒不达标（如注射器的消毒），是造成丙肝病毒在世界范 围内传播的重要途径。现在虽然医疗器械造成的病毒传染的发病率明显下降了， 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 但风险并没有完全消失，甚至在美国。目前，新的丙肝病毒在美国和其他发达国 家感染的发生主要是因为注射毒品造成的。 传播 HCV的传播途径可分为经皮传播（输血和注射针头）和非经皮途径（性传 播、母婴传播）。而患者往往不愿透露经皮传播的危险因素，因此很多非经皮传 播可能被认为是性接触所致。 经皮传播 在普及筛查之前，血液传播和注射毒品是 HCV传染最明确的危险因素。自 从 1990~1992年间抗-HCV可以筛查献血者的血液之后，输血感染 HCV的病例 数急剧下降。目前，不到 1/2,000,000例发生输血感染[76,77]。 在美国，注射药物一直是 HCV的主要传染途径，并且比例有所增加，在感 染 HCV的所有病例中，至少 68%是通过这个途径传染的，而输血不占主要比例， 因为血液供给时有丙肝病毒的血液经筛查会被淘汰掉[74]。注射毒品者 HCV的 感染率为 57%~90%[1,78] 。虽然 HBV 和 HIV的感染与 HCV有重叠感染的情 况，但 HCV在三种病毒中感染率最高。大多数吸毒者在共用注射器注射毒品后 的六个月内会产生 HCV抗体。 HCV感染率的增高也与长期血液透析者感染有关。血液透析者中 HCV抗体 阳性率在美国为 11.6%，约旦、沙特阿拉伯和伊朗为 55%~85%[79]。由于 HCV 抗体的血清学检测可能会漏掉免疫力相对低下的人群，因此确切的病毒学检测和 诊断是有必要的[80]。 HCV的传播也可从患者到医疗工作者。急诊病人的血清学检测发现 18%是 HCV感染[81]。在过去 HCV感染的比例更高，静脉注射毒品（83%），输血（21%）， 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 男性同性恋（21%）。HCV传染给医疗工作者主要是通过针扎伤。卫生保健人员 研究 HCV抗体经皮接种后阳转率约为 0.3%~0.4%。感染风险取决于针（空心与 实心，注入与退出），接触量，损伤深度，接触时间及病毒载量[82,83]。一项研 究表明，99%外科医生在经历培训一年后，至少会扎到一次。导致这些伤害的患 者中 53%是高风险的，但只有 49%会报告给护理人员[84]。因此，在 2000年世 界范围内有多达 16000个 HCV新病例有可能会传染给医疗工作者[85]。HCV还 可能通过医护人员传给患者，但并不常见。由于 HCV感染的急性期往往是隐性， 所以院内传播的几率并不小。严格遵守普遍的预防，以保护医护人员和患者 是至关重要的。现在没有任何治疗措施对感染后的补救有效，即使有可用的方法， 目前也没有相关方面数据。 非经皮传播 包括性行为和生育。研究表明，非经皮传播途径所占的比例不高。HCV感 染者中，10%~20%是仅仅通过性接触传播。血清流行病学研究发现，经性接触 受感染者中，HCV抗体阳性仅占小部分。在一个大型前瞻性研究中，一夫一妻 的HCV感染的患者否认有肛交和经期性交，没有证据表明在10年的时间里HCV 传播是通过同一序列的病毒[86]。因此，许多病例推测是性传播的结果，这很可 能还有其他没有报告或无法识别的因素和途径。如果性伴侣同时是艾滋病病毒感 染者并发生肛交等高风险性接触，HCV的感染机会可能会增加[87]。此外，流行 病学研究表明，多个性伴侣者 HCV感染的发病率较高[1]。不过性传播途径中， HCV病毒是通过破坏粘膜侵入还是破坏免疫屏障进行传播还不清楚。 HCV感染者通常会将他们的病情告知对方。在一夫一妻和没有高风险性行 为的人群中，病毒传播的几率几乎没有[86]。但是对于多个性伙伴和存在高风险 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 性行为的人群，应建议在性行为中采取保护措施。 相对于乙肝病毒围产期的高感染率（见第 78章），丙肝病毒围产期感染风险 较低，仅感染 HCV病毒患者平均为 5.1%~6.7%，而 HIV-HCV合并感染患者感 染风险要高出 2~3倍。高病毒载量的母亲更有可能向婴儿传播丙肝病毒，这一发 现可以解释为什么 HIV-HCV合并感染的母婴传播风险要高于单一 HCV病毒感 染。有趣的是，HIV-HCV合并感染的母亲在进行高活性抗逆转录病毒治疗后可 降低 HIV 和 HCV母婴传播的风险[89]。有关数据表明，经阴分娩和剖腹产同时 存在病毒传播风险，对于 HCV经阴分娩传播风险更高的说法证据不足，至今仍 有争议，但一些专家建议破膜前最好选择剖腹产[88]。 虽然没有足够的数据统计，但 HCV通过母乳喂养传播的风险还是很小的。 美国疾病控制和预防中心认为感染 HCV的母亲哺乳一般来说是安全的。一些专 家认为具有高病毒载量（大于 108/ml）的风险会增加[90]。由于婴儿可以被动获 得 HCV抗体，所以如果诊断为 HCV感染，应进行 HCV-RNA检测。受感染的 母亲所生的婴儿在 18个月以内不应进行血清 HCV抗体检测，因为婴儿体内可 能会持续存在母亲体内带来的抗体，导致诊断混淆。 散发性丙型肝炎病毒感染 有 9%~27%的 HCV感染病例的传染源不明，这种感染有可能是不被发现经 皮感染途径造成的，这种假设是基于对鼻腔应用可卡因感染 HCV的观察（在过 去它被认为是危险因素）[91]。HCV的传播还可能通过商业纹身和身体穿孔设备 的回收重复使用，共用或不正确消毒。目前对于商业纹身有很好的控制，从而使 HCV感染的风险降低。医源性 HCV的传播是确切的，很多情况下是通过污染的 多用小瓶和消毒不彻底的仪器、注射器，以埃及血吸虫病的治疗运动最显著[92]。 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 发病机制 HCV持续存在的因素包括：（1）通过几个病毒机制可以逃避免疫反应；（2） 对先天免疫反应的诱导不充分；（3）缺乏诱导或维持一个适应性的免疫反应；（4） 病毒准种的产生；（5）免疫耐受的诱导。[67,93,94] 55%~85%急性 HCV感染时， 尽管抗体对某些病毒蛋白有作用，但体内病毒相互作用的最终结果还是无法清除 外来入侵病毒。少数病人急性 HCV 被消除，其中 CD4 阳性 T细胞增殖反应的 发生起到早期和非常有效地作用，在外周血细胞中 CD4+（TH1）占优势[95]， 其中大部分产生α-干扰素。这种“保护性”反应在大多数无症状感染病人和少数慢 性 HCV感染病人体内 18~20年后仍然可以检测到[96]。虽然免疫反应对预防 15%~45%HCV急性感染后的病毒持续感染是非常必要的，但如果患者体内的病 毒没有被清除，免疫反应则会间接导致肝细胞损害和肝纤维化。 病毒机制 慢性感染患者的肝功能损害的发病机制主要是免疫介导的。但在 HCV合并 感染艾滋病和合并器官移植患者中，有一小部分免疫低下的患者的发病机制并不 是免疫介导的，而是被称为纤维化胆汁淤积型肝炎综合症[97,98]。这种情况被认 为是病毒直接感染肝细胞的结果，因为病毒水平通常超过 30万/ml，肝细胞内病 毒和病毒蛋白的浓度很高。这些患者的预后是相当差的。 大多数 HCV感染的患者的免疫反应存在变异性，虽然不足以消除急性感染， 但能控制持续感染从而避免纤维化胆汁淤积性肝炎的发生。目前对 HCV的免疫 反应机制还不太明确，因为没有动物模型实验，多数研究都是建立在外周血实验 上，容易获得，而不是真正的肝脏免疫环境。 免疫介导机制 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 HCV感染后诱导宿主产生免疫反应，包括起始的固有免疫反应和随后的适 应性免疫反应。固有免疫反应是病毒的第一道防御线，包括若干武器，如活性自 然杀伤（NK）细胞和细胞识别的病原体相关分子模式（PAMPs），来触发细胞的 抗病毒机制[100-102]。这些过程可以导致受感染的细胞在感染最初几小时内凋 亡。NK细胞作为自身免疫系统的效应细胞，也可以产生肿瘤坏死因子（TNF） -β和α-干扰素，细胞因子是树突细胞成熟和随后适应性免疫诱导的关键[94]。然 而，对于宿主这些控制感染的免疫机制，病毒可以启动若干机制逐渐破坏。 免疫反应发生在病毒断裂的开始及适应等几个阶段[93]。NK细胞发挥作用 很慢可能是因为当丙型肝炎病毒 E2 蛋白结合细胞受体 CD81时，NK细胞介导 的细胞毒性和细胞因子的产生被中断[103,104]。PAMPs可激活几种细胞途径包 括 JAK-STAT途径和 Toll样受体 3（TLR-3），这两种细胞干扰素可以产生调节因 子传达到细胞，其最终结果是使细胞产生抗病毒特性，活化多种细胞过程[93]。 NS3/4蛋白酶可以降解 TRIF（途径中非常重要的中间产物），还可以刺激和启动 切割干扰素 1（IPS-1，信号级联中间产物），从而在维甲酸诱导基因 1（RIG-1） 捆绑病毒中间体时激活干扰素[47,105,106]。此外，HCV核心蛋白促进 STAT-1 降解，抑制 STAT-1磷酸化，增强细胞因子抑制信号（SOCS）的感应性（JAK-STAT 信号抑制剂），损害干扰素刺激因子 3（ISGF3，是 STAT-1，2的异三聚体），刺 激 IRF-9结合干扰素刺激反应元件（ISRE），从而抑制干扰素反应基因的转录。 即使干扰素反应基因被激活，病毒 NS5A和 E2 都可以破坏蛋白激酶 R（PKR） 来抑制翻译，从而使病毒复制继续进行[93]。此外，NS5A可抑制 2’-5’寡腺苷酸 合成酶（OAS）。2’-5’-OAS 可以对 HCV感染产生反应并导致 HCV RNA的降解 [93]。总之，HCV可以在不同的水平引发固有免疫反应，从而使免疫系统难以识 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 别，而这些正是慢性感染建立的关键。 HCV可以阻止机体对感染的正常免疫应答从而破坏固有免疫反应。NK细胞 没有充分激活树突状细胞，结果导致 HCV感染者体内缺少 CD8+和 CD4+T细胞 [107,109]。HCV感染者体内更容易产生 IL-10， IL-10能够抑制抗原特异性 T细 胞反应。此外，树突细胞产生的 CD4+T细胞接触抗原后更易产生 IL-10。另外即 使产生足够的 T细胞反应，HCV患者在其肝门束也有大量的调控性 T 细胞[110]， 它们参与肝内免疫调节，但只是一种假说还没有证据。 HCV特异性 T细胞在病毒复制时数量增加，所以肝脏内的 HCV特异性 T 细胞要比外周血多[95,111]。CD8+淋巴细胞占主导地位，这表明细胞毒性 T淋巴 细胞是导致肝细胞损伤的主要者。T细胞在肝脏内的免疫反应会导致抗病毒因子 的分泌，从而抑制病毒复制使受感染细胞直接裂解[95,111]。 细胞免疫反应在 HCV感染的发病机制中起关键作用，体液免疫反应的重要 性目前还不是很清楚。病毒蛋白产生的抗体处于低水平状态，似乎与感染或免疫 反应阶段并不相关。此外，对高滴度浓缩 HCV或 HCV特异免疫球蛋白的管理 对病毒水平和持续性的影响不大[112]。 总之，病毒产物在免疫调节过程中起全部作用，导致慢性感染的发生，而不 是清除病毒。病毒及免疫反应都会导致肝细胞的损伤。 临床特征 急性及慢性丙型肝炎 2006年 HCV感染中有 20%为急性肝炎[74]。急性丙肝在临床实践中很少见 到，因为几乎所有的病例都没有症状[87,113]。其中 10%的急性 HCV感染可能发 生黄疸，而 20%~30%可出现非特异行症状如疲劳，恶心呕吐等。丙肝病毒 RNA 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 在接触后的 2~3周即可被检测到，而 15天~3个月之间可发生 HCV抗体血清阳 转。血清转氨酶水平约在感染后的第一个月出现高峰，（图 79-3）超过 20%病例 血清转氨酶的水平在 1000IU/L左右，一般在头几个月会有波动。对于黄疸的患 者，血清胆红素水平的高峰一般不超过 12mg/dl，黄疸的症状通常在一个月内会 消退。严重的肝功能损害和肝功能衰竭是罕见的。对于酗酒或合并乙肝或艾滋病 病毒感染的 HCV感染患者，其症状和临床特征可能会更严重。 图 79-3。急性丙型肝炎病毒（HCV）感染后复苏的血清学模式。急性感染 中症状可能有或也可能不存在。ALT，血清谷丙转氨酶水平；抗-HCV，丙型肝 炎病毒抗体。（来自美国疾病控制和预防 www.cdc.gov /肝炎/资源/专业/培训/血清 学/ training.htm＃一 one） 45%~90%以上的 HCV急性感染后会持续存在。年龄和性别是影响慢性感染 的因素，年轻人和女性的慢性感染率最低。影响慢性感染的其他因素包括感染和 接种的病毒量，来源（与通过输血和注射毒品相比较低），宿主的免疫状态（免 疫系统缺陷更容易慢性感染，如丙种球蛋白缺乏血症和 HIV感染的患者），以及 种族因素（非洲移民的美国人要比白人和拉美裔美国人高）。最后，急性感染黄 疸患者的病毒自发清除率比那些无症状患者要高[87,113,114]。社区获得性 HCV 感染患者的丙肝病毒 RNA通常在临床发作初始的三到四个月时会自发消退 [114]。 慢性 HCV感染患者的血清谷丙转氨酶（ALT）水平通常升高。约 20%的患 者 ALT水平可以在很长一段时期内保持正常范围[115]，尽管可能会突然升高 [116]。女性的 ALT水平维持正常范围比较普遍，这种情况血清丙肝病毒 RNA水 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 平较低，通常与减少炎症和肝脏活检组织纤维化有关[115]。 慢性丙肝患者在症状发生之前，大多数都已有肝纤维化的发生。被诊断为慢 性丙肝的患者通常会有易疲劳和沮丧等症状，他们在健康相关生活质量（HRQL） 评分始终比丙肝病毒阴性的人低[117,118]。虽然丙肝患者 HRQL下降是否与病毒 因素、社会因素（如静脉注射毒品）、社会歧视或压力等相关并不清楚。但如果 病人对病毒治疗有持续性反应，那么 HRQL评分会有改善（见下文）。不常见的 症状包括关节痛、感觉异常、肌痛、干燥综合症、恶心、厌食及注意力不集中。 这些症状的严重程度可能（不一定）与潜在的肝脏疾病的严重程度有一定的关系。 肝外表现形式 HCV感染的患者可出现肝外表现，或这些 表现可发生在慢性感染的并然。 HCV的肝外表现分类见表 79-1，是以现有数据为基础的相关证明[119]。2型和 3 型冷球蛋白血症，分别以多克隆免疫球蛋白 G（IgG抗体）加上单克隆抗体 IgM 和多克隆 IgM为特征，都可以是由 HCV感染导致。在HCV感染患者中 19%~50% 的人血清中含有冷球蛋白，但其中只有 5%~10%的患者有临床表现，并以肝硬化 患者更常见。症状和体征包括疲倦、关节痛、关节炎、血小板减少性紫癜、雷诺 氏现象、血管炎、周围神经病变和肾病。检测到类风湿因子或冷球蛋白的存在并 且在血清中的补体水平低，可明确诊断。然而冷球蛋白检测的可靠性有赖于正确 的操作和样本的处理。 表 79-1 - 丙型肝炎病毒感染的肝外表现已证明的关联 自身免疫性甲状腺 炎 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 糖尿病 扁平苔癣 混合型冷球蛋白血症 克隆免疫球蛋 白病 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 迟发性皮肤卟啉症可能的关联 慢性多发性关节炎 特发性肺纤维化 非冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎干燥综合征 甲状腺癌 肾细胞癌 白癜风 肾小球病变一般表现为冷球蛋白血症性肾病，膜性肾小球肾炎（MPGN）和 膜性肾病[119,120]。冷球蛋白血症性肾病表现为血尿，蛋白尿，水肿以及不同程 度的肾功能不全，肾穿刺活检组织有MPGN 的特征。20%冷球蛋白血症的患者 有肾损害，35%~60%的患者随着时间发展会出现肾损害。大约 15%患者冷球蛋 白血症性肾病发展到终末期需要肾脏透析。 冷球蛋白血症出现症状的患者应该进行治疗。经与乙二醇干扰素和利巴韦林 治疗后会出现 SVR（见后）。不过，肾脏病变严重的患者不能用利巴韦林治疗， 因为利巴韦林禁用于肌酐清除率小于 50ml/min。这些患者应考虑用利妥昔单抗 治疗[121,122]。虽然目前没有预期的临床试验，但报道利妥昔单抗的四种剂量都 有持久的临床反应。泼尼松，环磷酰胺和其他化疗药物及血浆置换是过去习惯应 用的方法，但这些治疗不作为丙肝病毒治疗的基础[119]。如果冷球蛋白血症和 肾脏病变经这些治疗后可以得到改善，随后 HCV感染用聚乙二醇干扰素α和利 巴韦林的治疗应重新考虑。 HCV感染与 B细胞非霍奇金淋巴瘤和单克隆丙种球蛋白病可能有相关性 [119,123,124]。在美国淋巴瘤的相关性（1.28）较小[123]。HCV感染患者中淋巴 瘤最常见的类型是滤泡淋巴瘤，慢性淋巴细胞性淋巴瘤，浆细胞淋巴瘤和边缘区 淋巴瘤。此外，有报道称边缘性脾腺瘤在 HCV 感染治疗后会消退。估计有 8%~10%的 2型冷球蛋白血症患者随着时间推移演变成恶性淋巴瘤，尽管 HCV 感染与淋巴瘤协会称丙肝病毒 RNA不会整合到宿主基因组中，不能被认为是典 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 型的致癌病毒。当然，HCV表现出趋淋巴性，在慢性刺激和免疫系统的作用下 可以促使异常 B细胞克隆的发展和选择。此外，B细胞的遗传重组，特别是Bcl2/Jh 重排与 T（14,18）易位，已在 HCV感染患者体内发现[125,126]。抗病毒治疗对 B细胞遗传改变可能无效[127]。 HCV感染的其他肝外表现包括迟发型皮肤卟啉症，扁平苔藓和干燥综合症 [119]。此外，胰岛素抵抗和糖尿病与 HCV感染有关。HCV感染出现 SVR的患 者抗病毒治疗后胰岛素抵抗降低，但 HCV如果被根除胰岛素抵抗往往得到改善， 一项研究观察进一步证实了 HCV感染与胰岛素抵抗的关系[128]。虽然甲状腺癌 和特发性肺纤维化与 HCV感染的相关性已被描述，但 HCV的消除对这些疾病 的影响缺乏进一步的数据（见表 79-1）。根据观察 HCV感染还与众多其他情况 有关，但这些情况还没有被系统地归纳[119]。 虽然与疾病无相关性，但不少 HCV感染患者体内自身抗体血清阳性（例如： 9%患者体内抗核抗体滴度大于 1:40，20%平滑肌抗体滴度大于 1:40，6%患者体 内存在肝肾微粒体抗体）[129]。此外，虽然只有 2%~5%HCV感染患者有相关的 甲状腺疾病，但 5%~12%血清中存在抗甲状腺过氧化物酶[119]。因此，自身免疫 性疾病的患者如果有 HCV感染，那么其诊断就决不能仅仅根据血清来判断。 诊断 若干免疫学和分子学检测可用于 HCV感染的检测和监测[130]。血清中抗 HCV高滴度（通常是酶联免疫分析比大于 9）表示存在病毒感染，但不能区分 急慢性，也不能消除感染。HCV抗体在感染后或 SVR抗病毒治疗后通常会持续 多年存在，甚至终生存在。血清学检测最初是用来诊断，而病毒含量测定则用于 确认感染，监测治疗反应和对免疫功能低下的患者进行评估[130,131]。 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 间接检测 EIAs可以检测不同的 HCV抗原的抗体。症状的出现时间，HCV抗体检测 及 HCV RNA急性感染后检测如图 79-3。目前已发明三代方法。EIAs最新的第 三代 EIAs 可以在感染后的 7到 8周检测到 HCV核心抗体，NS3,NS4和 NS5， 敏感性和特异性达到 99%[131]。但目前有一些病毒复制和血清学检测结果阴性 的患者可能是血液透析或免疫功能低下[80]。由于第三代 EIAs优点突出，现在 重组免疫印迹实验（RIBA）已被淘汰。HCV抗体阳性的患者应进行 HCV RNA 的监测，已确定是否有病毒活动或感染已被清除。 直接检测 两种方法可直接检测病毒的存在：HCV RNA定性和定量测定[130]。HCV RNA核酸定性检测（NAT）只检测 HCV RNA在血清中是否存在，但不定量。 目前该测试只用于筛选（如献血筛查后给血库）而不用于临床实践。由于 NAT 技术的应用，输血相关性 HCV感染已减少到小于 1/200万[76,77]。 和 NAT不同，定量检测 HCV RNA对于抗病毒治疗反应的监测十分重要（见 后）。目前实时定量实验如 Taqman，已成功用于聚合酶链反应（PCR）方法，RT-PCR 检测的下限为 10~15iu/ml[132]。这些分析是一个线性动态检测范围从 log101~7IU/ml，是实践中的首选检测方法。 转录介导扩增（TMA）也很敏感， 但不能定量检测下游动态范围。这些非常敏感的检测方法的优点便是可确诊 1~3 周内的急性感染和抗病毒治疗后低水平残余感染。 所有定量测定的缺点是不同的含量测定缺乏可比性。虽然转换为的 IU/ml试图解决这种差异，但结果仍是变量。因此，报道转换系数从 1.9/ml~5.2/ml 每 IU/ml不等。基于这个原因，在进行抗病毒治疗时，不同时间的水平比较对于 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 决定治疗方案很关键，因此应使用相同条件的实验室和分析测定。 HCV基因分型 多种方法可鉴定 HCV基因型。最准确的方法是 PCR和直接 NS5B区 或 E1 区测序，但实际上这种方法并不用于临床实践。特异性抗体检测可以鉴定 HCV基因型，其结果与 HCV基因组序列分析相比有 90%一致性[131]。此外， 反向杂交基因特异性探针，限制性片段长度多态性分析或 5’非编码区 HCV基因 组的 PCR扩增都可以检测 HCV基因型。这些测试 92%~96%与正确的基因型一 致，经鉴定基因型 1是最精确的。由于研究区域存在突变现象，所以即使技术没 有问题，也会有 10%~25% 的病例发生亚型鉴定错误。A线探针法（创新-LIPA） 利用特异性基因探针来逆转录 HCV基因组 5’端，是目前最流行的 HCV基因型 商业鉴定方法[133]。 血清学和病毒学检测的选择 对于HCV感染低风险的病人，HCV抗体 EIA结果阴性足以排除HCV 感染。HCV抗体阳性，如果 ALT水平升高，则足以证实诊断。如果 ALT水平不 升高，则应进行 HCV RNA定量测定。对于高风险患者，像那些 ALT水平升高 的有明确 HCV易感因素的患者，近期有过病毒接触史，或是免疫缺陷或腹膜透 析，HCV抗体阳性结果足以确诊 HCV感染。若 HCV抗体阴性，则应做 HCV RNA 测定。 血库筛查 由于捐献的血液已做常规筛查，所以从获取的血制品中感染 HCV的 风险已急剧下降。许多血库的血液筛查办法已经由第三代 EIA代替 NAT检测， 这样一来就使输血获得性 HCV的发生率降低到 1/20万[76,77]。 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危害 南京肝病医院 南京肝炎医院 已知暴露下的诊断 目前对于职业或娱乐的曝露，或母婴传播方面， HCV感染的诊断基于 HCV RNA检测中最敏感的分子生物学方法，通常是实时定量 PCR。如果传播已 经发生，在曝露后 1~3周，血清中可检测到 HCV RNA，而 HCV抗体在曝露 7~8 周后可能还无法检测到。成人急性曝露后应该给予治疗，因为如果不治疗或抗病 毒治疗没有清楚 HCV RNA，则转为慢性感染的风险很高（见后）。因此，HCV 感染后的早期诊断非常重要[130]。对于存在持续感染风险的患者，如果注射毒 品，则应定期检测 HCV RNA。因为血清自发清除 HCV RNA是婴儿比成人更容 易，所以如果母亲 HCV RNA阳性，婴儿在 18个月内不应检测 HCV RNA。 肝活检和肝纤维化的无创性评价 丙型肝炎病毒感染对肝损伤逐步进展所造成的风险差别很大，有些病人在感 染后数十年显示很少或根本没有进展，而其余一些人则迅速地进展为肝硬化等 [134]。因此，对肝损伤程度的评估通常是可取的。这种评估通常是经皮肝活检 （表 79-2），但评估肝损伤及肝纤维化的间接的，非侵入性方法进行正在研究， 并为商业所用。 表 79-2 - 丙型肝炎患者实施肝活检的原因 评估对肝癌监测的需求 评价伴随的肝脏疾病 指导有关丙型肝炎治疗的决定 肝纤维化分期 肝活检标本的检测是利用炎症和纤维化分期的离散等级来量化肝损伤 [134,135]。一些评分系统已使用，在可能的分数和定义范围内有所不同（图 79-4）。 谷丙转氨酶高是怎么回事 谷丙转氨酶高的危